Cilostazol LEK-AM, Tabletki (100 mg)

Ulotka: Cilostazol LEK-AM, Tabletki (100 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Cilostazol LEK-AM, 50 mg, tabletki
Cilostazol LEK-AM, 100 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Cilostazol LEK-AM, 50 mg, tabletki
Jedna tabletka zawiera 50 mg cylostazolu (Cilostazolum).

Cilostazol LEK-AM, 100 mg, tabletki
Jedna tabletka zawiera 100 mg cylostazolu (Cilostazolum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Cilostazol LEK-AM, 50 mg, tabletki
Białe lub prawie białe, płaskie, okrągle tabletki, z wytłoczoną literą „C” po jednej stronie tabletki.

Cilostazol LEK-AM, 100 mg, tabletki
Białe lub prawie białe, płaskie, okrągle tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Cilostazol LEK-AM jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się obecności bólu w trakcie spoczynku ani dowodów martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a).

Cilostazol LEK-AM jest lekiem drugiego wyboru dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia i [nadzorowane] programy ćwiczeń) i inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka cylostazolu to 100 mg dwa razy na dobę.
Cilostazol LEK-AM należy przyjmować 30 minut przed śniadaniem i wieczornym posiłkiem.
Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenia cylostazolu w osoczu (Cmax), co może wiązać się z większą częstością występowania reakcji niepożądanych.

Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w terapii chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4)

Lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta po 3 miesiącach leczenia w celu ewentualnego przerwania leczenia cylostazolem, jeżeli nie obserwuje się odpowiedniego efektu terapii lub złagodzenia objawów.

Pacjenci leczeni cylostazolem powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz interwencje farmakologiczne (takie jak leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe), aby zmniejszyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych.

U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy lub leki silnie hamujące aktywność CYP2C19, na przykład omeprazol, zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cylostazolu u dzieci i młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stosowanie cylostazolu u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min jest przeciwwskazane.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodną chorobą wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na cylostazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny ≤25 ml/min,
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby,
• Zastoinowa niewydolność serca,
• Ciąża,
• Pacjenci ze stwierdzoną skłonnością do krwawień (np. aktywne wzrody trawienne, niedawno przebyty [w ciągu ostatnich 6 miesięcy] udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze),
• Pacjenci z częstoskurczem komorowym, migotaniem komór lub wieloogniskową ekstrasystolią komorową w wywiadzie, bez względu na to, czy są odpowiednio leczeni oraz pacjenci z wydłużonym odstępem QTc,
• Pacjenci z ciężką tachyarytmią w wywiadzie,
• Pacjenci jednocześnie otrzymujący co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban),
• Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną, po przebyciu zawalu mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po interwencji w obrębie naczyń wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja.

Ze względu na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatanie serca, tachyarytmię i (lub) niedocisnienie tętnicze. Częstotliwość rytmu serca zwiększa się podczas leczenia cylostazolem o około 5 do 7 uderzeń/min, co u pacjentów z grupy ryzyka może wywołać dusznicę bolesną.

Pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka poważnych działań niepożądanych ze strony serca wskutek przyspieszenia rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, należy starannie monitorować w trakcie leczenia cylostazolem. Natomiast stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną lub zawalem serca, lub interwencją na naczyniach wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, lub z ciężką tachyarytmią w wywiadzie (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania cylostazolu pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków.

Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub skłonności do powstawania śiniaków podczas leczenia. Jeśli wystąpi krwawienie do siatkówki, stosowanie cylostazolu należy przerwać. Dalsze informacje dotyczące ryzyka krwawień są przedstawione w punktach 4.3 oraz 4.5.
Ponieważ cylostazol hamuje agregację płytek krwi, możliwe jest wystąpienie podwyższonego ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.

Istnieją rzadkie lub bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu nieprawidłowości hematologicznych, w tym małopłytkowości, leukopenii, agranulocytozy, pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów zmiany ustępowały po odstawieniu cylostazolu. W niektórych jednak przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu.

Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania śiniaków, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów, które mogłyby również wskazywać na wczesny rozwój nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W razie podejrzenia zakażenia lub obecności jakiegokolwiek innego dowodu klinicznego nieprawidłowości krwi, należy wykonać pełną morfologię krwi. W wypadku stwierdzenia klinicznych lub laboratoryjnych dowodów nieprawidłowości hematologicznych, stosowanie cylostazolu należy bezzwłocznie przerwać.

