Emtenef, Tabletki powlekane

Ulotka: Emtenef, Tabletki powlekane

1. Nazwa produktu leczniczego

Emtenef, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Jedna tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (co odpowiada 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu bursztynianu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 14,6 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Różowe tabletki powlekane o kształcie kapsułki, gładkie po obu stronach, o wymiarach 11 mm x 22 mm.

4. Szczegółowe dane kliniczne

4.1. Wskazania do stosowania

Emtenef jest produktem złożonym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Jest on wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad trzy miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu leczniczego Emtenef (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Wykazanie korzyści stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl opiera się głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak jest danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub wcześniej intensywnie leczonych.

Brak jest danych potwierdzających stosowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu leczniczego Emtenef to jedna tabletka zażywana doustnie, raz na dobę.

Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Emtenef i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy Emtenef i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Emtenef i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtenef, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtenef, pacjent nie musi przyjmować drugiej dawki.

Zaleca się, aby produkt leczniczy Emtenef przyjmować na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększone narażenie na efawirenz oraz może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8).

Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsze po podaniu produktu leczniczego Emtenef na czczo w porównaniu z podaniem podczas posiłku pojedynczego składnika – tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące przełożenia klinicznego faktu zmniejszenia narażenia farmakokinetycznego na lek. U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1).

Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu leczniczego Emtenef lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych.

Jeśli leczenie produktem leczniczym Emtenef zostanie przerwane, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania.

Modyfikacja dawkowania: jeśli produkt leczniczy Emtenef jest podawany w skojarzeniu z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Emtenef pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Produkt leczniczy Emtenef nie jest zalecany dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) <50 ml/min). Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagają modyfikacji przerwy między podaniem dawek emtrycytabiny oraz tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodną chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT)) mogą być leczeni zwykle zalecaną dawką produktu leczniczego Emtenef (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjentów należy starannie monitorować pod kątem działań niepożądanych, w szczególności objawów ze strony układu nerwowego związanych z efawirenzem (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jeśli podawanie produktu leczniczego Emtenef pacjentom zakażonym jednocześnie HIV i HBV zostanie przerwane, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Tabletki produktu leczniczego Emtenef należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Konkurowanie efawirenzu o cytochrom P450 (CYP) 3A4 może powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5).

Równoczesne podawanie elbaswiru/grazoprewiru ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Produkt leczniczy Emtenef jest produktem złożonym, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5).

Podawanie pacjentom z:

• stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc.
• stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory.
• ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia.

Jednoczesne podawanie z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne).

Do takich leków należą:

• leki przeciwarytmiczne klasy IA i III,
• leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne,
• niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze,
• niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol),
• cyzapryd,
• flekainid,
• niektóre leki przeciwmalaryczne,
• metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Produktu leczniczego Emtenef, jako produktu złożonego, nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl.

Ten produkt leczniczy nie powinien być podawany jednocześnie z produktami zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2).

Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu leczniczego Emtenef nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Ten produkt leczniczy nie powinien być podawany jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir alafenamid.

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Emtenef i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Emtenef i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem nie jest zalecane, ponieważ oczekiwane jest zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu po jednoczesnym podawaniu z efawirenzem, prowadzące do zmniejszonego działania leczniczego sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5).

Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5).

Zmiana schematu leczenia przeciwretrowirusowego inhibitorami proteazy

Obecnie dostępne dane wykazują tendencję: u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwretrowirusowemu inhibitorami proteazy zmiana na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). Pacjentów tych należy uważnie monitorować czy nie zwiększa się miano wirusa oraz czy nie występują działania niepożądane, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu inhibitorów proteazy.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Emtenef lub jakąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV.

Przenoszenie HIV

Chociaż skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W celu uniknięcia zakażenia należy przestrzegać środków ostrożności, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Wpływ pokarmu

Podawanie produktu leczniczego Emtenef z pokarmem może zwiększać narażenie na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zalecana się, aby produkt leczniczy Emtenef przyjmować na czczo, najlepiej przed snem.

