Eleber, Koncentrat i rozpuszczalnik

Ulotka: Eleber, Koncentrat i rozpuszczalnik

1. Nazwa produktu leczniczego

Eleber, 60 mg, koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji

2. Skład jakościowy i ilościowy

1 ml koncentratu zawiera 40 mg kabazytakselu.

Każda fiolka z 1,5 ml (objętość nominalna) koncentratu zawiera 60 mg kabazytakselu.

Po wstępnym rozcieńczeniu całą objętością rozpuszczalnika każdy ml roztworu zawiera 10 mg kabazytakselu.

Uwaga: zarówno fiolka z koncentratem produktu leczniczego Eleber 60 mg/1,5 ml (objętość napełnienia: 73,2 mg kabazytakselu/1,83 ml), jak i fiolka z rozpuszczalnikiem (objętość napełnienia: 5,67 ml) zawierają nadmiar płynu w celu wyrównania jego strat podczas przygotowania. Nadmiar ten zapewnia, że po rozcieńczeniu CAŁĄ zawartością dołączonego rozpuszczalnika otrzymany roztwór zawiera 10 mg/ml kabazytakselu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 542,4 mg etanolu 100%.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Koncentrat i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat).

Koncentrat jest przejrzystym, bezbarwnym do bladożółtego, lepkim roztworem.

Rozpuszczalnik jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Eleber, w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem, jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, leczonych wcześniej schematem chemioterapii zawierającym docetaksel (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Eleber należy stosować wyłącznie w oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych i należy go podawać tylko pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Produkt leczniczy można podawać jedynie w przypadku dysponowania odpowiednimi pomieszczeniami i wyposażeniem zapewniającym możliwość leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości, takich jak niedociśnienie i skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4).

Premedykacja
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji nadwrażliwości zalecany schemat premedykacji powinien być wykonany przynajmniej 30 minut przed każdym podaniem produktu leczniczego Eleber poprzez dożylne podanie następujących produktów leczniczych:

• lek przeciwhistaminowy (5 mg dekschlorfenyraminy lub 25 mg difenhydraminy, albo lek o równoważnej sile działania)
• kortykosteroid (8 mg deksametazonu, albo lek o równoważnej sile działania)
• antagonista receptora H2 (ranitydyna, albo lek o równoważnej sile działania) (patrz punkt 4.4)

Zaleca się profilaktycznie stosować leki przeciwwymiotne, które można podawać doustnie lub dożylnie, w zależności od potrzeby.

Podczas leczenia należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta, aby zapobiec powikłaniom, takim jak niewydolność nerek.

Dawkowanie
Zalecana dawka produktu leczniczego Eleber wynosi 25 mg/m2 pc., podawana w 1-godzinnej infuzji dożylnej co 3 tygodnie, w skojarzeniu z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce 10 mg podawanym codziennie podczas leczenia.

Dostosowanie dawki
Dawkę należy zmodyfikować, jeśli u pacjentów pojawią się następujące działania niepożądane (stopnie odnoszą się do klasyfikacji zdarzeń niepożądanych według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):

Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
Długotrwała (powyżej 1 tygodnia) neutropenia stopnia ≥3. pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym G-CSF	Leczenie należy odroczyć do czasu osiągnięcia liczby granulocytów obojętnochłonnych >1500/mm3, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc.
Gorączka neutropeniczna lub zakażenie w przebiegu neutropenii	Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy lub ustąpienia objawów oraz osiągnięcia liczby granulocytów obojętnochłonnych >1500/mm3, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc.
Biegunka stopnia ≥3., albo biegunka utrzymująca się pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia, w tym uzupełnienia niedoborów płynu i elektrolitów	Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy lub ustąpienia objawów, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc.
Neuropatia obwodowa stopnia >2.	Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy, a następnie zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc.

Jeśli u pacjentów nadal występują którekolwiek z opisanych działań niepożądanych po zastosowaniu dawki 20 mg/m2 pc., należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki do 15 mg/m2 pc. lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Eleber. Dane dotyczące pacjentów stosujących dawkę mniejszą niż 20 mg/m2 pc. są ograniczone.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Kabazytaksel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do ≤1,5 × Górna Granica Normy (GGN) lub aktywność AspAT >1,5 × GGN) należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu do 20 mg/m2 pc. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować bezpieczeństwo podczas podawania kabazytakselu.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od >1,5 do ≤3,0 × GGN) maksymalna tolerowana dawka to 15 mg/m2 pc. W przypadku leczenia u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawka kabazytakselu nie powinna być większa niż 15 mg/m2 pc. Dane dotyczące skuteczności leczenia z zastosowaniem tej dawki są ograniczone.

