Darunavir Aurovitas, Tabletki powlekane (600 mg)

Ulotka: Darunavir Aurovitas, Tabletki powlekane (600 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 83,34 mg glikolu propylenowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane [rozmiar: 17,2 mm x 8,5 mm]

Białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „D” po jednej stronie i „600” po drugiej stronie tabletki.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2).

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2):

• w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, włączając w to leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi;
• w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat oraz o masie ciała co najmniej 15 kg.

Decydując się na rozpoczęcie leczenia darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do zastosowania darunawiru powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Darunavir Aurovitas nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej.

Dawkowanie

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne darunawiru, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Aurovitas należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej

Zalecany schemat dawkowania to 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Tabletki darunawiru 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę.

Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki, jest właściwe w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na określone substancje barwiące, lub trudności w połykaniu tabletek o mocy 600 mg.

Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej

Informacje dotyczące zaleceń dawkowania u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego Darunavir Aurovitas w postaci tabletek o mocy 800 mg.

Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.

W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.

Masa ciała (kg)	Dawka (raz na dobę z jedzeniem)
≥ 15 kg do < 30 kg	600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę
≥ 30 kg do < 40 kg	675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę
≥ 40 kg	800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę

a rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml

Stosowanie darunawiru u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową.

Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu leczniczego Darunavir Aurovitas dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.

Schemat przyjmowania darunawiru raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka produktu leczniczego Darunavir Aurovitas z małą dawką rytonawiru nie powinna być większa niż zalecana dawka dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę).

Masa ciała (kg)	Dawka (raz na dobę z jedzeniem)	Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem)
≥ 15 kg–< 30 kg	600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę	375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru dwa razy na dobę
≥ 30 kg–< 40 kg	675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę	450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru dwa razy na dobę
≥ 40 kg	800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę	600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę

a rytonawir, roztwór doustny: 80 mg/ml

W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu darunawir/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu darunawir/rytonawir dwa razy na dobę.

Pominięcie dawki

W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki darunawiru i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki darunawiru i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu.

Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma konieczności przyjmowania kolejnej dawki darunawiru z rytonawirem do następnej pory przyjęcia leku według ustalonego, zwykłego schematu dawkowania.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Ilość danych dotyczących stosowania w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego darunawir należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).

Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej.

Ciąża i połóg

Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu.

W czasie ciąży darunawir/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Sposób podawania

Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt leczniczy Darunavir Aurovitas z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

Stosowanie silnych induktorów CYP3A, takich jak ryfampicyna razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5).

Stosowanie darunawiru jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych. Do tych substancji czynnych zalicza się np.:

• alfuzosynę;
• amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradynę, chinidynę, ranolazynę;
• astemizol, terfenadynę;
• kolchicynę, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5);
• pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina);
• elbaswir/grazoprewir;
• cyzapryd;
• dapoksetyna;
• domperydon;
• naloksegol;
• lurazydon, pimozyd, kwetiapinę, sertindol (patrz punkt 4.5);
• triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5);
• syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;
• symwastatynę, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);
• tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir należy stosować zawsze doustnie z małą dawką rytonawiru, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru nie jest zalecane, a także nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej

Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych dotyczących darunawiru z rytonawirem, obejmujących grupę 3 063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej już poddawanych terapii, otrzymujących schematy leczenia zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produkty leczniczego Darunavir Aurovitas u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np.: ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych dotyczących darunawiru z rytonawirem, obejmujących grupę 3 063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem/rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów podczas leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania poziomu AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawire/rytonawirem, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir/rytonawir, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała – BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5.

Skojarzenie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym Cmin darunawiru Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiną-P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane zawiera glikol propylenowy

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas, 600 mg, tabletki powlekane zawiera 83,34 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem

Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.

Jednoczesne podawanie darunawiru/rytonawiru z produktami leczniczymi, które mają aktywny(-e) metabolit(-y) powstały(-e) przez CYP3A może powodować zmniejszenie stężenia tych aktywnych metabolitów(-ów) w osoczu, co może prowadzić do utraty ich działania leczniczego (patrz tabela interakcji poniżej).

Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3).

