Fluconazole Hasco, Syrop

Ulotka: Fluconazole Hasco, Syrop

1. Nazwa produktu leczniczego

Fluconazole Hasco, 5 mg/mL, syrop

2. Skład jakościowy i ilościowy

1 mL syropu zawiera 5 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 mL syropu zawiera 723 mg malitiolu ciekłego, 60,797 mg glikolu propylenowego (E 1520), 1,808 mg sodu benzoesanu (E 211) oraz aromat truskawkowy, zawierający glikol propylenowy i etanol (patrz punkt 4.4).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Syrop

Przezroczysty bezbarwny syrop o truskawkowym zapachu.

4. Szczegółowe dane kliniczne

4.1 Wskazania do stosowania

Flukonazol jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Flukonazol jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących zakażeń:

• kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4);
• kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4);
• inwazyjne kandydozy;
• drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekle drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych;
• przewlekle zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające;
• drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;
• drożdżakowe zapalenia żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające,
• grzybiec skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;
• grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Flukonazol jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu następującym zakażeniom:

• nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów;
• nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów;
• nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku);
• zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1)).

Flukonazol jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków, niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat:

• drożdżakowe zakażenie błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku);
• inwazyjna kandydoza;
• kryptokokowe zapalenie opon mózgowych;
• zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością.

Flukonazol można stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych, jednak po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować leczenie.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Zalecenia ogólne
Leczenie należy kontynuować aż do czasu ustąpienia objawów klinicznych i uzyskania wyników badań mikologicznych wskazujących na zanik drożdżaków w pobranym materiale. Nieodpowiednie dawkowanie lub zbyt krótki czas leczenia naraża pacjenta na nawrót zakażenia. U chorych na AIDS i kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych zwykle jest konieczne dalsze leczenie podtrzymujące, w celu zapobieżenia nawrotom zakażenia.

Dawkowanie
Dobową dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniu konieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpienia klinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Dawkowanie u dorosłych

Wskazanie	Dawkowanie	Czas trwania leczenia
Kryptokokoza	– Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowych	Dawka nasycająca: 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 200 mg do 400 mg na dobę.	Zwykle 6 do 8 tygodni. W zakażeniach zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
	– Leczenie podtrzymujące w zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów	200 mg na dobę	Nieograniczony czas stosowania w dawce dobowej 200 mg.
Kokcydioidomikoza		200 mg do 400 mg	11 do 24 miesięcy lub dłużej, w zależności od pacjenta. W niektórych zakażeniach, zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę.
Kandydozy inwazyjne		Dawka nasycająca: 800 mg pierwszej doby. Następna dawka: 400 mg na dobę.	Zalecana zwykle długość leczenia zakażenia drożdżakowego krwi wynosi 2 tygodnie po pierwszym negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii.
Leczenie kandydozy błon śluzowych	– Kandydoza jamy ustnej	Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę.	7 do 21 dni (do czasu ustąpienia kandydozy jamy ustnej). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
	– Kandydoza przełyku	Dawka nasycająca: 200 mg do 400 mg pierwszej doby. Następna dawka: 100 mg do 200 mg na dobę.	14 do 30 dni (do czasu ustąpienia kandydozy przełyku). Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
	– Występowanie drożdżaków w moczu	200 mg do 400 mg na dobę	7 do 21 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
	– Przewlekła zanikowa kandydoza	50 mg na dobę	14 dni
	– Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych	50 mg do 100 mg na dobę	Do 28 dni. Można stosować dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem czynności układu immunologicznego.
Zapobieganie nawrotom drożdżakowego zapalenia błony śluzowej u pacjentów zarażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów	– Kandydoza jamy ustnej	100 mg do 200 na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień	Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego.
	– Kandydoza przełyku	100 mg do 200 na dobę lub 200 mg 3 razy na tydzień	Nieograniczony czas stosowania u pacjentów z przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego.
Kandydoza narządów płciowych	– Ostra drożdżyca pochwy – Drożdżakowe zapalenie żołędzi	150 mg	Pojedyncza dawka
	– Leczenie i zapobieganie nawrotom drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w roku)	150 mg co trzeci dzień, w sumie 3 dawki (doba 1., 4. i 7.), a następnie dawka podtrzymująca 150 mg raz na tydzień	Dawka podtrzymująca: 6 miesięcy
Grzybice skóry	– Grzybica stóp – Grzybica tułowia – Grzybica podudzi – Drożdżyca skóry	150 mg raz na tydzień lub 50 mg raz na dobę	2 do 4 tygodni. W grzybicy stóp może być konieczne stosowanie do 6 tygodni.
	– Łupież pstry	300 mg do 400 mg raz na tydzień	1 do 3 tygodni
		50 mg raz na dobę	2 do 4 tygodni
	– Grzybica paznokci (onychomikoza)	150 mg raz na tydzień	Leczenie należy kontynuować aż do zastąpienia zakażonego paznokcia przez nowy, niezakażony. Czas potrzebny do odrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6 lub 6 do 12 miesięcy. Szybkość odrostu może jednak różnić się u poszczególnych pacjentów, także w zależności od wieku. Po wyleczeniu przewlekiego zakażenia paznokcie czasami mogą pozostać zniekształcone.
Zapobieganie zakażeniom drożdżakowym u pacjentów z przedłużającą się neutropenia		200 mg do 400 mg	Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed spodziewanym początkiem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po jej ustąpieniu, kiedy liczba neutrofili zwiększy się powyżej 1000 komórek na mm3.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Jeśli sprawność wydalnicza nerek nie jest obniżona (wartość klirensu kreatyniny przekracza 50 mL/min), nie jest konieczna modyfikacja dawkowania flukonazolu u osób w wieku podeszłym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym u dzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazania dawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny [mL/min]	Procent dawki zalecanej
>50	100% (bez zmian)
≤50 (bez dializy)	50% (zmniejszyć o połowę)
Regularne dializy	100% po każdej dializie