Choroby wątroby

Farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl nie zostały ustalone u pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Emtenef jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Efawirenz jest głównie metabolizowany w układzie CYP, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Emtenef pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie monitorować, czy nie występują działania niepożądane efawirenzu, w szczególności objawów ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne w celu określenia nasilenia choroby wątroby (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) i dlatego powinni być monitorowani zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeżeli istnieją dowody nasilenia choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę normy, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia produktem leczniczym Emtenef do ryzyka wystąpienia znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.8).

U pacjentów poddanych leczeniu innymi produktami leczniczymi, które wykazują działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również monitorowanie enzymów wątrobowych.

Zdarzenia wątrobowe

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, występującej również u pacjentów, u których nie odnotowano uprzednio istniejącej choroby wątroby, ani innych możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć monitorowanie enzymów wątrobowych u wszystkich pacjentów niezależnie od uprzednio istniejących zaburzeń czynności wątroby ani innych czynników ryzyka.

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV)

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani CART, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych ze strony wątroby.

Lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV w celu zapewnienia optymalnego leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych HBV.

W przypadku jednoczesnej terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się także z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostały ustalone. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofowir, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu, wykazywały aktywność wobec HBV (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie kliniczne sugeruje, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wykazują aktywność wobec HBV, kiedy są stosowane w celu opanowania zakażenia HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.

Zaprzestanie terapii produktem leczniczym Emtenef u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy zaprzestali stosowania tego leku, przez co najmniej cztery miesiące po zakończeniu leczenia produktem Emtenef. W razie konieczności należy ponownie zastosować leczenie przeciw zapaleniu wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Wydłużenie QTc

Obserwowano wydłużenie odstępu QTc podczas stosowania efawirenzu (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii typu Torsade de Pointes lub otrzymujących leki o znanym potencjale wywoływania Torsade de Pointes należy rozważyć zastosowanie produktów alternatywnych do produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl.

Objawy psychiczne

U pacjentów leczonych za pomocą efawirenzu odnotowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne, wydają się być bardziej narażeni na ryzyko wystąpienia ciężkich psychicznych działań niepożądanych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u tych pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję. Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano także ciężką depresję, zgony w wyniku samobójstwa, omamy, zachowania przypominające psychozy oraz katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia objawów, takich jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, aby ocenić, czy objawy mogą mieć związek ze stosowaniem efawirenzu. Jeśli tak, to należy określić, czy ryzyko dalszej terapii przeważa nad korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8).

Objawy ze strony układu nerwowego

Objawy, w tym między innymi zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny są często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących efawirenz w dawce 600 mg na dobę w badaniach klinicznych. Zawroty głowy były opisywane również w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem. Ból głowy odnotowano w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego, związane z efawirenzem, zwykle rozpoczynały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie częste działania niepożądane wystąpiły, jest prawdopodobne, że ustąpią w trakcie dalszego leczenia oraz że takie działania nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych.

Drgawki

Drgawki obserwowano u pacjentów otrzymujących efawirenz, na ogół u których już wcześniej występowały napady drgawek. Pacjenci otrzymujący jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, mogą wymagać okresowego kontrolowania stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, stężenie karbamazepiny w osoczu było zmniejszone (patrz 4.5). Należy zachować ostrożność w przypadku jakiegokolwiek pacjenta, u którego występowały wcześniej drgawki.

Zaburzenia czynności nerek

Produkt leczniczy Emtenef nie jest zalecany dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagają modyfikacji dawki emtrycytabiny oraz tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać stosowania tego produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich przyjęciu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Emtenef i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy Emtenef jest stosowany jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8).

U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Emtenef zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności nerek, konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek.

Jeżeli u któregoś pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Emtenef stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Ponieważ produkt leczniczy Emtenef jest produktem złożonym i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami poszczególnych składników nie mogą być zmienione, leczenie tym produktem leczniczym należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny wynoszącym <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie terapii tym produktem leczniczym należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Gdy przerwanie leczenia jednym ze składników produktu leczniczego Emtenef jest wskazane lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez dizoproksyl tenofowir (patrz punkt 4.8).