Nie należy podawać kabazytakselu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Kabazytaksel jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niewymagających hemodializy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CLCR <15 ml/min/1,73 m2), ze względu na ich stan oraz ograniczone dane, należy zachować ostrożność podczas leczenia i uważnie ich monitorować w trakcie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku
Brak specjalnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki kabazytakselu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz również punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych
Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących silnymi induktorami lub silnymi inhibitorami CYP3A. Jednak jeśli pacjent wymaga jednoczesnego przyjmowania silnego inhibitora CYP3A, należy rozważyć zmniejszenie dawki kabazytakselu o 25% (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież
Kabazytaksel nie ma istotnego zastosowania u dzieci i młodzieży.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kabazytakselu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania
Produkt leczniczy Eleber jest przeznaczony do podawania dożylnego.

Instrukcja dotycząca przygotowania i podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Nie należy używać worków infuzyjnych wykonanych z PVC i poliuretanowych zestawów do infuzji.

Produktu leczniczego Eleber nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na kabazytaksel, inne taksany, na polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Liczba granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1500/mm3.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN).
• Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje nadwrażliwości
Wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację przed rozpoczęciem infuzji kabazytakselu (patrz punkt 4.2).

Należy ściśle obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w trakcie pierwszej i drugiej infuzji dożylnej. Ponieważ reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji dożylnej kabazytakselu, należy zabezpieczyć dostępność pomieszczeń i wyposażenia niezbędnego do leczenia niedociśnienia i skurczu oskrzeli. Mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, które mogą obejmować uogólnioną wysypkę i (lub) rumień, niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagają natychmiastowego przerwania infuzji kabazytakselu i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Eleber u pacjentów, u których wystąpi reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.3).

Zahamowanie czynności szpiku kostnego
Podczas stosowania produktu leczniczego może wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się neutropenią, niedokrwistością, małopłytkowością lub pancytopenią (patrz poniżej „Ryzyko neutropenii” i „Niedokrwistość” w punkcie 4.4).

Ryzyko neutropenii
Pacjenci leczeni kabazytakselem mogą profilaktycznie otrzymywać G-CSF, zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Stowarzyszenia Onkologii Klinicznej (ASCO) i (lub) aktualnymi wytycznymi ośrodka prowadzącego leczenie, w celu zmniejszenia ryzyka lub opanowania powikłań neutropenii (gorączka neutropeniczna, przedłużona neutropenia lub zakażenie w przebiegu neutropenii).

Pierwotną profilaktykę przy użyciu G-CSF należy rozważyć u pacjentów z cechami klinicznymi wysokiego ryzyka (wiek >65 lat, zły stan czynnościowy, wcześniejsze epizody gorączki neutropenicznej, rozległe obszary ciała poddane wcześniej napromienianiu, zły stan odżywienia lub inne ciężkie choroby współistniejące), które predysponują do zwiększenia powikłań wynikających z przedłużonej neutropenii. Wykazano, że zastosowanie G-CSF ogranicza częstość występowania i stopień ciężkości neutropenii.

Neutropenia jest najczęstszym działaniem niepożądanym występującym po zastosowaniu kabazytakselu (patrz punkt 4.8). Niezbędne jest wykonywanie badań pełnej morfologii krwi, co tydzień podczas 1. cyklu leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem, tak aby w razie potrzeby można było dostosować dawkę.

Należy zmniejszyć dawkę w przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej lub przedłużającej się neutropenii, pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.2).

Ponowne leczenie pacjentów można rozpocząć jedynie w przypadku, gdy liczba neutrofilów powróci do poziomu ≥1500/mm3 (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia żołądka i jelit
Objawy, takie jak ból i tkliwość brzucha, gorączka, uporczywe zaparcie, biegunka, z towarzyszącą neutropenią lub bez, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności układu pokarmowego, którą należy niezwłocznie ocenić oraz leczyć. Może zajść konieczność odroczenia lub zaprzestania leczenia kabazytakselem.

Ryzyko nudności, wymiotów, biegunki i odwodnienia
Jeśli u pacjentów wystąpi biegunka po podaniu kabazytakselu, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwbiegunkowymi. Należy podjąć odpowiednie czynności w celu przywrócenia stanu nawodnienia pacjentów. Biegunka może występować częściej u pacjentów, którzy uprzednio poddani byli napromienianiu okolicy brzucha i miednicy. Odwodnienie dotyczy częściej pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Należy podjąć odpowiednie kroki w celu ponownego nawodnienia pacjentów oraz monitorowania i skorygowania stężenia elektrolitów w surowicy krwi, szczególnie potasu. W przypadku biegunki stopnia ≥3. może być konieczne odroczenie leczenia, albo zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpią nudności lub wymioty, można ich leczyć powszechnie stosowanymi lekami przeciwwymiotnymi.