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlatego flukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Dzieci i młodzież
U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej oraz mikologicznej odpowiedzi pacjenta. Syrop Fluconazole Hasco podaje się w pojedynczych dobowych dawkach.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek – patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta – patrz poniżej).

Noworodki, niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie	Dawkowanie	Zalecenia
Kandydoza błon śluzowych	Dawka początkowa: 6 mg/kg mc.	Dawkę początkową można stosować w pierwszym dniu
Kandydozy inwazyjne	Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na dobę	W zależności od ciężkości choroby
Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
Leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z dużym ryzykiem nawrotu	Dawka: 6 mg/kg mc. na dobę	W zależności od ciężkości choroby
Zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością	Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na dobę	W zależności od stopnia oraz czasu trwania neutropenii (patrz Dawkowanie u dorosłych).

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadają dawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci.

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Dostępnych jest niewiele danych farmakokinetycznych potwierdzających sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa	Dawkowanie	Zalecenia
Noworodki (0 do 14 dni)	Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 72 godziny.	Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 72 godziny.
Noworodki (od 15 do 27 dni)	Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak u niemowląt i dzieci należy podawać co 48 godzin.	Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 12 mg/kg mc., podawanej co 48 godzin.

Sposób podawania
Podanie doustne.
Flukonazol można przyjmować niezależnie od spożywanych posiłków.

Flukonazol można podawać w postaci farmaceutycznej przeznaczonej do podawania doustnego (albo do podawania dożylnego); droga podania zależy od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną (lub odwrotnie), nie jest konieczna zmiana dawkowania flukonazolu.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną (flukonazol) lub na inne pochodne azolowe, albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym flukonazolu wynika, że przeciwwskazane jest podawanie terfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg na dobę lub więcej.

Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT w zapisie EKG i są metabolicowane z udziałem cytochromu P450 (izoenzymu CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna oraz erytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica skóry owłosionej głowy
Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazano wyższej skuteczności niż gryzechlwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlatego syropu Fluconazole Hasco nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza
Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innych lokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne
Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza, są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Kandydoza
Badania wykazały zwiększoną częstość zakażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans. Szczepy te są często z natury oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) na flukonazol. W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie innego leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli wcześniejsze leczenie było nieskuteczne. Dlatego zaleca się, aby lekarze przepisujący produkty lecznicze brali pod uwagę częstość występowania oporności na flukonazol u różnych gatunków z rodzaju Candida.

Nerki
Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Wątroba i drogi żółciowe
Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkach hepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.

Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanie flukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy
Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Halofantryna
Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jest substratem izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne
Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella). Pacjenci z AIDS są bardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u pacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwać podawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu.
Notowano przypadki reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).

Nadwrażliwość
Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450
Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest również inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna
Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy Fluconazole Hasco zawiera malitiol ciekły. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Produkt leczniczy może mieć lekkie działanie przeczyszczające. Wartość kaloryczna 2,3 kcal/g malitiolu.

Produkt leczniczy Fluconazole Hasco zawiera 60,797 mg glikolu propylenowego w 1 mL syropu (łącznie z zawartością glikolu propylenowego z aromatu truskawkowego).
Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.
Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat.
Przed podaniem leku dziecku w wieku poniżej 5 lat należy skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą, zwłaszcza gdy dziecko przyjmuje inne leki zawierające glikol propylenowy lub alkohol.
Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka ludzkiego. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie.
Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie powinny przyjmować tego leku bez zalecenia lekarza. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie powinni przyjmować tego leku без zalecenia lekarza. Lekarz może zdecydować o przeprowadzeniu dodatkowych badań u takich pacjentów.

Produkt leczniczy Fluconazole Hasco zawiera 1,808 mg sodu benzoesanu w 1 mL syropu.
Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej).

Produkt leczniczy zawiera 0,361 mg alkoholu (etanolu) w 1 mL syropu. Ilość alkoholu w 5 mL tego produktu jest równoważna mniej niż 1 mL piwa lub 1 mL wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

Produkt leczniczy zawiera 0,356 mg sodu 1 mL syropu co odpowiada 0,018% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Cyzapryd
Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Terfenadyna
Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę.