Dizoproksyl tenofowir może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density).

W kontrolowanym, trwającym 144 tygodnie badaniu klinicznym z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, porównywano tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. W obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra było znacząco większe. Jednakże w tym badaniu po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą, z wysokim ryzykiem wystąpienia złamań.

Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Reakcje skórne

Podczas stosowania poszczególnych składników złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zgłaszano występowanie łagodnej do średnio nasilonej wysypki. Wysypka związana z efawirenzem zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia. Odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy mogą poprawić tolerancję i przyspieszyć ustępowanie wysypki.

U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki połączonej z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Produkt leczniczy Emtenef należy odstawić, jeśli pojawi się u pacjenta ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzy, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Doświadczenia związane ze stosowaniem efawirenzu u pacjentów, którzy zaprzestali leczenia innymi lekami przeciwretrowirusowymi, należącymi do grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Ten produkt leczniczy nie jest zalecany dla pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas przyjmowania nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi wyznaczają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia mitochondrialne po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę te wyniki w przypadku jakiegokolwiek dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Wyniki te nie stanowią podstawy do odrzucenia aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwretrowirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle takie reakcje obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Jakiekolwiek objawy stanu zapalnego powinny zostać ocenione i w razie konieczności odpowiednio leczone.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak obserwowany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwale otrzymujących CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1

Należy unikać podawania produktu leczniczego Emtenef pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz 4.1 i 5.1).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność w czasie stosowania produktu leczniczego Emtenef u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Emtenef zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, więc każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji mogą dotyczyć również tego produktu leczniczego. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produktu leczniczego Emtenef, jako produktu złożonego, nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl.

Ten produkt leczniczy nie powinien być podawany jednocześnie z produktami zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produkt leczniczy Emtenef nie powinien być podawany jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir alafenamid.

W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, ich stężenia w osoczu krwi mogą być zmniejszone. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9; jednak w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2).

Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), które hamują aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.4).

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP, jest mała.

Interakcja z testem kannabinoidowym

Efawirenz nie wiąże się z receptorami kannabinoidowymi. W związku z badaniami przesiewowymi u osób niezakażonych i pacjentów zakażonych HIV, otrzymujących efawirenz zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kannabinoidy w moczu.

W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie potwierdzającego testu bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie

Produktu leczniczego Emtenef nie wolno podawać jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu (patrz punkt 4.3).

Elbaswir/grazoprewir: równoczesne podawanie efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i Tabela 1).

Worykonazol: jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ produkt leczniczy Emtenef jest produktem złożonym, nie ma możliwości modyfikacji dawki efawirenzu; dlatego worykonazolu i tego produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3 i Tabela 1).

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum): jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Emtenef i ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Stężenie efawirenzu w osoczu może być zmniejszone w wyniku jednoczesnego stosowania ziela dziurawca, z powodu indukcji przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportujących. Jeśli pacjent już przyjmuje ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez przynajmniej 2 tygodnie po zakończeniu jego stosowania (patrz punkt 4.3).

Leki wydłużające odstęp QT: Przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego Emtenef jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc lub mogą prowadzić do wystąpienia arytmii typu Torsade de Pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Atazanawir z rytonawirem: brak jest wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru z rytonawirem w skojarzeniu z produktem leczniczym Emtenef. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru i rytonawiru z tym produktem leczniczym (patrz tabela 1).

Dydanozyna: nie jest zalecane jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Emtenef z dydanozyną (patrz Tabela 1).

Sofosbuwir z welpataswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem: nie jest zalecane jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Emtenef i sofosbuwiru z welpataswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.4 i Tabela 1).

Produkty lecznicze eliminowane przez nerki: eliminacja emtrycytabiny i tenonofowiru zachodzi głównie przez nerki, dlatego jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Emtenef z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy stężeń emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie stosowanych produktów leczniczych.

Należy unikać stosowania tego produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich zastosowaniu. Niektóre przykłady obejmują między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2 (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje

W tabeli 1. poniżej wymieniono interakcje zachodzące między złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.”, raz na dobę jako „1 × d.”, a co 8 godzin jako „co 8 godz.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności.

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtenef
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Atazanawir, rytonawir, tenofowir dizoproksyl	Atazanawir: AUC: ↓25% Cmax: ↓28% Cmin: ↓26%. Zwiększenie narażenia na tenofowir.	Jednoczesne stosowanie atazanawiru z rytonawirem oraz produktu leczniczego Emtenef nie jest zalecane.
Atazanawir, rytonawir, efawirenz	Zmniejszenie Cmin atazanawiru (indukcja CYP3A4)	Jednoczesne stosowanie efawirenzu z atazanawirem i rytonawirem nie jest zalecane.
Darunawir, rytonawir, efawirenz	Darunawir: AUC ↓13%, Cmin ↓31%, Cmax ↓15%. Efawirenz: AUC ↑21%, Cmin ↑17%, Cmax ↑15%	Może prowadzić do mniejszego niż optymalne Cmin darunawiru. Należy stosować darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę.
Marawirok, efawirenz	Marawirok: AUC12h ↓45%, Cmax ↓51%	Należy zapoznać się z ChPL marawiroku.
Raltegrawir, efawirenz	Raltegrawir: AUC ↓36%, C12h ↑21%, Cmax ↓36% (indukcja UGT1A1)	Mogą być stosowane w skojarzeniu bez modyfikacji dawek.
Dydanozyna, tenofowir dizoproksyl	Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%	Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Elbaswir, grazoprewir + efawirenz	Elbaswir: AUC ↓54%, Cmax ↓45%; Grazoprewir: AUC ↓83%, Cmax ↓87%	Przeciwwskazane – ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej.
Glekaprewir, pibrentaswir, efawirenz	Oczekiwane zmniejszenie stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru	Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Ledipaswir, sofosbuwir + Efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl	Ledipaswir: AUC ↓34%; Tenofowir: AUC ↑98%, Cmax ↑79%, Cmin ↑163%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Należy ściśle monitorować czynność nerek.
Sofosbuwir, welpataswir + Efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl	Welpataswir: AUC ↓53%; Tenofowir: AUC ↑81%	Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Klarytromycyna, efawirenz	Klarytromycyna: AUC ↓39%, Cmax ↓26%	Można rozważyć zastosowanie leków alternatywnych (np. azytromycyny).
Ryfabutyna, efawirenz	Ryfabutyna: AUC ↓38%, Cmax ↓32%, Cmin ↓45%	Dawka dobowa ryfabutyny powinna zostać zwiększona o 50%.
Ryfampicyna, efawirenz	Efawirenz: AUC ↓26%, Cmax ↓20%, Cmin ↓32% (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	Rozważyć dodatkowe 200 mg efawirenzu na dobę u pacjentów ≥50 kg.
Itrakonazol, efawirenz	Itrakonazol: AUC ↓39%, Cmax ↓37%, Cmin ↓44%	Rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.
Posakonazol, efawirenz	Posakonazol: AUC ↓50%, Cmax ↓45%	Należy unikać jednoczesnego stosowania.
Worykonazol, efawirenz	Worykonazol: AUC ↓77%, Cmax ↓61%; Efawirenz: AUC ↑44%, Cmax ↑38%	Przeciwwskazane.
Artemeter, lumefantryna, efawirenz	Artemeter: AUC ↓51%; Lumefantryna: AUC ↓21%	Należy zachować ostrożność – zmniejszona skuteczność przeciwmalaryczna.
Atowakwon i proguanil, efawirenz	Atowakwon: AUC ↓75%, Cmax ↓44%	Należy unikać jednoczesnego stosowania.
Karbamazepina, efawirenz	Karbamazepina: AUC ↓27%; Efawirenz: AUC ↓36%	Rozważyć alternatywny lek przeciwdrgawkowy, monitorować stężenie karbamazepiny.
Kwas walproinowy, efawirenz	Brak klinicznie istotnego działania	Mogą być stosowane bez modyfikacji dawek, monitorować napady drgawek.
Warfaryna/Acenokumarol, efawirenz	Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać ich stężenie	Może być konieczna modyfikacja dawki.
Sertralina, efawirenz	Sertralina: AUC ↓39%, Cmax ↓29%, Cmin ↓46%	Dawkę sertraliny zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej.
Bupropion, efawirenz	Bupropion: AUC ↓55%, Cmax ↓34% (indukcja CYP2B6)	Dawkę bupropionu zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej, nie przekraczać maks. dawki.
Diltiazem, efawirenz	Diltiazem: AUC ↓69%, Cmax ↓60%; Efawirenz: AUC ↑11%	Dawkę diltiazemu modyfikować na podstawie odpowiedzi klinicznej.
Atorwastatyna, efawirenz	Atorwastatyna: AUC ↓43%, Cmax ↓12%	Monitorować stężenie cholesterolu, może być konieczna modyfikacja dawki.
Prawastatyna, efawirenz	Prawastatyna: AUC ↓40%, Cmax ↓18%	Monitorować stężenie cholesterolu, może być konieczna modyfikacja dawki.
Symwastatyna, efawirenz	Symwastatyna: AUC ↓69%, Cmax ↓76%	Monitorować stężenie cholesterolu, może być konieczna modyfikacja dawki.
Rosuwastatyna, efawirenz	Nie oczekuje się interakcji	Mogą być stosowane bez modyfikacji dawek.
Etynyloestradiol + norgestymat, efawirenz	Norelgestromina: AUC ↓64%; Lewonorgestrel: AUC ↓83%	Stosować dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji.
DMPA, efawirenz	Brak znaczących różnic parametrów farmakokinetycznych MPA	Stosować dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji.
Etonogestrel (implant), efawirenz	Oczekiwane zmniejszenie narażenia na etonogestrel	Stosować dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji.
Leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), efawirenz	Oczekiwane zmniejszenie narażenia (indukcja CYP3A4)	Może być konieczna modyfikacja dawki, ścisłe kontrolowanie stężeń przez min. 2 tygodnie.
Metadon, efawirenz	Metadon: AUC ↓52%, Cmax ↓45% (indukcja CYP3A4)	Należy unikać jednoczesnego podawania – ryzyko wydłużenia QTc.
Buprenorfina, nalokson, efawirenz	Buprenorfina: AUC ↓50%	Modyfikacja dawki buprenorfiny może nie być konieczna.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym (patrz poniżej i punkt 5.3)

Kobiety otrzymujące produkt leczniczy Emtenef powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego powinny wykonać test wykrywający ciążę.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podczas leczenia produktem leczniczym Emtenef należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne jednocześnie z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5).

Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu leczniczego Emtenef.

Ciąża

Efawirenz: Odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie u dzieci matek otrzymujących w pierwszym trymestrze ciąży leczenie obejmujące efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz). Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a stosowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej występują w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), to ryzyko może dotyczyć kobiet narażonych na efawirenz podczas pierwszego trymestru ciąży.

Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze wystąpiło narażenie na schematy leczenia zawierające efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. U jednego dziecka zgłoszono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad rozwojowych były zbliżone do tych obserwowanych u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu, a także u dzieci z grupy kontrolnej, które nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń.

Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3).

Emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl: Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 1000 wyników ciąży) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl powodowały powstanie wad rozwojowych lub szkodliwie działały na płód lub noworodka. Badania nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Emtenef nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia efawirenzem z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem.

Karmienie piersią

Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub niemowląt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Dlatego produktu leczniczego Emtenef nie należy stosować podczas karmienia piersią.

Ogólnie zaleca się, aby kobiety zarażone HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie zostały przeprowadzone badania oceniające wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas leczenia efawirenzem, emtrycytabiną oraz tenofowirem dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Efawirenz może także powodować zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów powinni unikać podejmowania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzono badania z udziałem 460 pacjentów nad połączeniem efawirenzu