Ryzyko ciężkich zaburzeń żołądka i jelit
U pacjentów leczonych kabazytakselem zgłaszano krwotok z przewodu pokarmowego oraz perforację przewodu pokarmowego, niedrożność porażenną jelit, zapalenie jelita grubego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów najbardziej zagrożonych wystąpieniem powikłań ze strony przewodu pokarmowego: u pacjentów z neutropenią, w podeszłym wieku, stosujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne, leczenie przeciwpłytkowe, leczenie przeciwzakrzepowe, u pacjentów z uprzednią radioterapią miednicy lub u pacjentów z chorobą przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego.

Neuropatia obwodowa
U pacjentów otrzymujących kabazytaksel obserwowano przypadki neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii czuciowej (np. parestezje, dyzestezje) i obwodowej neuropatii ruchowej. Pacjentów leczonych kabazytakselem należy pouczyć o konieczności poinformowania lekarza przed kontynuowaniem leczenia o wystąpieniu objawów neuropatii, takich jak ból, pieczenie, mrowienie, drętwienie lub osłabienie. Lekarz powinien ocenić obecność lub pogorszenie neuropatii przed każdym leczeniem. Leczenie należy odroczyć do czasu poprawy objawów. Należy zmniejszyć dawkę kabazytakselu z 25 mg/m2 pc. do 20 mg/m2 pc. w przypadku utrzymującej się neuropatii obwodowej stopnia >2. (patrz punkt 4.2).

Niedokrwistość
Obserwowano występowanie niedokrwistości u pacjentów przyjmujących kabazytaksel (patrz punkt 4.8). Należy skontrolować wartość hemoglobiny i hematokrytu przed rozpoczęciem stosowania kabazytakselu oraz u pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi niedokrwistości lub utraty krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stężeniem hemoglobiny <10 g/dl i zastosować odpowiednie środki wynikające ze wskazań klinicznych.

Ryzyko niewydolności nerek
Opisywano zaburzenia czynności nerek w połączeniu z sepsą, ciężkim odwodnieniem spowodowanym biegunką, wymiotami oraz zaporową uropatią. Odnotowano niewydolność nerek, w tym przypadki zgonów. Jeśli wystąpią powyższe objawy, należy podjąć odpowiednie środki w celu określenia ich przyczyny oraz intensywnie leczyć pacjentów.

Podczas stosowania kabazytakselu należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjentów. Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi każdej znaczącej zmiany objętości moczu wydalanego w ciągu doby. Należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, podczas wszystkich badań morfologii krwi oraz każdorazowo w przypadku zgłoszenia przez pacjenta zmiany objętości moczu. Należy przerwać stosowanie kabazytakselu w przypadku jakiegokolwiek zaburzenia czynności nerek prowadzącego do wystąpienia niewydolności nerek stopnia ≥3. według CTCAE 4.0.

Zaburzenia układu oddechowego
Podczas stosowania produktu leczniczego zgłaszano przypadki występowania śródmiąższowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc i (lub) zapalenia płuc oraz śródmiąższowych chorób płuc, które czasem kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8).

Jeżeli u pacjenta wystąpią lub nasilą się działania niepożądane ze strony płuc, należy uważnie monitorować jego stan, a w razie konieczności niezwłocznie przeprowadzić odpowiednie badania i podjąć leczenie. Zalecane jest zaprzestanie leczenia kabazytakselem do czasu postawienia rozpoznania. Wczesne rozpoczęcie leczenia wspomagającego może przynieść poprawę stanu pacjenta. Należy staranie rozważyć korzyści wynikające ze wznowienia leczenia kabazytakselem.

Ryzyko zaburzeń rytmu serca
Odnotowano zaburzenia rytmu serca, najczęściej tachykardię i migotanie przedsionków (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku
Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) są zazwyczaj narażone na zwiększone ryzyko pewnych działań niepożądanych, w tym neutropenii i gorączki neutropenicznej (patrz punkt 4.8).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Stosowanie produktu leczniczego Eleber jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 × GGN) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Należy zmniejszyć dawkę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 × GGN lub AspAT >1,5 × GGN) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Interakcje
Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, ponieważ mogą zwiększać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A, należy rozważyć uważne monitorowanie w celu wykrycia toksyczności oraz zmniejszenie dawki kabazytakselu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, ponieważ mogą zmniejszać stężenie kabazytakselu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Środki antykoncepcyjne
Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne w trakcie oraz przez 4 miesiące po zaprzestaniu leczenia kabazytakselem (patrz punkt 4.6).