Po podaniu rytonawiru łączny wzrost parametrów farmakokinetycznych darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jako lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru/rytonawiru, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3, tak więc jednoczesne podawanie z substratami tych białek może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/rytonawir

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np.: ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir). Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. indynawir, azolowe środki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej.

Tabela interakcji

Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano).

Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli #) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.

W poniższej tabeli lista wymienionych interakcji pomiędzy lekami nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z darunawirem w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, ścieżek interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.

Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznych	Interakcja / Średnia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Dolutegrawir	dolutegrawir AUC ↓ 22%, C24h ↓ 38%, Cmax ↓ 11%; darunawir ↔*	Skojarzone podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Raltegrawir	Wyniki niektórych badań wskazują że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu.	Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Można stosować bez modyfikacji dawki.
Dydanozyna 400 mg raz na dobę	dydanozyna AUC ↓ 9%, Cmax ↓ 16%; darunawir AUC/Cmin/Cmax ↔	Nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę należy przyjmować 1 godzinę przed lub 2 godziny po darunawirze/rytonawirze.
Tenofowir dizoproksyl 245 mg raz na dobę	tenofowir AUC ↑ 22%, Cmin ↑ 37%, Cmax ↑ 24%; darunawir AUC ↑ 21%, Cmin ↑ 24%, Cmax ↑ 16%	Może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z chorobą nerek lub przyjmujących leki uszkadzające nerki.
Emtrycytabina/tenofowir alafenamid	tenofowiru alafenamidu ↔, tenofowiru ↑	Zalecana dawka emtrycytabiny/tenofowiru alafenamidu wynosi 200/10 mg raz na dobę w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru.
Abakawir, Emtrycytabina, Lamiwudyna, Stawudyna, Zydowudyna	Nie badano, nie oczekuje się interakcji.	Można przyjmować bez dostosowania dawki.
Efawirenz 600 mg raz na dobę	efawirenz AUC ↑ 21%, Cmin ↑ 17%, Cmax ↑ 15%; darunawir AUC ↓ 13%, Cmin ↓ 31%, Cmax ↓ 15%	Może być wskazane monitorowanie CUN. Jeśli konieczne, stosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę.
Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę	etrawiryna AUC ↓ 37%, Cmin ↓ 49%, Cmax ↓ 32%; darunawir AUC ↑ 15%	Nie wymaga dostosowania dawki przy etrawirynie 200 mg dwa razy na dobę.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę	newirapina AUC ↑ 27%, Cmin ↑ 47%, Cmax ↑ 18%	Nie wymaga dostosowania dawki.
Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę	rylpiwiryna AUC ↑ 130%, Cmin ↑ 178%, Cmax ↑ 79%; darunawir Cmin ↓ 11%	Nie wymaga dostosowania dawki.
Atazanawir 300 mg raz na dobę	atazanawir AUC ↔, Cmin ↑ 52%, Cmax ↓ 11%; darunawir ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
Indynawir 800 mg dwa razy na dobę	indynawir AUC ↑ 23%, Cmin ↑ 125%; darunawir AUC ↑ 24%, Cmin ↑ 44%, Cmax ↑ 11%	Może być konieczna zmiana dawki indynawiru z 800 mg na 600 mg dwa razy na dobę.
Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę	darunawir AUC ↓ 26%, Cmin ↓ 42%, Cmax ↓ 17%; sakwinawir AUC ↓ 6%	Nie zaleca się skojarzonego podawania.
Lopinawir/rytonawir 400/100 mg lub 533/133,3 mg dwa razy na dobę	darunawir AUC ↓ 38-41%, Cmin ↓ 51-55%, Cmax ↓ 21%	Skojarzenie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Marawirok 150 mg dwa razy na dobę	marawirok AUC ↑ 305%, Cmax ↑ 129%	Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę.