Astemizol
Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pimozyd
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna
Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisie EKG oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3).

Erytromycyna
Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna
Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

• Ryfampicyna: Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Wpływ flukonazolu na inne leki

• Alfentanyl: Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.
• Amitryptylina, nortryptylina: W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie.
• Amfoterycyna B: Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.
• Leki przeciwzakrzepowe: Należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki warfaryny.
• Benzodiazepiny (krótko działające), np. midazolam, triazolam: Zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta.
• Karbamazepina: Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny.
• Antagoniści wapnia: Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.
• Celekoksyb: Konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.
• Cyklofosfamid: Należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.
• Fentanyl: Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA: Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny.
• Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus): Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę w zależności od stężenia.
• Losartan: U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.
• Metadon: Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu.
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ.
• Fenytoina: Należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania.
• Prednizon: U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy.
• Ryfabutyna: Należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.
• Sakwinawir: Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.
• Pochodne sulfonylomocznika: Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
• Teofilina: Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny.
• Alkaloidy barwinka: Prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4.
• Witamina A: Należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN.
• Worykonazol: Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu.
• Zydowudyna: Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.
• Azytromycyna: Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.
• Doustne środki antykoncepcyjne: Stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym
Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o zagrożeniu dla płodu. Po podaniu pojedynczej dawki, a przed zajściem w ciążę, zaleca się co najmniej tygodniowy okres wypłukiwania leku. Podczas dłuższej terapii można rozważyć stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez tydzień od przyjęcia ostatniej dawki.

Ciąża
Dane uzyskane od kilku tysięcy kobiet w ciąży leczonych flukonazolem w skumulowanej dawce ≤ 150 mg, podawanym w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują zwiększonego ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. Badania obserwacyjne świadczą o zwiększonym ryzyku samoistnego poronienia. Flukonazolu w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Flukonazolu w dużych dawkach, zwłaszcza długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu.

Karmienie piersią
Flukonazol przenika do mleka ludzkiego. Karmienie piersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu ani po zastosowaniu dużej dawki.

Płodność
Flukonazol nie miał wpływu na płodność samic ani samców szczurów.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek i doradzić, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej i fosfatazy alkalicznej oraz wysypka.

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		niedokrwistość	agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego			anafilaksja
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		zmniejszenie łaknienia	hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		bezsenność, senność
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia odczuwania smaku	drżenie
Zaburzenia ucha i błędnika		zawroty głowy pochodzenia obwodowego
Zaburzenia serca			zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności: aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi	cholestaza, żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny	niewydolność wątroby, martwica komórek wątrobowych, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	wysypka polekowa, pokrzywka, świąd, zwiększona potliwość	toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella], zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, lysienie	reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka

Dzieci i młodzież
Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne. W razie przedawkowania zaleca się leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne) i forsowaną diurezę. Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopień eliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o 50%.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC01

Mechanizm działania
Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba.

Wrażliwość in vitro
In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepy Candida spp. (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazuje zmniejszoną wrażliwość na działanie flukonazolu, natomiast C. krusei i C. auris są oporne na flukonazol.

Zależności farmakokinetyczno-faramakodynamiczne (PK/PD)
Stwierdzono bezpośrednią, nieokreśloną zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii.

Mechanizmy oporności
Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze.

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Lek przeciwgrzybiczy	Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤/R≥)					Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem^ S≤/R≥
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	IE	—	2/4	2/4	2/4

S = Wrażliwe, R = Oporne
A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów
— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości
IE = Brak wystarczających danych

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie
Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania. Jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza wchłaniania leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku.

Dystrybucja
Wartość pozornej objętości dystrybucji flukonazolu jest równa w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11-12%). Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu.

Metabolizm
Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie
Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Flukonazol jest wydalany głównie przez nerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy.

Farmakokinetyka u dzieci
Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku
Zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowania klinicznego.

Rakotwórczość
Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów.

Toksyczny wpływ na reprodukcję
Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów. Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek 25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Maltitol ciekły
• Glikol propylenowy (E 1520),
• Sodu benzoesan (E 211)
• Kwas cytrynowy jednowodny
• Sacharyna sodowa
• Aromat truskawkowy AR0012/F (zawiera glikol propylenowy i etanol)
• Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy. Nie stwierdzono niezgodności fizycznych ani chemicznych.

6.3 Okres ważności

3 lata
Okres ważności po pierwszym otwarciu: 3 miesiące.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła brunatnego typu III zamknięta zakrętką aluminiową z wkładką uszczelniającą ze spienionego PE oraz z zabezpieczeniem gwarancyjnym, w tekturowym pudełku. Do opakowania dołączona jest miarka z PP oraz łyżeczka miarowa z PP. Butelka zwiera 150 mL syropu.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

„PRZEDSIĘBIORSTWO PRODUKCJI FARMACEUTYCZNEJ HASCO-LEK” S.A.
ul. Żmigrodzka 242 E
51-131 Wrocław
Tel. + 48 (71) 352 95 22
Faks +48 (71) 352 76 36

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 23200

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 maja 2016 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21 luty 2022 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09.02.2024 r.