Substancje pomocnicze
Rozpuszczalnik zawiera 96% (13% v/v) etanolu (alkoholu), tj. 542,4 mg 100% etanolu na jedną dawkę, co odpowiada 10 ml piwa lub 4 ml wina.

Niewielka ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie spowoduje żadnych zauważalnych efektów.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wykazały, że kabazytaksel jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A (80% do 90%) (patrz punkt 5.2).

Inhibitory CYP3A
Wielokrotne przyjmowanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem CYP3A, prowadziło do zmniejszenia klirensu kabazytakselu o 20%, co odpowiada zwiększeniu AUC o 25%. Dlatego z uwagi na możliwość zwiększenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie aprepitantu, umiarkowanego inhibitora CYP3A nie miało wpływu na klirens kabazytakselu.

Induktory CYP3A
Wielokrotne przyjmowanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę), która jest silnym induktorem CYP3A prowadziło do zwiększenia klirensu kabazytakselu o 21%, co odpowiada zmniejszeniu AUC o 17%. Dlatego z uwagi na możliwość zmniejszenia stężenia kabazytakselu w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto pacjenci nie powinni przyjmować produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego.

OATP1B1
Wykazano również, że w warunkach in vitro kabazytaksel hamuje białka transportowe z grupy polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1. Ryzyko interakcji z substratami OATP1B1 (np. statyny, walsartan, repaglinid) jest możliwe, zwłaszcza w czasie trwania infuzji (1 godzina) i aż do 20 minut po zakończeniu infuzji. Zalecany jest 12-godzinny odstęp czasu przed infuzją i przynajmniej 3-godzinny po zakończeniu infuzji przed podaniem substratu OATP1B1.

Szczepienia
Stosowanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek, u pacjentów z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać szczepienia za pomocą żywej atenuowanej szczepionki u pacjentów otrzymujących kabazytaksel. Można stosować martwe lub inaktywowane szczepionki, ale reakcja na takie szczepionki może być osłabiona.

4.6. Wpływ na płodność ciążę i laktację

Środki antykoncepcyjne
Ze względu na ryzyko genotoksyczności kabazytakselu (patrz punkt 5.3), mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie oraz przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia kabazytakselem.

Ciąża
Nie ma danych dotyczących stosowania kabazytakselu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic (patrz punkt 5.3) oraz przenikanie kabazytakselu przez barierę łożyskową (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, kabazytaksel może powodować uszkodzenie płodu u narażonych ciężarnych kobiet.

Kabazytaksel nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Karmienie piersią
Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u zwierząt wykazały przenikanie kabazytakselu i jego metabolitów do mleka samic (patrz punkt 5.3).

Płodność
Badania na zwierzętach wykazały wpływ kabazytakselu na układ rozrodczy samców szczurów i psów, bez żadnego oddziaływania funkcjonalnego na płodność (patrz punkt 5.3). Biorąc jednak pod uwagę właściwości farmakologiczne taksanów, ich potencjał genotoksyczny poprzez mechanizm aneugeniczny i wpływ kilku związków z tej grupy na płodność w badaniach na zwierzętach, nie można wykluczyć wpływu kabazytakselu na płodność u mężczyzn.

Mężczyźni otrzymujący kabazytaksel powinni się poradzić w sprawie przechowania swojego nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kabazytaksel wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ powoduje zmęczenie i zawroty głowy. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się powyższych działań niepożądanych w trakcie leczenia.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w 3 randomizowanych, otwartych, kontrolowanych badaniach (TROPIC, PROSELICA i CARD), obejmujących łącznie 1092 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy byli leczeni kabazytakselem w dawce 25 mg/m2 raz na 3 tygodnie. Średni czas leczenia kabazytakselem wynosił 6 do 7 cykli.

Częstość pochodzącą ze zbiorczej analizy tych 3 badań przedstawiono poniżej oraz w wykazie tabelarycznym.

Najczęściej występującymi (≥10%) działaniami niepożądanymi wszystkich stopni były: niedokrwistość (99,0%), leukopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), trombocytopenia (41,1%) i biegunka (42,1%), zmęczenie (25.0%) i astenia (15,4%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥3, występującymi u co najmniej 5% pacjentów byli: neutropenia (73,1%), leukopenia (59,5%), niedokrwistość (12,0%), gorączka neutropeniczna (8,0%), biegunka (4,7%).