Alfuzosyna	Oczekiwane zwiększenie stężenia alfuzosyny (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Alfentanyl	Nie badano, możliwe hamowanie metabolizmu przez CYP3A.	Może wymagać zmniejszenia dawki i obserwacji depresji oddechowej.
Dyzopiramid, Flekainid, Lidokaina (ogólnie), Meksyletyna, Propafenon	Nie badano, oczekiwane zwiększenie stężeń.	Zachować ostrożność, monitorować stężenie terapeutyczne.
Amiodaron, Beprydyl, Dronedaron, Chinidyna, Ranolazyna	Oczekiwane zwiększenie stężeń.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza	digoksyna AUC ↑ 61%, Cmax ↑ 29%	Przepisywać w najmniejszej dawce, zwiększać ostrożnie.
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę	klarytromycyna AUC ↑ 57%, Cmin ↑ 174%, Cmax ↑ 26%; darunawir AUC ↓ 13%	Zachować ostrożność. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosować dawkę wg ChPL klarytromycyny.
Apiksaban, Rywaroksaban, Eteksylan dabigatranu, Edoksaban	Nie badano/badano, możliwe zwiększenie stężeń leków przeciwzakrzepowych.	Nie zaleca się stosowania z DOAC metabolizowanym przez CYP3A4 i P-gp. Rozważyć monitorowanie/zmniejszenie dawki dla dabigatranu i edoksabanu.
Tikagrelor	Możliwe zwiększenie stężenia tikagreloru.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Klopidogrel	Możliwe zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu.	Nie zalecane. Rozważyć inne leki (np. prasugrel).
Warfaryna	Nie badano, możliwy wpływ na stężenie.	Zaleca się monitorowanie INR.
Fenobarbital, Fenytoina	Oczekiwane zmniejszenie stężenia darunawiru i rytonawiru.	Nie stosować jednocześnie.
Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę	karbamazepina AUC ↑ 45%, Cmin ↑ 54%, Cmax ↑ 43%; darunawir Cmin ↓ 15%	Monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować dawkę (możliwe zmniejszenie o 25-50%).
Klonazepam	Możliwe zwiększenie stężenia klonazepamu.	Zalecana obserwacja kliniczna.
Paroksetyna 20 mg raz na dobę, Sertralina 50 mg raz na dobę	paroksetyna AUC ↓ 39%; sertralina AUC ↓ 49%	Dawkę leku przeciwdepresyjnego dobierać na podstawie oceny klinicznej.
Amitryptylina, Dezypramina, Imipramina, Nortryptylina, Trazodon	Możliwe zwiększenie stężeń.	Zalecana obserwacja kliniczna i ewentualna zmiana dawkowania.
Domperydon	Nie badano.	Przeciwwskazane.
Worykonazol	Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu.	Nie stosować, chyba że uzasadnione oceną korzyści/ryzyka.
Flukonazol, Izawukonazol, Itrakonazol, Pozakonazol, Klotrymazol	Możliwe zwiększenie stężeń leków przeciwgrzybiczych i/lub darunawiru (darunawir AUC24h ↑ 33%)	Zachować ostrożność. Dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.
Kolchicyna	Możliwe zwiększenie narażenia na kolchicynę.	Zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek/wątroby. Nie podawać przy zaburzeniach czynności wątroby lub nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Artemeter/Lumefantryna	lumefantryna AUC ↑ 175%, Cmax ↑ 65%; darunawir Cmin ↓ 13%	Nie wymaga dostosowania dawki, zachować ostrożność.
Ryfampicyna, Ryfapentyna	Silne induktory CYP3A, znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy.	Ryfampicyna przeciwwskazana (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się ryfapentyny.
Ryfabutyna 150 mg co drugą dobę	ryfabutyna AUC ↑ 55%; darunawir AUC ↑ 53%, Cmin ↑ 68%, Cmax ↑ 39%	Zmniejszyć dawkę ryfabutyny o 75% (150 mg co drugą dobę), nasilić monitorowanie działań niepożądanych.
Dasatynib, Nilotynib, Winblastyna, Winkrystyna, Ewerolimus, Irynotekan	Oczekiwane zwiększenie stężeń leków przeciwnowotworowych.	Zachować ostrożność. Nie zaleca się ewerolimusu.
Kwetiapina	Oczekiwane zwiększenie stężenia.	Przeciwwskazane – ryzyko śpiączki (patrz punkt 4.3).
Perfenazyna, Rysperydon, Tiorydazyna	Oczekiwane zwiększenie stężeń.	Może być konieczne zmniejszenie dawki.
Lurazydon, Pimozyd, Sertindol	Oczekiwane zwiększenie stężeń.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karwedilol, Metoprolol, Tymolol	Oczekiwane zwiększenie stężeń (hamowanie CYP2D6)	Zalecana obserwacja kliniczna, rozważyć zmniejszenie dawki.