U pacjentów otrzymujących silne inhibitory izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 wykazano zwiększone stężenie cylostazolu w osoczu. W takich przypadkach zaleca się podawanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę (więcej informacji przedstawiono w punkte 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnym innym lekiem, który może obniżać ciśnienie tętnicze krwi, ze względu na możliwość wystąpienia addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią. Patrz również punkt 4.8.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnymi innymi lekami hamującymi agregację płytek. Patrz punkty 4.3 i 4.5.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki hamujące agregację płytek
Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie wydłużał czasu krwawienia.

Kwas acetylosalicylowy (ASA)
Krótkotrwałe (<4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu wskazywało na zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA.

Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości występowania krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA.

Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe
Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia podczas monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie miało znaczącego dodatkowego wpływu na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe monitorowanie czasu krwawienia. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących jednocześnie co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3).

W badaniu CASTLE obserwowano zwiększoną częstość występowania krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu.

Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna
W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie zaobserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepliwości (PT, APTT, czas krwawienia). Jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia możliwości krwawienia konieczne jest częste monitorowanie.
Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3).

Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP)
Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który hamuje agregację płytek od 4 do 7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania izoenzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie z udziałem izoenzymu CYP2C19. Z tego względu, leki hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (takie jak inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 72%, czemu towarzyszyło zwiększenie AUC dehydrometabolitu o 6% i zmniejszenie AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 17%. Podanie cylostazolu z diltiazemem (umiarkowany inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie AUC cylostazolu o 44%, czemu towarzyszyło zmniejszenie AUC dehydrometabolitu o 4% i zmniejszenie AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 19%. Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) powodowało zwiększenie AUC cylostazolu o 22%, czemu towarzyszyło zwiększenie AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszenie AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 36%.

Induktory enzymów cytochromu P-450 (CYP)
Leki indukujące aktywność izoenzymów CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina) lub CYP2C19 mogą zmniejszać stężenie cylostazolu i jego aktywnych metabolitów. W takich przypadkach należy rozważyć zwiększenie dawki cylostazolu do 100 mg dwa razy na dobę.

Leki wpływające na ciśnienie tętnicze
Cylostazol może powodować niedociśnienie tętnicze. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnym innym lekiem, który może obniżać ciśnienie tętnicze krwi, ze względu na możliwość wystąpienia addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.

Leki wpływające na czynność serca
Ze względu na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatanie serca, tachyarytmię i (lub) niedociśnienie tętnicze. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z innymi lekami, które mogą przyspieszać czynność serca lub wywoływać arytmię.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża
Stosowanie leku jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy cylostazol i (lub) jego metabolity są wydzielane do mleka kobiecego. Nie należy stosować cylostazolu w okresie karmienia piersią.

Płodność
Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu cylostazolu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu cylostazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy, pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania.

Częstość występowania definiuje się jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki.

Zgłaszano również przypadki nagłego zgonu sercowego, zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca, jednak związek przyczynowy z zastosowaniem cylostazolu nie został ustalony.

5. DANE FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach naczyń obwodowych, kod ATC: C04AX03

Cilostazol i jego metabolity są inhibitorami fosfodiesterazy III. Mechanizm działania cylostazolu i jego korzystny wpływ na objawy chromania przestankowego nie zostały w pełni wyjaśnione. Działania leku obejmują zarówno wpływ na naczynia (rozszerzenie naczyń), jak i na krew (hamowanie agregacji płytek).

Cilostazol jest inhibitorem agregacji płytek i działa rozszerzająco na naczynia. Wykazuje odwracalne hamowanie agregacji płytek wywołanej różnymi bodźcami, w tym ADP, kolagenem, adrenaliną i arachidonianem. Cilostazol hamuje również wzrost komórek mięśni gładkich naczyń i proliferację komórek śródbłonka.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Cilostazol jest wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 2 do 4 godzin. Przyjmowanie z pokarmem zwiększa Cmax o 90%, ale nie ma istotnego wpływu na AUC.

Dystrybucja
Cilostazol jest w 95-98% związany z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm
Cilostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, głównie CYP3A4 i CYP2C19, a także CYP1A2. Głównymi metabolitami są dehydrometabolit (4-7 razy bardziej aktywny niż cylostazol) i 4’-trans-hydroksymetabolit (około 20% aktywności cylostazolu).

Eliminacja

Średni okres półtrwania cylostazolu i jego aktywnego dehydrometabolitu wynosi odpowiednio około 11-13 godzin i 12-14 godzin. Cilostazol i jego metabolity są wydalane głównie z moczem.