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło z podobną częstością we wszystkich 3 badaniach (18,3% w TROPIC, 19,5% w PROSELICA i 19,8% w CARD) u pacjentów otrzymujących kabazytaksel. Najczęstszymi działaniami niepożądanym prowadzącym do przerwania stosowania kabazytakselu były krwiomocz, zmęczenie i neutropenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane przedstawione w tabeli 2 wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Nasilenie działań niepożądanych sklasyfikowano wg CTCAE 4.0 (stopień ≥3. = G ≥3.). Częstość występowania dotyczy wszystkich stopni ciężkości i jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie n (%)	Stopień ≥3 n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie/sepsa z neutropenią*	48 (4.4)	42 (3.8)
	Wstrząs septyczny	10 (0,9)	10 (0,9)
	Sepsa	13 (1,2)	13 (1,2)
	Zapalenie tkanki łącznej	8 (0,7)	3 (0,3)
	Zakażenie układu moczowego	103 (9,4)	19 (1,7)
	Grypa	22 (2,0)	0
	Zapalenie pęcherza moczowego	22 (2,0)	2 (0,2)
	Zakażenie górnych dróg oddechowych	23 (2,1)	0
	Półpasiec	14 (1,3)	0
	Kandydoza	11 (1,0)	1 (<0.1)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia*	950 (87,9)	790 (73,1)
	Niedokrwistość	1073 (99,0)	130 (12,0)
	Leukopenia	1008 (93,0)	645 (59,5)
	Małopłytkowość	478 (44,1)	44 (4,1)
	Gorączka neutropeniczna	87 (8,0)	87 (8,0)
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość	7 (0,6)	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Jadłowstręt	192 (17,6)	11 (1,0)
	Odwodnienie	27 (2,5)	11 (1,0)
	Hiperglikemia	11 (1,0)	7 (0,6)
	Hipokaliemia	8 (0,7)	2 (0,2)
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	45 (4,1)	0
	Lęk	13 (1,2)	0
	Stan splątania	12 (1,1)	2 (0,2)
Zaburzenia układu nerwowego	Dysgeuzja	64 (5,9)	0
	Zaburzenia smaku	56 (5,1)	0
	Neuropatia obwodowa	40 (3,7)	2 (0,2)
	Obwodowa neuropatia czuciowa	89 (8,2)	6 (0,5)
	Polineuropatia	9 (0,8)	2 (0,2)
	Parestezje	46 (4,2)	1 (<0,1)
	Niedoczulica	18 (1,6)	0
	Zawroty głowy	63 (5,8)	0
	Ból głowy	56 (5,1)	1 (<0,1)
	Ospałość	15 (1,4)	1 (<0,1)
	Rwa kulszowa	9 (0,8)	1 (<0,1)
Zaburzenia oka	Zapalenie spojówek	11 (1,0)	0
	Zwiększone łzawienie	22 (2,0)	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Szumy uszne	7 (0,6)	0
	Zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego)	15 (1,4)	1 (<0,1)
Zaburzenia serca*	Migotanie przedsionków	14 (1,3)	5 (0,5)
	Tachykardia	11 (1,0)	1 (<0,1)
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie	38 (3,5)	5 (0,5)
	Zakrzepica żył głębokich	12 (1,1)	9 (0,8)
	Nadciśnienie tętnicze	29 (2,7)	12 (1,1)
	Niedociśnienie ortostatyczne	6 (0,5)	1 (<0.1)
	Uderzenia gorąca	23 (2,1)	1 (<0.1)
	Napadowe zaczerwienienie skóry	9 (0,8)	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	97 (8,9)	9 (0,8)
	Kaszel	79 (7,2)	0
	Ból jamy ustnej i gardła	26 (2,4)	1 (<0.1)
	Zapalenie płuc	26 (2,4)	16 (1,5)
	Zatorowość płucna	30 (2,7)	23 (2,1)
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	460 (42,1)	51 (4,7)
	Nudności	347 (31,8)	14 (1,3)
	Wymioty	207 (19,0)	14 (1,3)
	Zaparcia	202 (18,5)	8 (0,7)
	Ból brzucha	105 (9,6)	15 (1,4)
	Niestrawność	53 (4,9)	0
	Ból w nadbrzuszu	46 (4,2)	1 (<0,1)
	Guzki krwawnicze	22 (2,0)	0
	Choroba refluksowa przełyku	26 (2,4)	1 (<0,1)
	Krwawienie z odbytnicy	14 (1,3)	4 (0,4)
	Suchość w ustach	19 (1,7)	2 (0,2)
	Wzdęcia	14 (1,3)	1 (<0,1)
	Zapalenie jamy ustnej	46 (4,2)	2 (0,2)
	Niedrożność porażenna jelit*	7 (0,6)	5 (0,5)
	Zapalenie żołądka	10 (0,9)	0
	Zapalenie jelita grubego*	10 (0,9)	5 (0,5)
	Perforacja przewodu pokarmowego	3 (0,3)	1 (<0,1)
	Krwawienia z przewodu pokarmowego	2 (0,2)	1 (<0,1)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	80 (7,3)	0
	Suchość skóry	23 (2,1)	0
	Rumień	8 (0,7)	0
	Zaburzenia paznokci	18 (1,6)	0
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	166 (15,2)	24 (2,2)
	Ból stawów	88 (8,1)	9 (0,8)
	Ból kończyn	76 (7,0)	9 (0,8)
	Skurcz mięśni	51 (4,7)	0
	Bóle mięśni	40 (3,7)	2 (0,2)
	Ból w klatce piersiowej	34 (3,1)	3 (0,3)
	Osłabienie mięśni	31 (2,8)	1 (0,2)
	Ból w bocznej części ciała	17 (1,6)	5 (0,5)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Ostra niewydolność nerek	21 (1,9)	14 (1,3)
	Niewydolność nerek	8 (0,7)	6 (0,5)
	Trudności w oddawaniu moczu	52 (4,8)	0
	Kolka nerkowa	14 (1,3)	2 (0,2)
	Krwiomocz	205 (18,8)	33 (3,0)
	Częstomocz	26 (2,4)	2 (0,2)
	Wodonercze	25 (2,3)	13 (1,2)
	Zatrzymanie moczu	36 (3,3)	4 (0,4)
	Nietrzymanie moczu	22 (2,0)	0
	Niedrożność moczowodów	8 (0.7)	6 (0,5)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Ból miednicy	20 (1,8)	5 (0,5)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	333 (30,5)	42 (3,8)
	Astenia	227 (20,8)	32 (2,9)
	Gorączka	90 (8,2)	5 (0,5)
	Obrzęki obwodowe	96 (8.8)	2 (0,2)
	Zapalenie śluzówek	23 (2,1)	1 (<0,1)
	Ból	36 (3,3)	7 (0,6)
	Ból w klatce piersiowej	11 (1,0)	2 (0,2)
	Obrzęki	8 (0,7)	1 (<0,1)
	Dreszcze	12 (1,1)	0
	Złe samopoczucie	21 (1,9)	0
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała	81 (7,4)	0
	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej	13 (1,2)	1 (<0,1)
	Zwiększenie aktywności transaminaz	7 (0,6)	1 (<0,1)