Amlodypina, Diltiazem, Felodypina, Nikardypina, Nifedypina, Werapamil	Oczekiwane zwiększenie stężeń.	Monitorować kliniczne działania niepożądane.
Kortykosteroidy metabolizowane przez CYP3A (betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)	Możliwe zwiększenie stężeń kortykosteroidów, ryzyko zespołu Cushinga i hamowania nadnerczy.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania, chyba że korzyść przewyższa ryzyko. Rozważyć beklometazon.
Deksametazon (ogólnie)	Oczekiwane zmniejszenie stężenia darunawiru (indukcja CYP3A)	Zachować ostrożność.
Bozentan	Możliwe zwiększenie stężenia bozentanu, zmniejszenie stężenia darunawiru.	Monitorować tolerancję na bozentan.
Elbaswir/grazoprewir	Możliwe zwiększenie ekspozycji na grazoprewir.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/pibrentaswir	Możliwe zwiększenie ekspozycji.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Oczekiwane zmniejszenie stężenia darunawiru i rytonawiru.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Lowastatyna, Symwastatyna	Oczekiwane znaczne zwiększenie stężeń.	Przeciwwskazane – ryzyko rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna 10 mg raz na dobę	atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie, Cmin ↑ ~5,5-10 krotnie, Cmax ↑ ~2 krotnie	Rozpocząć od 10 mg raz na dobę, dostosowywać stopniowo.
Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza	prawastatyna AUC ↑ 81%, Cmax ↑ 63%	Rozpocząć od najmniejszej dawki, dostosowywać stopniowo z monitorowaniem.
Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę	rozuwastatyna AUC ↑ 48%, Cmax ↑ 144%	Rozpocząć od najmniejszej dawki, dostosowywać stopniowo z monitorowaniem.
Lomitapid	Oczekiwane zwiększenie narażenia.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę	darunawir ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
Cyklosporyna, Syrolimus, Takrolimus, Ewerolimus	Zwiększone narażenie na immunosupresanty.	Konieczne terapeutyczne monitorowanie leków. Nie zaleca się ewerolimusu.
Salmeterol	Możliwe zwiększenie stężenia salmeterolu.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania – ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Metadon (55-150 mg raz na dobę)	R(-) metadon AUC ↓ 16%, Cmin ↓ 15%, Cmax ↓ 24%	Nie wymaga dostosowania dawki, może być konieczne zwiększenie przy długotrwałym stosowaniu.
Buprenorfina/nalokson 8/2 mg-16/4 mg raz na dobę	norbuprenorfina AUC ↑ 46%, Cmin ↑ 71%, Cmax ↑ 36%	Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne, zalecane monitorowanie objawów zatrucia opioidami.
Fentanyl, Oksykodon, Tramadol	Oczekiwane zwiększenie stężeń.	Zalecana obserwacja kliniczna.
Drospirenon/Etynyloestradiol, Etynyloestradiol/Noretyndron	etynyloestradiol AUC ↓ 44%, Cmin ↓ 62%, Cmax ↓ 32%; noretyndron AUC ↓ 14%	Zalecana obserwacja kliniczna przy drospirenonie (ryzyko hiperkaliemii). Zalecane alternatywne/dodatkowe metody antykoncepcji.
Naloksegol	Nie badano.	Przeciwwskazane.
Awanafil, Syldenafil, Tadalafil, Wardenafil (zaburzenia erekcji)	Ogólne narażenie na syldenafil porównywalne przy zmniejszonej dawce z darunawirem/rytonawirem.	Awanafil przeciwwskazany (patrz punkt 4.3). Dla innych: syldenafil max 25 mg/48h, wardenafil max 2,5 mg/72h, tadalafil max 10 mg/72h.
Syldenafil, Tadalafil (tętnicze nadciśnienie płucne)	Możliwe zwiększenie stężenia.	Syldenafil przeciwwskazany (patrz punkt 4.3). Tadalafil nie zalecany.
Omeprazol 20 mg raz na dobę	darunawir ↔	Nie wymaga dostosowania dawki inhibitorów pompy protonowej.
Buspiron, Klorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (pozajelitowo), Zolpidem	Oczekiwane znaczne zwiększenie stężeń.	Zalecana obserwacja kliniczna, rozważyć mniejsze dawki. Midazolam pozajelitowo tylko na oddziałach intensywnej terapii.
Midazolam (doustnie), Triazolam	Możliwe znaczne zwiększenie stężenia.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Dapoksetyna	Nie badano.	Przeciwwskazane.
Fezoterodyna, Solifenacyna	Nie badano.	Stosować ostrożnie, monitorować działania niepożądane, może być konieczne zmniejszenie dawki.

