Darunavir Stada, Tabletki powlekane (600 mg)

Ulotka: Darunavir Stada, Tabletki powlekane (600 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Darunavir Stada, 600 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 2,592 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem „600” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie, o wymiarach ok. 20,1 mm x 10,1 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Stada stosowany w połączeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2).

Produkt leczniczy Darunavir Stada, 600 mg, tabletki może być stosowany w celu zapewnienia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2):

• W leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 u dorosłych pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi.
• W leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg.

Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Stada w połączeniu z rytonawirem w małej dawce, należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do stosowania produktu Darunavir Stada powinny dostarczyć wyniki badań genotypowych i fenotypowych (jeśli są dostępne) oraz dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Stada nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez zalecenia lekarza prowadzącego.

Dawkowanie

Produkt Darunavir Stada należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z podawanym w małej dawce rytonawirem, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Stada należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego rytonawir.

Produkt leczniczy Darunavir Stada nie jest odpowiedni do stosowania zgodnie ze wszystkimi opisanymi poniżej schematami dawkowania. W przypadku tych schematów dawkowania należy zastosować inne produkty lecznicze zawierające darunawir.

Dorośli pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę podczas posiłku. W celu podania dawki 600 mg dwa razy na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy 600 mg.

Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki jest właściwe tylko w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności z połknięciem tabletek o mocy 300 mg lub 600 mg.

Dorośli pacjenci, u których nie stosowano dotychczas leczenia przeciwretrowirusowego

Zalecenia dotyczące dawkowania produktu u pacjentów, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego Darunavir Stada tabletki o mocy 400 mg i 800 mg.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego

W poniższej tabeli podano ustalane w przeliczeniu na masę ciała dawki darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.

Masa ciała (kg)	Dawka (raz na dobę podczas posiłku)
≥ 15 kg do < 30 kg	600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę
≥ 30 kg do < 40 kg	675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę
≥ 40 kg	800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę

rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Stada dwa razy na dobę razem z rytonawirem podczas posiłku.

Schemat przyjmowania darunawiru raz na dobę z rytonawirem podczas posiłku można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x10⁶/l.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka produktu Darunavir Stada z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę).

Masa ciała (kg)	Dawka (raz na dobę podczas posiłku)	Dawka (dwa razy na dobę podczas posiłku)
≥ 15 kg < 30 kg	600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę	375 mg darunawiru z 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę
≥ 30 kg < 40 kg	675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę	450 mg darunawiru z 60 mg rytonawiru dwa razy na dobę
≥ 40 kg	800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę	600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę

rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml

W populacji dzieci i młodzieży poddawanej wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu zaleca się ocenę genotypu wirusa HIV. Jednak gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej leczenia inhibitorem proteazy wirusa HIV, zaleca się stosowanie schematu darunawir z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej leczenie inhibitorem proteazy HIV, zaleca się zastosowanie schematu darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę.

Stosowanie tabletek o mocy wyłącznie 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki darunawiru jest właściwe tylko w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na określone substancje barwiące.

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia dawki darunawiru i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności jak najszybszego przyjęcia przepisanej dawki darunawiru z rytonawirem, podczas posiłku. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Podstawą powyższych zaleceń jest 15-godzinny okres półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 12 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt Darunavir Stada należy stosować z ostrożnością u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) czy umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Stada u tych pacjentów.

Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir oraz pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Stada nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów z tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względów bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).

Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej.

Ciąża i połóg

Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Sposób podawania

Należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali produkt Darunavir Stada z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z darunawirem podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z roślinnymi produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens zależny w dużym stopniu od izoenzymu CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia. Do tych substancji czynnych należą między innymi:

• alfuzosyna
• amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, ranolazyna
• astemizol, terfenadyna
• kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5)
• pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina)
• elbaswir/grazoprewir
• cyzapryd
• lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5)
• triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego pozajelitowo midazolamu przedstawiono w punkcie 4.5)
• syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil
• symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5)
• dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5)

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir musi być zawsze stosowany doustnie z rytonawirem w małej dawce, który poprawia jego właściwości farmakokinetyczne, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1-. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Z tego względu nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną α1- (patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Nie należy stosować darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ < 100 komórek x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem.

Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, co wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u nich niewydolności wątroby i chorób współistniejących lub stosowania innych rodzajów leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych dotyczącego darunawiru z rytonawirem (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność transaminaz. Rzadko (<0,1%) obserwowano wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Opisywano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np. ostrego zapalenia wątroby, cytolitycznego zapalenia wątroby) podczas stosowania darunawiru. W trakcie programu badań klinicznych dotyczącego darunawiru z rytonawirem (N=3 063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe darunawirem z rytonawirem. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony tego narządu. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją na temat stosowanych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Należy również monitorować pacjentów w trakcie tego leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem z rytonawirem, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby bądź też u pacjentów z zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir z rytonawirem należy niezwłocznie rozważyć wstrzymanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby, w związku z czym podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie z organizmu w istotnej ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Z tego względu u tych pacjentów nie wymaga się zachowania szczególnych środków ostrożności czy zmiany dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo powiązane z opanowaniem choroby oraz stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach wykazano, że zmiany były spowodowane przez leczenie, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie istnieją istotne dowody potwierdzające jego związek z jakimkolwiek szczególnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi opiera się na powszechnie obowiązujących wytycznych dotyczących leczenia zakażeń wirusem HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (m.in. związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirusa HIV i (lub) długotrwale narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, żeby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalny reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, która spowoduje ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu są zazwyczaj obserwowane w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (poprzednia nazwa: Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego powinny zostać poddane ocenie i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo w badaniach klinicznych oceniających darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

W reaktywacji immunologicznej obserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych niż zalecane. Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.

Pełne informacje na temat interakcji z innymi lekami podano w punkcie 4.5.

Skojarzenie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może skutkować suboptymalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w połączeniu z darunawirem, należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

Produkt leczniczy Darunavir Stada, 600 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem

Darunawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymu CYP3A, izoenzymu CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od izoenzymu CYP3A i w przypadku których zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).

Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Z tego względu darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z podawanym w małej dawce rytonawirem, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, wykazało zwiększenie aktywności izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP2D6 (takimi jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, co może z kolei powodować nasilenie i przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez izoenzym CYP2C9 (takimi jak: warfaryna) i izoenzym CYP2C19 (takimi jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na izoenzym CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podawanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir z rytonawirem

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących izoenzym CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu (np.: ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir). Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które hamują izoenzym CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami są opisane w poniższej tabeli.

Tabela interakcji

Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi niż przeciwretrowirusowe wymienione w tabeli poniżej (NU – nie ustalono). Kierunek strzałki w odniesieniu do każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125%.

Kilka badań interakcji (oznaczonych w poniższej tabeli symbolem #) przeprowadzono w odniesieniu do dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub podawanych według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.

Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIWKO WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir	AUC dolutegrawiru ↓ 22%; C24h dolutegrawiru 38%; Cmax dolutegrawiru ↓ 11%; parametry darunawiru ↔*	Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Raltegrawir	Wyniki niektórych badań wskazują na to, że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu.	Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z raltegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.
NRTI (nukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna 400 mg raz na dobę	AUC dydanozyny ↓ 9%; Cmin NU; Cmax ↓ 16%; AUC darunawiru ↔; Cmin ↔; Cmax ↔	Skojarzone podawanie nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę należy przyjmować 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu darunawiru z rytonawirem, podczas posiłku.
Tenofowiru dyzoproksyl 245 mg raz na dobę	AUC tenofowiru ↑ 22%; Cmin ↑ 37%; Cmax ↑ 24%; #AUC darunawiru ↑ 21%; #Cmin ↑ 24%; #Cmax ↑ 16%	Może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą ogólnoustrojową lub chorobą nerek, czy też jeśli pacjenci przyjmują leki nefrotoksyczne.
Emtrycytabina + tenofowiru alafenamid	Tenofowiru alafenamid ↔; Tenofowir ↑	Zalecana dawka emtrycytabiny z tenofowiru alafenamidem to 200 mg z 10 mg raz na dobę podczas stosowania z darunawirem i rytonawirem w małej dawce.
Abakawir, Emtrycytabina, Lamiwudyna, Stawudyna, Zydowudyna	Nie badano. Nie powinny występować interakcje pomiędzy darunawirem a innymi lekami z grupy NRTI.	Darunawir podawany z rytonawirem można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz 600 mg raz na dobę	AUC efawirenzu ↑ 21%; Cmin ↑ 17%; Cmax ↑ 15%; #AUC darunawiru ↓ 13%; #Cmin ↓ 31%; #Cmax ↓ 15%	Może być wskazane monitorowanie kliniczne pacjentów. Połączenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym Cmin darunawiru. Należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę	AUC etrawiryny ↓ 37%; Cmin ↓ 49%; Cmax ↓ 32%; AUC darunawiru ↑ 15%; Cmin ↔; Cmax ↔	Skojarzone podawanie z etrawiryną 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę	AUC newirapiny ↑ 27%; Cmin ↑ 47%; Cmax ↑ 18%; #wartości darunawiru zgodne z danymi historycznymi	Skojarzone podawanie nie wymaga dostosowania dawki.
Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę	AUC rylpiwiryny ↑ 130%; Cmin ↑ 178%; Cmax ↑ 79%; AUC darunawiru ↔; Cmin ↓ 11%; Cmax ↔	Skojarzone podawanie nie wymaga dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy wirusa HIV (PI) bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru †
Atazanawir 300 mg raz na dobę	AUC atazanawiru ↔; Cmin ↑ 52%; Cmax ↓ 11%; #AUC darunawiru ↔; #Cmin ↔; #Cmax ↔	Skojarzone podawanie nie wymaga dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy (PI) wirusa HIV w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru†
Indynawir 800 mg dwa razy na dobę	AUC indynawiru ↑ 23%; Cmin ↑ 125%; Cmax ↔; #AUC darunawiru ↑ 24%; #Cmin ↑ 44%; #Cmax ↑ 11%	W przypadku objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę.
Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę	#AUC darunawiru ↓ 26%; #Cmin ↓ 42%; #Cmax ↓ 17%; AUC sakwinawiru ↓ 6%; Cmin ↓ 18%; Cmax ↓ 6%	Nie zaleca się skojarzonego podawania z sakwinawirem.
Lopinawir + rytonawir 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę / 533 mg + 133,3 mg dwa razy na dobę	AUC lopinawiru ↑ 9%/↔; Cmin ↑ 23%/13%; Cmax ↓ 2%/↑11%; AUC darunawiru ↓ 38%/41%; Cmin ↓ 51%/55%; Cmax ↓ 21%/21%	Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym lopinawir+rytonawir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok 150 mg dwa razy na dobę	AUC marawiroku ↑ 305%; Cmin NU; Cmax ↑ 129%	Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania z darunawirem i rytonawirem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Przewiduje się zwiększenie stężenia alfuzosyny w osoczu (hamowanie CYP3A)	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl	Nie badano. Może być hamowany przez darunawir z rytonawirem.	Może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu oraz obserwacji pod kątem ryzyka depresji oddechowej.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid, Flekainid, Lidokaina (ogólnie), Meksyletyna, Propafenon, Amiodaron, Beprydyl, Dronedaron, Chinidyna, Ranolazyna	Nie badano. Powinno dojść do zwiększenia stężenia w osoczu (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6)	Zaleca się ostrożność i monitorowanie. Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, chinidyny lub ranolazyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna 0,4 mg w pojedynczej dawce	AUC digoksyny ↑ 61%; Cmin NU; Cmax ↑ 29%	Zaleca się przepisywanie digoksyny w jak najmniejszej dawce początkowej i ostrożne zwiększanie.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę	AUC klarytromycyny ↑ 57%; Cmin ↑ 174%; Cmax ↑ 26%; #AUC darunawiru ↓ 13%; #Cmin ↑ 1%; #Cmax ↓ 17%	Zachować ostrożność. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zapoznać się z ChPL klarytromycyny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban, Edoksaban, Rywaroksaban	Nie badano. Możliwe zwiększenie stężenia i ryzyka krwawień.	Nie zaleca się stosowania w połączeniu.
Dabigatran, Tikagrelor	Nie badano. Możliwe znaczne zwiększenie ekspozycji.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się inne leki przeciwpłytkowe (np. prasugrel).
Warfaryna	Nie badano. Może wpływać na stężenie warfaryny.	Zaleca się monitorowanie INR.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital, Fenytoina	Nie badano. Mogą zmniejszać stężenie darunawiru.	Nie należy stosować jednocześnie.
Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę	AUC karbamazepiny ↑ 45%; Cmin ↑ 54%; Cmax ↑ 43%; AUC darunawiru ↔; Cmin ↓ 15%; Cmax ↔	Nie zaleca się zmiany dawki darunawiru. Może być konieczne zmniejszenie dawki karbamazepiny o 25-50%.
Klonazepam	Nie badano. Może zwiększać stężenie klonazepamu.	Zaleca się obserwację kliniczną.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna 20 mg raz na dobę, Sertralina 50 mg raz na dobę, Amitryptylina, Dezypramina, Imipramina, Nortryptylina, Trazodon	AUC paroksetyny ↓ 39%; AUC sertraliny ↓ 49%; #AUC darunawiru ↔ (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A)	Zaleca się dobieranie dawek leku przeciwdepresyjnego wg oceny klinicznej i obserwację.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol	Nie badano. Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu.	Nie stosować, chyba że uzasadnione oceną korzyści/ryzyka.
Flukonazol, Izawukonazol, Itrakonazol, Posakonazol, Klotrymazol	Możliwe wzajemne zwiększenie stężeń (hamowanie CYP3A i/lub P-gp); darunawir AUC24h ↑ 33% z klotrymazolem	Zachować ostrożność i monitorować. Dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg/dobę.
LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Nie badano. Może zwiększyć ekspozycję na kolchicynę.	Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter z lumefantryną	AUC artemeteru ↓ 16%; AUC lumefantryny ↑ 175%; AUC darunawiru ↔	Nie wymaga dostosowania dawki; zachować ostrożność z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę.
LEKI STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻENIA PRĄTKAMI
Ryfampicyna, Ryfapentyna	Silne induktory CYP3A, znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy.	Nie zaleca się stosowania ryfapentyny. Ryfampicyna przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna 150 mg co drugą dobę	AUC ryfabutyny ↑ 55%; AUC darunawiru ↑ 53%; Cmin ↑ 68%; Cmax ↑ 39%	Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% (150 mg co drugą dobę) i zintensyfikowanie monitorowania.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib, Nilotynib, Winblastyna, Winkrystyna, Ewerolimus	Nie badano. Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A)	Zachować ostrożność. Nie zaleca się skojarzonego stosowania ewerolimusu.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina	Nie badano. Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane – ryzyko śpiączki.
Perfenazyna, Rysperydon, Tiorydazyna, Lurazydon, Pimozyd, Sertindol	Nie badano. Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i/lub P-gp)	Może być konieczne zmniejszenie dawek. Lurazydon, pimozyd, sertindol – przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
Karwedilol, Metoprolol, Tymolol	Nie badano. Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP2D6)	Zaleca się obserwację kliniczną i rozważenie zmniejszonej dawki.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina, Diltiazem, Felodypina, Nikardypina, Nifedypina, Werapamil	Nie badano. Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6)	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)	Flutykazon donosowy: istotne zwiększenie stężenia, zmniejszenie kortyzolu o ok. 86%	Niezalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Rozważyć kortykosteroidy mniej zależne od CYP3A (np. beklometazon).
Deksametazon (ogólnie)	Nie badano. Może zmniejszać stężenie darunawiru (indukcja CYP3A)	Zachować ostrożność.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY
Bozentan	Nie badano. Możliwe wzajemne zmiany stężeń (indukcja CYP3A)	Monitorować tolerancję na bozentan.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C
Elbaswir z grazoprewirem	Może zwiększać ekspozycję na grazoprewir (hamowanie CYP3A i OATP1B)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę	AUC boceprewiru ↓ 32%; AUC darunawiru ↓ 44%	Nie zaleca się skojarzonego podawania.
Glekaprewir/pibrentaswir	Może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir	Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
Symeprewir	AUC symeprewiru ↑ 159%; AUC darunawiru ↑ 18%	Nie zaleca się skojarzonego podawania.
ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Może zmniejszać stężenie darunawiru lub rytonawiru (indukcja CYP450)	Nie wolno stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3). Efekt indukujący może utrzymywać się co najmniej 2 tygodnie po odstawieniu.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna, Symwastatyna	Znaczne zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane – ryzyko miopatii i rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna 10 mg raz na dobę	AUC atorwastatyny ↑ 3-4 krotnie; Cmax ↑ ok. 2 krotnie	Rozpocząć od dawki 10 mg raz na dobę, stopniowo zwiększać wg odpowiedzi klinicznej.
Prawastatyna 40 mg w pojedynczej dawce	AUC prawastatyny ↑ 81%; Cmax ↑ 63%	Rozpocząć od najmniejszej dawki i dostosowywać z monitorowaniem bezpieczeństwa.
Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę	AUC rozuwastyny ↑ 48%; Cmax ↑ 144%	Rozpocząć od najmniejszej dawki i dostosowywać z monitorowaniem bezpieczeństwa.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid	Przewiduje się zwiększenie narażenia na lomitapid (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę	#AUC darunawiru ↔; #Cmin ↔; #Cmax ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna, Syrolimus, Takrolimus, Ewerolimus	Nie badano. Zwiększenie ekspozycji (hamowanie CYP3A)	Konieczne terapeutyczne monitorowanie. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu.
WZIEWNE LEKI BETA-AGONISTYCZNE
Salmeterol	Nie badano. Możliwe zwiększenie stężenia salmeterolu.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania – ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Metadon (55-150 mg raz na dobę)	AUC R(-) metadonu ↓ 16%; Cmin ↓ 15%; Cmax ↓ 24%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki; przy długotrwałym stosowaniu może być konieczne zwiększenie dawki metadonu.
Buprenorfina z naloksonem	AUC buprenorfiny ↓ 11%; AUC norbuprenorfiny ↑ 46%	Może nie być konieczne dostosowanie dawki; zaleca się monitorowanie objawów zatrucia opioidami.
Fentanyl, Oksykodon, Tramadol	Przewiduje się zwiększenie stężenia (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon, Etynyloestradiol, Noretyndron	AUC etynyloestradiolu ↓ 44%; AUC noretyndronu ↓ 14%	Zaleca się obserwację (hiperkaliemia przy drospirenonie) i stosowanie alternatywnych/dodatkowych metod antykoncepcji.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
W leczeniu zaburzeń erekcji: Awanafil, Syldenafil, Tadalafil, Wardenafil	Ekspozycja na syldenafil porównywalna przy zmniejszonej dawce	Awanafil przeciwwskazany (patrz punkt 4.3). Dla innych: syldenafil max 25 mg/48h, wardenafil 2,5 mg/72h, tadalafil 10 mg/72h.
W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: Syldenafil, Tadalafil	Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A)	Syldenafil przeciwwskazany (patrz punkt 4.3). Tadalafil – nie zaleca się jednoczesnego podawania.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol 20 mg raz na dobę	#AUC darunawiru ↔; #Cmin ↔; #Cmax ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Buspiron, Klorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (pozajelitowo), Zolpidem, Midazolam (doustnie), Triazolam	Możliwe znaczne zwiększenie stężenia tych leków (metabolizm przez CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną i rozważenie zmniejszenia dawek. Midazolam pozajelitowo – tylko na OIT. Triazolam i midazolam doustny – przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).

† Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i z pozostałymi lekami z grupy PI HIV (np.: (fos)amprenawirem, nelfinawirem i typranawirem) u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy zasadniczo nie jest zalecana.

# Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Według ogólnej zasady, decydując się na stosowanie leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia wirusem HIV u kobiet w ciąży, a tym samym w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko, należy wziąć pod uwagę zarówno dane pochodzące z badań na zwierzętach, jak i dane z doświadczeń klinicznych u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań dotyczących przebiegu ciąży po stosowaniu darunawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Darunawir w połączeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego. W badaniach na szczurach wykazano, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia wirusa HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir w połączeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w połączeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych wcześniej pacjentów