Opis wybranych działań niepożądanych

Neutropenia i towarzyszące jej zaburzenia kliniczne
Wykazano, że stosowanie G-CSF ogranicza częstość występowania i nasilenie neutropenii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Częstość występowania neutropenii stopnia ≥3. na podstawie danych laboratoryjnych wahała się w zależności od stosowania G-CSF od 44,7% do 76,7%, przy czym najniższą częstość odnotowano w przypadku stosowania profilaktyki G-CSF. Podobnie częstość występowania gorączki neutropenicznej ≥3. stopnia wahała się od 3,2% do 8,6%. Powikłania z neutropenią (w tym gorączka neutropeniczna, zakażenie/posocznica z neutropenią i neutropeniczne zapalenie jelita grubego), które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem, zgłoszono u 4,0% pacjentów stosujących pierwotną profilaktykę G-CSF i u 12,8% pacjentów w innych przypadkach.

Zaburzenia czynności serca i zaburzenia rytmu serca
W analizie zbiorczej zdarzenia sercowe zgłoszono u 5,5% pacjentów, z których 1,1% miało zaburzenia rytmu serca ≥3. Częstość występowania tachykardii podczas stosowania kabazytakselu wynosiła 1,0%, z czego mniej niż 0,1% miało stopień ≥3. Częstość występowania migotania przedsionków wynosiła 1,3%. Zdarzenia niewydolności serca zgłoszono u 2 pacjentów (0,2%), z których jeden zakończył się zgonem. Migotanie komór zakończone zgonem zgłoszono u 1 pacjenta (0,3%), a zatrzymanie akcji serca u 3 pacjentów (0,5%). Żadne z powyższych nie zostało uznane przez badacza za związane ze stosowaniem kabazytakselu.

Krwiomocz
W analizie zbiorczej, krwiomocz we wszystkich stopniach zaobserwowano u 18,8% z zastosowaniem dawki 25 mg/m2 pc. (patrz punkt 5.1). W blisko połowie przypadków zidentyfikowano czynniki sprzyjające, jeśli zostały udokumentowane, takie jak progresja choroby, jej nasilenie, infekcja lub leczenie antykoagulantami/NLPZ/kwasem acetylosalicylowym.

Inne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych
W analizie zbiorczej częstość występowania niedokrwistości stopnia ≥3., zwiększonej aktywności AspAT, AlAT i stężenia bilirubiny na podstawie wyników badań laboratoryjnych wynosiła odpowiednio 12,0%, 1,3%, 1,0% i 0,5%.

Zaburzenia żołądka i jelit
Obserwowano występowanie: zapalenia jelita grubego (w tym zapalenia jelit i neutropenicznego zapalenia jelit), zapalenia żołądka. Zgłaszano także krwotok z przewodu pokarmowego, perforację przewodu pokarmowego oraz niedrożność porażenną jelit (niedrożność jelit) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu oddechowego
Podczas stosowania produktu leczniczego zgłaszano przypadki występowania (częstość występowania nieznana – nie można określić na podstawie dostępnych danych) śródmiąższowego nieinfekcyjnego zapalenia płuc i (lub) zapalenia płuc oraz śródmiąższowych chorób płuc, które czasem kończyły się zgonem (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często zgłaszano występowanie zapalenia pęcherza moczowego spowodowane nawrotem objawów popromiennych (ang. radiation recall phenomenon), w tym krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego.

Dzieci i młodzież
Patrz punkt 4.2.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Spośród 1092 pacjentów leczonych kabazytakselem w dawce 25 mg/m2 w badaniach nad rakiem gruczołu krokowego, 755 pacjentów miało 65 lat lub więcej, w tym 238 pacjentów było starszych niż 75 lat. Następujące niehematologiczne działania niepożądane zgłaszano z częstością ≥5% większą u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami: zmęczenie (33,5% w porównaniu z 23,7%), astenia (23,7 w porównaniu z 14,2%), zaparcia (20,4%) vs 14,2%) i duszności (10,3% vs 5,6%). Neutropenia (90,9% vs 81,2%) i trombocytopenia (48,8% vs 36,1%) były również o 5% wyższe u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej w porównaniu z młodszymi pacjentami. Neutropenię stopnia ≥3. i gorączkę neutropeniczną zgłaszano z największymi odsetkami różnic między obiema grupami wiekowymi, odpowiednio o 14% i 4% większą u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie jest znane antidotum dla kabazytakselu. Potencjalne powikłania po przedawkowaniu mogą obejmować zaostrzenie działań niepożądanych w postaci supresji szpiku kostnego oraz zaburzenia żołądka i jelit.

W przypadku przedawkowania pacjenta należy umieścić na specjalistycznym oddziale i ściśle monitorować. W przypadku rozpoznania przedawkowania należy najszybciej jak to możliwe podać pacjentowi dawkę leczniczą G-CSF. Należy wdrożyć inne odpowiednie leczenie objawowe.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, taksany, kod ATC: L01CD04.

Mechanizm działania
Kabazytaksel jest lekiem przeciwnowotworowym działającym przez zakłócenie sieci połączeń mikrotubul w komórkach. Kabazytaksel wiąże się z tubuliną i pobudza proces odkładania się tubuliny do mikrotubul, hamując równocześnie ich rozpad. Prowadzi to do stabilizacji mikrotubul, co powoduje zahamowanie mitotycznych i interfazowych podziałów komórki.

Działanie farmakodynamiczne
Kabazytaksel wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego przeciwko zaawansowanym nowotworom ludzkim wszczepionym myszom. Kabazytaksel wykazuje aktywność wobec nowotworów podatnych na działanie docetakselu. Ponadto kabazytaksel wykazuje aktywność w modelach nowotworów niewrażliwych na chemioterapię zawierającą docetaksel.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kabazytakselu w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (badanie EFC6193), prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, w grupie pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami leczonych wcześniej schematem leczenia zawierającym docetaksel.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności badania było przeżycie całkowite (OS, ang. overall survival).

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie bez progresji choroby (PFS), wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej ze strony guza wg klasyfikacji RECIST, progresję wg PSA, odpowiedź PSA na leczenie, progresję bólu oraz odpowiedź bólowa.