# Przeprowadzono badania z zastosowaniem darunawiru w dawce mniejszej niż zalecana albo w różnych schematach dawkowania (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie”).

† Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI (np.: (fos) amprenawir i typranawir) nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana.

‡ Przeprowadzono badanie z zastosowaniem tenofowiru dizoproksylu fumaranu podawanym w dawce 300 mg raz na dobę.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Darunawir w skojarzeniu rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa.

Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią dzieci, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Darunavir Aurovitas w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych (obejmujących grupę 2 613 leczonych uprzednio pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem/rytonawirem w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę), u 51,3% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania terapii u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych, jak i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.

W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir w dawkach 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir w dawkach 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Było to spowodowane nudnościami o łagodnym nasileniu. Nie rozpoznano nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa w analizie ze 192 tygodni leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas terapii darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			wirus opryszczki
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia	zwiększenie liczby eozynofili we krwi
Zaburzenia układu immunologicznego			zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek)
Zaburzenia endokrynologiczne			niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny (TSH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia	dna, brak apetytu, zmniejszenie apetytu, spadek masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinooporność, zmniejszenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości, zwiększone łaknienie, nadmierne pragnienie, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi
Zaburzenia psychiczne		bezsenność	depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, osłabiony popęd płciowy, stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy	letarg, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, ospałość	omdlenia, drgawki, utrata smaku, zaburzenia rytmu aktywności dobowej
Zaburzenia oka			przekrwienie spojówek, suchość oka	zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika			zawroty głowy
Zaburzenia serca			zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz	ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, palpitacje
Zaburzenia naczyniowe			nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła	wyciek wodnisty z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, niestrawność, wzdęcia i oddawanie wiatrów	zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, upośledzenie czucia w jamie ustnej	zapalenie jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni warg, suchość warg, język obłożony
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej	zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd	obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, egzema, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, odkładanie się pigmentu w paznokciach	zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowata	martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		bóle mięśni, martwica kości, kurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi	sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, trudności w oddawaniu moczu, oddawanie moczu w nocy, częstomocz	zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, nefropatia kryształowa§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			zaburzenia erekcji, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		astenia, zmęczenie	gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, uczucia gorąca, drażliwość, ból	dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry

§ działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.

W programie klinicznym rozwoju raltegrawiru u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, występowanie wysypki niezależnie od przyczyny było stwierdzane częściej przy stosowaniu schematów zawierających darunawir/rytonawir + raltegrawir w porównaniu do schematów z darunawirem/rytonawirem bez raltegrawiru lub z raltegrawirem bez darunawiru/rytonawiru. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem występowała z podobną częstością. Częstości występowania wysypki dostosowanej do ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiły odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR); a dla wysypki związanej z lekiem wynosiły odpowiednio: 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie skutkowały przerwaniem leczenia (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4).

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię

Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci i młodzieży wykonana została na podstawie analizy danych z 48 tygodni pochodzących z trzech badań II fazy. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):

• 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, którym podawano darunawir w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi;
• 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1 i poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi;
• 12 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg niepoddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

Ogólnie, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku dziecięcym był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

U 236 spośród leczonych uprzednio 1 968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz zarówno wyjściową jak i wynikającą z leczenia, niż ci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas. Postępowanie w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Darunavir Aurovitas polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializoterapia mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego