Fingolimod Solinea, Kapsułki twarde

Ulotka: Fingolimod Solinea, Kapsułki twarde

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

FINGOLIMOD SOLINEA, 0,5 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna kapsułka zawiera 0,5 mg fingolimodu (jako fingolimodu chlorowodorek).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Kapsułka rozmiar 3, składająca się z żółtego wieczka i białego, nieprzezroczystego korpusu, z nadrukowanym czarnym tuszem "FGM 0.5 mg" na wieczku kapsułki.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Fingolimod Solinea jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych:

• pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia przynajmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym przebieg choroby (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1).
• pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego zdefiniowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku, i jedna lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazie MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian w obrazowaniu T2-zależnym w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

Dawkowanie

U dorosłych, zalecana dawka produktu leczniczego Fingolimod Solinea to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę.

U dzieci i młodzieży (w wieku od 10 lat) zalecana dawka zależy od masy ciała:

• dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę.
• dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę.

Produkt leczniczy Fingolimod Solinea 0,5 mg kapsułki, twarde nie jest odpowiedni dla dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg. Inne produkty lecznicze zawierające fingolimod są dostępne o mniejszej mocy (w postaci kapsułek 0,25 mg).

Dzieci i młodzież, którzy rozpoczynali leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągnęli stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg.

Po zmianie dobowej dawki z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Produkt leczniczy Fingolimod Solinea można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Kapsułki należy połykać w całości, bez ich otwierania.

Zaleca się monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, kiedy leczenie jest przerwane na:

• 1 dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia;
• więcej niż 7 dni podczas 3. i 4. tygodnia leczenia;
• więcej niż 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia.

Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas aniżeli opisane powyżej, leczenie powinno być kontynuowane podając następną dawkę zgodnie z planem (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Produkt leczniczy Fingolimod Solinea powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów w wieku 65 lat i starszych ponieważ dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa są niewystarczające (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach rejestracyjnych nie badano wpływu fingolimodu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i ze stwardnieniem rozsianym. W oparciu o badania farmakologii klinicznej uważa się, że dostosowywanie dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej postaci choroby nie jest konieczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Produktu Fingolimod Solinea nie wolno stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem wątroby (Child-Pugh klasa C) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fingolimod Solinea u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Nie ma stosownych badań.

Dostępne są bardzo ograniczone dane stosowania fingolimodu u dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie.

4.3. Przeciwwskazania

Zespół niedoboru immunologicznego.

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, włączając pacjentów z upośledzoną odpornością (w tym tych, którzy obecnie otrzymują leczenie immunosupresyjne lub tych ze zmniejszoną odpornością w wyniku wcześniejszego leczenia).

Ciężkie, aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica).

Aktywne złośliwe choroby nowotworowe.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg. Child-Pugh).

Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przemijające niedokrwienie mózgu (TIA), zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego), lub pacjenci z niewydolnością serca klasa III/IV (NYHA, patrz punkt 4.4).

Pacjenci z ciężką arytmią serca wymagający leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4)

Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym (AV) drugiego stopnia wg Mobitza lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub pacjenci z zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z wyjściowym odstępem QT ≥ 500 msec (patrz punkt 4.4).

Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na jakąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku AV (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Po podaniu pierwszej dawki spadek częstości akcji serca występuje w pierwszej godzinie i jest maksymalny w ciągu 6 godzin. Ten efekt, zwykle łagodniejszy, trwa podczas następnych dni i zanika w ciągu następnych tygodni. Przy dalszym podawaniu fingolimodu częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do wartości wyjściowych z końcem pierwszego miesiąca. Zaburzenia przewodzenia były zwykle przemijające i bezobjawowe. Zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. Jeśli to konieczne, zmniejszeniu częstości akcji serca wywołanemu przez fingolimod można przeciwdziałać przez parenteralne podanie atropiny lub izoprenaliny.

Wszyscy pacjenci powinni mieć wykonane EKG i pomiar ciśnienia krwi przed podaniem i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Fingolimod Solinea. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin dla wykrycia objawów bradykardii z co-godzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się ciągłe (w czasie rzeczywistym) monitorowanie za pomocą EKG podczas tego 6 godzinnego okresu.

Te same środki ostrożności są zalecane kiedy pacjenci zmieniają leczenie z dobowej dawki 0,25 mg na dawkę 0,5 mg.

Jeśli po zastosowaniu dawki pojawią się objawy bradyarytmii, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie powinno być kontynuowane dopóki objawy nie ustąpią. Jeżeli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent wymaga farmakologicznej interwencji, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Fingolimod Solinea.

Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć co najmniej o dodatkowe 2 godziny aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca. Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego trzeciego stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno prowadzić do przedłużonego monitorowania (co najmniej obserwacja pacjenta do następnego dnia).

Po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea. Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na:

• 1 dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia,
• więcej niż 7 dni podczas leczenia w 3 i 4 tygodniu,
• więcej niż 2 tygodnie po pierwszym miesiącu leczenia.

Jeśli przerwa w leczeniu jest mniejsza aniżeli wymienione powyżej, leczenie powinno być kontynuowane z następną dawką, tak jak planowano.

W bardzo rzadkich przypadkach u pacjentów stosujących fingolimod zgłaszano przypadki odwrócenia załamka T. W takich przypadkach lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą temu przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedotlenienia mięśnia sercowego. Jeśli podejrzewa się niedotlenienie mięśnia sercowego zaleca się konsultację z kardiologiem.

Ze względu na ryzyko ciężkich zaburzeń rytmu serca, nie należy stosować fingolimodu u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym, z objawową bradykardią w wywiadzie, nawracającym omdleniom lub zatrzymaniu akcji serca, lub u pacjentów ze znacznym wydłużeniem odstępu QT [QT > 470 msec (u dorosłych kobiet), QT > 460 msec (dzieci płci żeńskiej) lub > 450 msec (dorośli i dzieci płci męskiej)], w niekontrolowanym nadciśnieniu lub ciężkim bezdechom sennym (patrz także punkt 4.3). U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea można rozważyć tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść jest większa aniżeli potencjalne ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5).

Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z arytmiami wymagającymi zastosowania produktów leczniczych przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol). U pacjentów z bradykardią podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i III było związane z przypadkami torsades de pointes (patrz punkt 4.3).

Doświadczenie ze stosowaniem fingolimidu u pacjentów leczonych jednocześnie beta blokerami, antagonistami kanału wapniowego spowalniającymi czynność serca (takimi jak werapamil lub diltiazem) lub innymi substancjami mogącymi zmniejszać częstość akcji serca (iwabradyną, digoksyną, lekami hamującymi aktywność cholinoesterazy lub pilokarpiną) jest ograniczone. Ponieważ rozpoczęcie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także 4.8, Bradyarytmia), jednoczesne zastosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia produktem Fingolimod Solinea może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Ze względu na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5). U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea należy zastosować tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea, należy skonsultować się z kardiologiem w sprawie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Fingolimod Solinea. Jeśli podawanie leków zmniejszających częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki i zaleca się przynajmniej przedłużenie monitorowania do następnego dnia (patrz także punkt 4.5).

Odstęp QT

W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie indywidualnie skorygowanego odstępu QT (QTcI), z górną granicą 90% CI ≤ 13,0 ms. Wydłużenie odstępu QT nie zależy od dawki lub ekspozycji na fingolimod. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. W badaniach dotyczących stwardnienia rozsianego nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QT, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych.

Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, np. hipokalemią lub wrodzonym wydłużeniem czasu QT.

Działanie immunosupresyjne

Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą zagrażać życiu oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka lub innych nowotworów złośliwych, szczególnie tych dotyczących skóry. Lekarze powinni ostrożnie monitorować pacjentów, szczególnie tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak uprzednia terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 "Zakażenia" i "Nowotwory skóry" oraz punkt 4.8 "Chłoniaki").

Zakażenia

Głównym efektem farmakodynamicznym fingolimodu jest zależna od dawki redukcja liczby obwodowych limfocytów do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkance limfatycznej (patrz punkt 5.1).

Przed wdrożeniem terapii produktem leczniczym Fingolimod Solinea należy zapoznać się z aktualnym (tj. wykonanym w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniej terapii) wynikiem badania pełnej morfologii krwi (ang. complete blond count, CBC). Ocena CBC jest również wskazana okresowo podczas leczenia w miesiącu 3., a później przynajmniej raz na rok, a także w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Gdy potwierdzona bezwzględna liczba limfocytów wynosi <0,2 x 10⁹/l, powinno się przerwać leczenie aż do czasu powrotu do wartości wyjściowych, a to dlatego, że w badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, gdy bezwzględna liczba limfocytów była <0,2 x10⁹/l.

Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia.

Działanie fingolimodu na układ odpornościowy może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z objawami zakażenia w trakcie terapii należy stosować skuteczne strategie diagnostyczne i terapeutyczne. Oceniając pacjenta z podejrzeniem infekcji, która może być poważna, należy rozważyć skierowanie do lekarza mającego doświadczenie w leczeniu infekcji. Podczas leczenia pacjentów otrzymujących Fingolimod Solinea należy ich poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali swojemu lekarzowi objawy zakażenia.

Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem Fingolimod Solinea, jeśli u pacjenta rozwinie się poważne zakażenie i przed ponownym rozpoczęciem leczenia należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Eliminacja fingolimodu po przerwaniu leczenia może potrwać do dwóch miesięcy i dlatego należy zachować czujność pod kątem infekcji przez cały ten okres. Pacjenci powinni być pouczeni o zgłaszaniu objawów zakażenia do 2 miesięcy po odstawieniu fingolimodu.

Zakażenie wirusem opryszczki

Poważne, zagrażające życiu, a czasami zakończone zgonem przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanych przez wirusy opryszczki pospolitej i ospy wietrznej i półpaśca występowały podczas stosowania produktu Fingolimod Solinea w dowolnym momencie leczenia. W przypadku wystąpienia opryszczkowego zapalenia mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych należy odstawić Fingolimod Solinea i zastosować odpowiednie leczenie danego zakażenia.

Przed podaniem produktu leczniczego Fingolimod Solinea należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, aby u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (ang. varicella zoster virus, VZV) przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Fingolimod Solinea. U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea 1 miesiąc po szczepieniu.

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelne, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem leczenia nie jest znany (patrz punkt 4.8). Należy przeprowadzić szybką i dokładną diagnozę u pacjentów z objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych [np. ból głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy, i (lub) zmiany osobowości]. W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Jeśli konieczne jest wznowienie leczenia fingolimodem należy przeprowadzić wielodyscyplinarną konsultację (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych).

Leukoencefalopatia wieloogniskowa

Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywołanym przez wirusa Johna Cunningham (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki PML występują po około 2-3 latach monoterapii bez uprzedniej ekspozycji na natalizumab. Chociaż wydaje się, że szacowane ryzyko wzrasta wraz ze skumulowaną ekspozycją w czasie, dokładny związek z czasem trwania leczenia nie jest znany. Dodatkowe przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem, który ma znany związek z PML. PML może wystąpić tylko w przypadku obecności zakażenia JCV. Jeśli przeprowadza się badanie na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów przyjmujących fingolimod. Należy też pamiętać, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem terapii z fingolimodem wyjściowy wynik (uzyskany w ciągu ostatnich 3 miesięcy) badania MRI powinien być dostępny, dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (zgodnego z krajowymi lub lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML.

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. U pacjentów z ryzykiem wystąpienia PML pomiar MRI winien być przeprowadzony. Gdy podejrzewa się PML, badanie MRI powinno być przeprowadzone natychmiast dla celów diagnostycznych, a leczenie fingolimodem wstrzymane aż do wykluczenia PML.

Wirus brodawczaka ludzkiego

Podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (ang. human papilloma virus, HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV. Należy rozważyć szczepienie przeciwko wirusowi HPV ze względu na immunosupresyjne działanie fingolimodu, przed jego zastosowaniem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, włączając wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.

Obrzęk plamki żółtej

Obrzęk plamki żółtej z zaburzeniami lub bez zaburzeń widzenia zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w pierwszych 3-4 miesiącach leczenia (patrz punkt 4.8). W związku z tym badanie okulistyczne jest zalecane po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Jeśli w trakcie leczenia pacjent skarży się na zaburzenia widzenia, powinno być przeprowadzone badanie dna oka obejmujące badanie plamki żółtej.

Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą. Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod Solinea.

Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia fingolimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki żółtej. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea po ustąpieniu obrzęku plamki żółtej, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta.

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem opisywano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w szczególności aminotransferazy alaninowej (ALT) a także gamma glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginowej (AST).

Zgłaszano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepu wątroby i klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby, w tym znacznie podwyższony poziom enzymów wątrobowych w surowicy i podwyższony poziom bilirubiny całkowitej, wystąpiły już po 10 dniach od podania pierwszej dawki i były również zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych odnotowano co najmniej trzykrotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN), a nawet większe, u 8,0% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg w porównaniu do 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, kiedy doszło do ponad pięciokrotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych ponad GGN. U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności transaminaz występowało niezależnie od czasu trwania leczenia; chociaż większość tych przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia. Po przerwaniu leczenia aktywność transaminaz w surowicy wraca do normy w ciągu około 2 miesięcy.

Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasa C w klasyfikacji Child-Pugh) i produkt leczniczy Fingolimod Solinea nie powinien być stosowany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Ze względu na immunosupresyjne działanie fingolimodu rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby powinno być opóźnione do czasu ustąpienia choroby.

Ostatnie (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny powinny być znane przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea. W przypadku braku objawów klinicznych aktywność transaminaz wątrobowych i bilirubiny w surowicy powinna być badana w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu terapii i okresowo po tym czasie do 2 miesięcy po odstawieniu produktu Fingolimod Solinea. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli transaminazy wątrobowe są większe niż 3-krotność, ale mniej niż 5-krotność GGN bez wzrostu stężenia bilirubiny w surowicy, należy zwiększyć monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i fosfatazy alkalicznej (ALP) w celu ustalenia, czy występuje dalszy wzrost i w celu rozeznania, czy występuje alternatywna etiologia dysfunkcji wątroby. Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych jest co najmniej 5-krotnie wyższa od GGN lub co najmniej 3-krotnie wyższa od GGN, co jest związane z jakimkolwiek zwiększeniem stężenia bilirubiny w surowicy, należy odstawić produkt Fingolimod Solinea. Należy kontynuować monitorowanie wątroby. Jeśli stężenia w surowicy powrócą do normy (w tym jeśli zostanie wykryta alternatywna przyczyna zaburzeń czynności wątroby), można wznowić stosowanie produktu Fingolimod Solinea na podstawie starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta.

U pacjentów, u których pojawiły się objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, anoreksja, lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy natychmiast skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i bilirubiny i przerwać leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Nie należy wznawiać leczenia, chyba że można ustalić prawdopodobną alternatywną etiologię objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby.

Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Fingolimod Solinea, należy zachować ostrożność podczas jego stosowania u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.

Wpływ na wyniki badań serologicznych

Ponieważ spadek liczby limfocytów po zastosowaniu fingolimodu wynika z ich redystrybucji w narządach z tkanką chłonną, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fingolimod Solinea. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.

Wpływ na ciśnienie krwi

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym niekontrolowanym za pomocą leków nie uczestniczyli w badaniu klinicznym prowadzonym przed wprowadzeniem fingolimodu do obrotu i wobec tego wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod Solinea u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem.

W badaniach klinicznych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średni wzrost ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o 1 mmHg, co wykryto po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i co utrzymywało się podczas leczenia. W trwającym 2 lata badaniu kontrolowanym placebo, nadciśnienie tętnicze, jako działanie niepożądane, stwierdzono u 6,5% pacjentów otrzymujących fingolimod 0,5mg i 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Dlatego ciśnienie krwi powinno być regularnie monitorowane podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea.

Działanie na układ oddechowy

Podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod Solinea u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz także punkt 4.8).

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu obserwowano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) po zastosowaniu dawki 0,5mg (patrz punkt 4.8). Zgłaszane objawy to: nagły, silny ból głowy, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i drgawki. Objawy zespołu PRES są zwykle odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może prowadzić do trwałych uszkodzeń neurologicznych. Jeśli podejrzewa się zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), należy przerwać leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea.

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z: teriflunomidu, dwumetylofumarananu, lub alemtuzumabu na leczenie fingolimodem. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Fingolimod Solinea, należy uwzględnić czas półtrwania i mechanizm działania tych leków, aby uniknąć addycyjnego efektu na układ immunologiczny i równocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Zaleca się wykonanie pełnego badania krwi przed podaniem produktu leczniczego Fingolimod Solinea dla upewnienia się, że efekty immunologiczne poprzedniej terapii (np. cytopenia) ustąpiły.

Leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea może być zastosowane bezpośrednio po zaprzestaniu podawania interferonu lub octanu glatirameru.

W przypadku fumaranu dwumetylu okres wypłukiwania powinien być dostatecznie długi, aby morfologia krwi wróciła do normy przed leczeniem produktem leczniczym Fingolimod Solinea.

Z uwagi na długi czas półtrwania natalizumabu, czas trwania eliminacji wynosi 2-3 miesiące po zaprzestaniu leczenia. Również teriflunomid jest wolno usuwany z osocza. Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji leku, klirens teriflunomidu może trwać od kilku miesięcy do dwóch lat. Zaleca się zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu, tak jak zdefiniowano w charakterystyce tego produktu leczniczego, lub alternatywnie, zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea.

Alemtuzumab ma silne i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ nieznany jest czas trwania tego działania, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea chyba, że korzyści z takiego leczenia przeważają nad ryzykiem dla danego pacjenta.

Decyzję co do zastosowania długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.

Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450

Należy ostrożnie stosować leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację w kierunku wystąpienia zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

Chłoniaki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zwierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea.

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza).

Zmiany guzopodobne

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć odstawienie produktu leczniczego Fingolimod Solinea, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem.

Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem

Po dopuszczeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby. Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować w kierunku istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt "Przerwanie leczenia" poniżej).

Przerwanie leczenia

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2). Liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności.

Zaleca się także ostrożność przy przerwaniu leczenia fingolimodem w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz wyżej "Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem"). Jeśli przerwanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea jest konieczne, pacjenci powinni być monitorowani w tym czasie w kierunku wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny do tego u dorosłych i dlatego ostrzeżenia oraz środki ostrożności dla dorosłych również stosują się do dzieci i młodzieży.

W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Fingolimod Solinea dzieciom i młodzieży:

• Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz powyżej "Bradyarytmia"). Podobne środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane zmieniając dobową dawkę z 0,25 mg na 0,5mg.
• W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży, częściej obserwowano drgawki, niepokój, obniżony nastrój i depresję u pacjentów otrzymujących fingolimod w porównaniu do pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wymagana jest ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz "Dzieci i młodzież" w punkcie 4.8).
• U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem obserwowano pojedyncze, łagodne zwiększania stężenia bilirubiny.
• Zaleca się, aby przed zastosowaniem produktu leczniczego Fingolimod Solinea u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji (patrz powyżej "Zakażenia").
• Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg, lub w skali Tannera w stadium < 2 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zachowanie ostrożności jest wymagane w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badań klinicznych.
• Nie ma długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne lub immunosupresyjne

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulacyjne lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane z fingolimodem ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia wpływającego na układ immunologiczny, lekami takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoxantron (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego jednoczesne krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń.

Szczepienia

Podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod Solinea a także do dwóch miesięcy po zakończeniu leczenia skuteczność szczepień może być ograniczona. Stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek może nieść ze sobą ryzyko zakażeń i dlatego powinno się unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Substancje wywołujące bradykardię

Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, obserwowano dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Ze względu na potencjalny efekt addycyjny leczenie fingolimodem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów otrzymujących beta adrenolityki, lub inne substancje które mogą spowalniać częstość akcji serca, takie jak przeciwarytmiczne leki klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil i diltiazem), iwabradyna, digoksyna, leki blokujące cholinoesterazę lub pilokarpinę ze względu na możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4. i 4.8). Jeżeli leczenie produktem leczniczym Fingolimod Solinea jest rozważane u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe.

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem

Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również uczestniczyć w metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Silne inhibitory białek transportujących nie powinny mieć wpływu na dyspozycję fingolimodu. Jednoczesne zastosowanie fingolimodu z ketokonazolem powoduje 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania substancji, które mogą hamować CYP3A4 (inhibitory proteaz, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna).

Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. W podobny sposób mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu inne silne induktory enzymu CYP3A4, np. rifampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Jednoczesne podawanie preparatów dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami

Istnieje małe prawdopodobieństwo, aby fingolimod wchodził w interakcje z substancjami eliminowanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportujących.

Jednoczesne podawanie fingolimodu z cyklosporyną nie wpływa na ekspozycję cyklosporyny lub fingolimodu. Dlatego nie oczekuje się, aby fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami dla CYP3A4.

Jednoczesne podawanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu) nie powoduje zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających inne progestageny, jednakże nie oczekuje się, aby fingolimod miał wpływ na ich ekspozycję.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet

Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego i należy również zapewnić konsultację dotyczącą potencjalnego poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4), potencjalne ryzyko dla płodu jest nadal obecne i antykoncepcja powinna obejmować ten okres.

Szczególne sposoby postępowania są również zawarte w pakiecie informacyjnym dla lekarza. Procedury te należy wdrożyć przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia.

Przerywając leczenie fingolimodem w celu planowania ciąży, należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Na podstawie doświadczenia w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich wrodzonych wad rozwojowych podczas stosowania w okresie ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszano następujące ciężkie wady rozwojowe:

• wrodzone choroby serca, takie jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogia Fallota;
• anomalie rozwojowe nerek;
• anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego.

Nie ma danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.

Istnieją tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania fingolimodu u kobiet w okresie ciąży.

W związku z tym stosowanie fingolimodu u kobiet w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać na 2 miesiące przed planowaniem ciąży (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie fingolimodu. Należy udzielić pacjentce porady lekarskiej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz wykonać badania ultrasonograficzne.

Karmienie piersią

Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety otrzymujące produkt leczniczy Fingolimod Solinea nie powinny karmić piersią.

Płodność

Dane z badań przedklinicznych nie wskazują, aby stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększonym ryzykiem osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Fingolimod Solinea nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jednakże podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Solinea zaleca się obserwację pacjenta przez okres 6 godzin (patrz punkt 4.4., Bradyarytmia).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu fingolimodu 0