Ulotka: Sunitinib Teva, Kapsułki twarde (12,5 mg)
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Sunitinib Teva, 12,5 mg, kapsułki, twarde
Sunitinib Teva, 25 mg, kapsułki, twarde
Sunitinib Teva, 37,5 mg, kapsułki, twarde
Sunitinib Teva, 50 mg, kapsułki, twarde
2. Skład jakościowy i ilościowy
12,5 mg, kapsułki twarde
Jedna kapsułka zawiera 12,5 mg sunitynibu.
25 mg, kapsułki twarde
Jedna kapsułka zawiera 25 mg sunitynibu.
37,5 mg, kapsułki twarde
Jedna kapsułka zawiera 37,5 mg sunitynibu.
50 mg, kapsułki twarde
Jedna kapsułka zawiera 50 mg sunitynibu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Kapsułka, twarda.
Sunitinib Teva, 12,5 mg, kapsułki twarde
Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i pomarańczowym nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „12.5” na wieczku. Każda kapsułka o rozmiarze 4 (o długości około 14,2 mm) zawiera pomarańczowe granulki.
Sunitinib Teva, 25 mg, kapsułki twarde
Kapsułki żelatynowe z jasnopomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i pomarańczowym nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „25” na wieczku. Każda kapsułka o rozmiarze 3 (o długości około 15,8 mm) zawiera pomarańczowe granulki.
Sunitinib Teva, 37,5 mg, kapsułki twarde
Kapsułki żelatynowe z intensywnie żółtym nieprzezroczystym wieczkiem i intensywnie żółtym nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „37.5” na wieczku. Każda kapsułka o rozmiarze 2 (o długości około 17,6 mm) zawiera pomarańczowe granulki.
Sunitinib Teva, 50 mg, kapsułki twarde
Kapsułki żelatynowe z jasnopomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem i jasnopomarańczowym nieprzezroczystym korpusem, z czarnym nadrukiem „50” na wieczku. Każda kapsułka o rozmiarze 2 (w przybliżeniu o długości około 17,6 mm) zawiera pomarańczowe granulki.
4.1. Wskazania do stosowania
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST, gastrointestinal stromal tumour)
Sunitinib Teva jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję.
Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC, metastatic renal cell carcinoma)
Sunitinib Teva jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych.
Nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET, pancreatic neuroendocrine tumours)
Sunitinib Teva jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie sunitynibem powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Dawkowanie
W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sunitinib Teva wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni.
W przypadku pNET, zalecana dawka produktu Sunitinib Teva wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie bez przewidzianych przerw w leczeniu.
Dostosowanie dawki
Bezpieczeństwo i tolerancja
W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania, za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg.
W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania, za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę.
W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu.
Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4
Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.
Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.
Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sunitinib Teva u pacjentów poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Pacjenci w podeszłym wieku
Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania. Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2).
Sposób podawania
Sunitinib Teva jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może też dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp.
Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (EM, erythema multiforme) oraz przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).
Krwotoki i krwawienie z guza
Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8).
Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne.
Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu.
Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sunitynib nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.
Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu.
Zaburzenia żołądka i jelit
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).
W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.
U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.
Nadciśnienie tętnicze
Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia hematologiczne
Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilii i płytek krwi ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.
Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem.
U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy wykonać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia serca
U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki kończyły się zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych, lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8).
Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej. Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem.
Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.
W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.
Wydłużenie odstępu QT
Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.
Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).
Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib, zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.
Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie rozważyć ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.
Mikroangiopatia zakrzepowa
W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności tarczycy
Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.
Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).
Zapalenie trzustki
U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8).
Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.
Hepatotoksyczność
U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem. Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8).
Czynność nerek
Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.
Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane.
Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.
Przetoka
W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8).
Nieprawidłowy proces gojenia się ran
Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu.
Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy
Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnie bisfosfonianów.
Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8).
Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy
W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane a pacjentów należy objąć standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8).
Napady drgawkowe
W badaniach klinicznych sunitynibu oraz po wprowadzeniu go do obrotu obserwowano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8).
Zespół ostrego rozpadu guza
W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki.
Zakażenia
Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8).
U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.
Hipoglikemia
Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8).
Encefalopatia hiperamonemiczna
Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
Substancje pomocnicze
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu
Wpływ inhibitorów CYP3A4
Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (Cmax) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC0-∞) 51%.
Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu.
Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.
Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).
Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, breast cancer resistance protein)
Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2).
Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu
Wpływ induktorów CYP3A4
Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości Cmax i AUC0-∞ kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%.
Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub preparatami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek sunitynibu za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET), na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sunitinib Teva.
Ciąża
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sunitinib Teva nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej, z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sunitinib Teva zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sunitinib Teva, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
Karmienie piersią
Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sunitinib Teva.
Płodność
Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Sunitynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najpoważniejsze działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość).
Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, według klasyfikacji układów i narządów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Częstość nieznana |
|---|---|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Zakażenia wirusowe, zakażenia układu oddechowego, ropień, zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry, posocznica | Martwicze zapalenie powięzi, zakażenia bakteryjne | |||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia | Limfopenia | Pancytopenia | Mikroangiopatia zakrzepowa | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość | Obrzęk naczynioruchowy | |||
| Zaburzenia endokrynologiczne | Niedoczynność tarczycy | Nadczynność tarczycy | Zapalenie tarczycy | ||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Zmniejszenie łaknienia | Odwodnienie, hipoglikemia | Zespół ostrego rozpadu guza | ||
| Zaburzenia psychiczne | Bezsenność | Depresja | |||
| Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia smaku | Neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, przeczulica | Krwotok mózgowy, udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny | Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii | Encefalopatia hiperamonemiczna |
| Zaburzenia oka | Obrzęk tkanek oczodołu, obrzęk powiek, zwiększone łzawienie | ||||
| Zaburzenia serca | Niedokrwienie mięśnia sercowego, zmniejszenie frakcji wyrzutowej | Zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, wydłużenie odstępu QT w EKG | Niewydolność lewokomorowa, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes | ||
| Zaburzenia naczyniowe | Nadciśnienie tętnicze | Zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca, nagłe zaczerwienienie twarzy | Krwotok z guza | Tętniak i rozwarstwienie tętnicy | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Duszność, krwotok z nosa, kaszel | Zator tętnicy płucnej, wysięk opłucnowy, krwioplucie, duszność wysiłkowa, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa, suchość błon śluzowych nosa | Krwotok płucny, niewydolność oddechowa | ||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, wymioty, biegunka, niestrawność, nudności, zaparcia | Choroba refluksowa przełyku, dysfagia, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wzdęcie brzucha, dyskomfort w nadbrzuszu, krwotok z odbytu, krwawienie z dziąseł, owrzodzenie jamy ustnej, ból odbytu, zapalenie warg, guzy krwawnicze, ból języka, ból w jamie ustnej, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, dyskomfort w jamie ustnej, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu | Perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, przetoka odbytu, zapalenie jelita grubego, niedokrwienne zapalenie jelita grubego | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Niewydolność wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zaburzenia czynności wątroby | Zapalenie wątroby | |||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Przebarwienia skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka, zmiany koloru włosów, suchość skóry | Złuszczanie skóry, reakcje skórne, egzema, pęcherze, rumień, łysienie, trądzik, świąd, hiperpigmentacja skóry, zmiany skórne, rogowacenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia dotyczące płytki paznokciowej | Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, piodermia zgorzelinowa, martwica toksyczno-rozpływna naskórka | ||
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Ból w kończynach, bóle stawowe, ból pleców | Bóle mięśniowo-szkieletowe, kurcze mięśni, bóle mięśniowe, osłabienie mięśni | Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, przetoka | Rabdomioliza, miopatia | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, zmiana barwy moczu, białkomocz | Krwotok z dróg moczowych | Zespół nerczycowy | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Zapalenie błon śluzowych, uczucie zmęczenia, obrzęk, gorączka | Ból w klatce piersiowej, ból, zespół rzekomogrypowy, dreszcze | Nieprawidłowy proces gojenia się ran | ||
| Badania diagnostyczne | Zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie aktywności lipazy, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększone ciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi | Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększone stężenie TSH we krwi |
Opis wybranych działań niepożądanych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu. Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4).
W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) – krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST.
Zaburzenia układu immunologicznego
Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia hormonalne
W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α.
Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo.
Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu.
Zaburzenia układu nerwowego
W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia serca
W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o ≥20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-α. U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca.
U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-α. W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo.
Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ)
Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC.
Zaburzenia żołądka i jelit
U pacjentów z GIST lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4).
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4).
Zgłaszano przypadki tworzenia się przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).
Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych sunitynibem, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4).
Badania diagnostyczne
Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo), w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT).
Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne. Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia).
U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ITT) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna.
Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (patrz punkt 4.4).
Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat. U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem.
Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji. Badanie I fazy przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce.
Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (HGG) lub wyściółczakiem. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów].
Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów. U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
4.9. Przedawkowanie
Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania sunitynibem powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.
Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej; kod ATC: L01EX01.
Mechanizm działania
Sunitynib hamuje liczne receptory kinazy tyrozynowej (RTKs), które biorą udział we wzroście nowotworów, w neoangiogenezie i w rozsiewie choroby nowotworowej z przerzutami. Sunitynib działa jako inhibitor receptorów płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ), receptorów czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptorów czynnika komórek pnia (KIT), kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3), receptorów czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) i receptorów glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET). W testach biochemicznych i komórkowych podstawowy metabolit sunitynibu wykazuje działanie podobne do sunitynibu.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu badano podczas leczenia pacjentów z GIST opornymi na imatynib lub nietolerujących imatynibu, leczenia pacjentów z MRCC i leczenia pacjentów z nieoperacyjnymi pNET.
Skuteczność leczenia ustalano na podstawie czasu do wystąpienia progresji guza (TTP) oraz wydłużenia czasu przeżycia u pacjentów z GIST, na podstawie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i wskaźników obiektywnych odpowiedzi (ORR) u pacjentów z MRCC oraz na podstawie przeżycia bez progresji choroby u pacjentów z pNET.
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego
Przeprowadzono badanie wstępne otwarte, zakładające zwiększanie dawkowania u pacjentów z GIST po niepowodzeniu stosowania imatynibu (mediana maksymalnej dawki dobowej: 800 mg) ze względu na oporność lub nietolerancję leczenia. Do badania zakwalifikowano 97 pacjentów; 55 pacjentów otrzymywało dawkę 50 mg według zalecanego schematu leczenia 4/2. Mediana TTP wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0 tygodnia).
Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III sunitynibu, u pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem, lub u których doszło do progresji choroby w trakcie leczenia imatynibem. W badaniu tym 312 pacjentów przydzielono w stosunku 2:1 do grup otrzymujących odpowiednio sunitynib w dawce 50 mg lub placebo doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2. Mediana TTP podczas stosowania sunitynibu wynosiła 28,9 tygodnia w ocenie badacza i 27,3 tygodnia w ocenie niezależnej komisji weryfikującej, w porównaniu do 5,1 tygodnia i 6,4 tygodnia w grupie placebo. Różnica przeżywalności całkowitej (OS) była statystycznie większa na korzyść sunitynibu [HR: 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831)].
Zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), po uzyskaniu pozytywnych wyników w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania badanie zostało odślepione, i pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania.
| Punkt końcowy | Sunitynib | Placebo | Współczynnik ryzyka (95% CI) | p | Leczenie w grupach skrzyżowanych z placebo |
|---|---|---|---|---|---|
| TTP (tygodnie) – Analiza okresowa | 27,3 (16,0, 32,1) | 6,4 (4,4, 10,0) | 0,329 (0,233, 0,466) | <0,001 | – |
| TTP (tygodnie) – Analiza ostateczna | 26,6 (16,0, 32,1) | 6,4 (4,4, 10,0) | 0,339 (0,244, 0,472) | <0,001 | 10,4 (4,3, 22,0) |
| PFS (tygodnie) – Analiza okresowa | 24,1 (11,1, 28,3) | 6,0 (4,4, 9,9) | 0,333 (0,238, 0,467) | <0,001 | – |
| PFS (tygodnie) – Analiza ostateczna | 22,9 (10,9, 28,0) | 6,0 (4,4, 9,7) | 0,347 (0,253, 0,475) | <0,001 | – |
| ORR (%) – Analiza okresowa | 6,8 (3,7, 11,1) | 0 (-) | NA | 0,006 | – |
| ORR (%) – Analiza ostateczna | 6,6 (3,8, 10,5) | 0 (-) | NA | 0,004 | 10,1 (5,0, 17,8) |
| OS (tygodnie) – Analiza okresowa | – | – | 0,491 (0,290, 0,831) | 0,007 | – |
| OS (tygodnie) – Analiza ostateczna | 72,7 (61,3, 83,0) | 64,9 (45,7, 96,0) | 0,876 (0,679, 1,129) | 0,306 | – |
Mediana OS w populacji ITT wyniosła 72,7 tygodni u pacjentów otrzymujących sunitynib i 64,9 tygodni u pacjentów otrzymujących placebo (HR: 0,876; 95% CI: 0,679; 1,129, p = 0,306).
Rak nerkowokomórkowy z przerzutami u pacjentów, którzy dotychczas nie byli leczeni
Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sunitynibu w porównaniu z IFN-α u pacjentów z MRCC, którzy dotychczas nie byli leczeni. 750 pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do dwóch grup terapeutycznych. Mediana okresu leczenia wynosiła 11,1 miesiąca w przypadku sunitynibu i 4,1 miesiąca w przypadku IFN-α.
Mediana PFS w grupie leczonej sunitynibem wyniosła 47,3 tygodnia w porównaniu do 22,0 tygodnia w grupie leczonej IFN-α. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,415 (95% CI: 0,320-0,539, p<0,001). W ostatecznej analizie ORR w ocenie badaczy wynosił 46% w grupie sunitynibu i 12,0% w grupie IFN-α (p<0,001). Mediana OS wynosiła 114,6 tygodnia w grupie sunitynibu i 94,9 tygodnia w grupie IFN-α z HR wynoszącym 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p = 0,0510).
| Sunitynib (N=375) | IFN-α (N=375) | |||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Liczba pacjentów, u których nie doszło do progresji choroby ani zgonu [n (%)] | 161 (42,9) | 176 (46,9) | ||||||||||||||||||
| Liczba pacjentów, u których stwierdzono progresję choroby lub zgon [n (%)] | 214 (57,1) | 199 (53,1) | ||||||||||||||||||
| PFS (tygodnie) – 25% | 22,7 (18,0; 34,0) | 10,0 (7,3; 10,3) | ||||||||||||||||||
| PFS (tygodnie) – 50% | 48,3 (46,4; 58,3) | 22,1 (17,1; 24,0) | ||||||||||||||||||
| PFS (tygodnie) – 75% | 84,3 (72,9; 95,1) | 58,1 (45,6; 82,1) | ||||||||||||||||||
| Współczynnik ryzyka (sunitynib vs IFN-α) | 0,5268 (95% CI: 0,4316; 0,6430), p<0,0001 | |||||||||||||||||||
| Liczba pacjentów, o których brak informacji o zgonie [n (%)] | 185 (49,3) | 175 (46,7) | ||||||||||||||||||
| Liczba pacjentów, u których nastąpił zgon [n (%)] | 190 (50,7) | 200 (53,3) | ||||||||||||||||||
| OS (tygodnie) – 25% | 56,6 (48,7; 68,4) | 41,7 (32,6; 51,6) | ||||||||||||||||||
| OS (tygodnie) – 50% | 114,6 (100,1; 142,9) | 94,9 (77,7; 117,0) | ||||||||||||||||||
| OS (tygodnie) – 75% | NA | NA | ||||||||||||||||||
| Współczynnik ryzyka (sunitynib vs IFN-α) | 0
Informacje dodatkowe
Dbamy o rzetelne informacje dla polskich pacjentów w CoZaLeki.pl. Dane o produktach leczniczych i specyfikacje pochodzą z oficjalnych stron rządowych – w tym Rejestru Produktów Leczniczych (dostępny pod linkiem: https://rejestry.ezdrowie.gov.pl/rpl/search/public). Dane o lekach i produktach leczniczych udostępnione na podstawie licencji CC BY 4.0. Dbamy o aktualność i jakość informacji w bazie, dlatego na bieżąco aktualizujemy zawartość naszej bazy. Informacje zawarte w tej bazie leków mają charakter wyłącznie informacyjny i edukacyjny. Nie zastępują one konsultacji z lekarzem, farmaceutą ani innym wykwalifikowanym specjalistą. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy dokładnie zapoznać się z jego ulotką oraz skonsultować się z odpowiednim specjalistą. Podobne produkty | |||||||||||||||||||