W badaniu uczestniczyło łącznie 755 pacjentów, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej kabazytaksel w dawce 25 mg/m2 pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n = 378), albo mitoksantron w dawce 12 mg/m2 pc. dożylnie co 3 tygodnie przez maksymalnie 10 cykli, z doustnym prednizonem lub prednizolonem w dawce dobowej 10 mg (n = 377).

Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku powyżej 18 lat z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, u których choroba była mierzalna wg kryteriów RECIST lub niemierzalna, z równoczesnym wzrostem stężenia PSA albo pojawieniem się nowych zmian, i wskaźnikiem sprawności 0 do 2 wg skali ECOG. Pacjenci musieli również spełnić następujące kryteria laboratoryjne: liczba granulocytów obojętnochłonnych >1500/mm3, płytek krwi >100 000/mm3, stężenie hemoglobiny >10 g/dl, kreatyniny <1,5 × GGN, bilirubiny całkowitej <1 × GGN, aktywność AspAT i AlAT <1,5 × GGN. Do badania nie kwalifikowano pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, zawałem mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, pacjentów z nieleczonymi zaburzeniami rytmu serca, dusznicą bolesną i (lub) nadciśnieniem tętniczym.

Cechy demograficzne, w tym wiek, rasa i stan sprawności wg ECOG (0 do 2) były podobne w obydwu grupach. Średnia wieku w grupie pacjentów otrzymujących kabazytaksel wynosiła 68 lat, zakres (46-92) a dystrybucja rasowa wynosiła 83,9% osób rasy kaukaskiej, 6,9% rasy azjatyckiej i (lub) orientalnej, 5,3% rasy czarnej i 4% innej.

Mediana liczby cykli wynosiła 6 w grupie kabazytakselu i 4 w grupie mitoksantronu. Liczba pacjentów, którzy ukończyli badane leczenie (10 cykli) wynosiła odpowiednio 29,4% i 13,5% w grupach kabazytakselu i leku porównawczego.

Całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe u pacjentów przyjmujących kabazytaksel w porównaniu z mitoksantronem (odpowiednio 15,1 vs 12,7 miesiąca), z 30% zmniejszeniem ryzyka zgonu w porównaniu z mitoksantronem (patrz tabela 3).

Podgrupa 59 pacjentów otrzymywała wcześniej skumulowaną dawkę docetakselu <225 mg/m² pc. (29 pacjentów w grupie kabazytakselu, 30 pacjentów w grupie mitoksantronu). Nie odnotowano znamiennej różnicy w całkowitym przeżyciu [HR (95% CI) 0,96 (0,49 ‒ 1,86)].

	Kabazytaksel + prednizon n = 378	Mitoksantron + prednizon n = 377
Liczba zgonów (%)	234 (61,9%)	279 (74%)
Mediana przeżycia (miesiące) (95% CI)	15,1 (14,1 – 16,3)	12,7 (11,6 – 13,7)
Współczynnik hazardu (HR) (95% CI)	0,70 (0,59 – 0,83)
Wartość p	<0,0001

W grupie otrzymującej kabazytaksel odnotowano poprawę przeżycia bez progresji choroby (PFS) w porównaniu z grupą otrzymującą mitoksantron, odpowiednio 2,8 (2,4 ‒ 3,0) miesiąca vs 1,4 (1,4 ‒ 1,7) miesiąca, HR (95% CI) 0,74 (0,64 ‒ 0,86), p < 0,0001.

Odnotowano znamiennie większy odsetek odpowiedzi guza wynoszący 14,4% (95% CI: 9,6 ‒ 19,3) u pacjentów otrzymujących kabazytaksel w porównaniu z 4,4% (95% CI: 1,6 ‒ 7,2) u pacjentów w grupie mitoksantronu, p = 0,0005.

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące PSA były korzystne w grupie otrzymującej kabazytaksel. Mediana czasu progresji wg PSA wynosiła 6,4 miesiąca (95% CI: 5,1-7,3) u pacjentów w grupie kabazytakselu w porównaniu z 3,1 miesiąca (95% CI: 2,2-4,4) w grupie mitoksantronu, HR 0,75 miesiąca (95% CI: 0,63 ‒ 0,90), p = 0,0010. Odpowiedź według stężenia PSA wynosiła 39,2% u pacjentów w grupie kabazytakselu (95% CI: 33,9-44,5) vs 17,8% u pacjentów otrzymujących mitoksantron (95% CI: 13,7 ‒ 22,0), p = 0,0002.

Pomiędzy obiema grupami nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w progresji bólu i odpowiedzi bólowej.

W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu III fazy (EFC11785) typu non-inferiority, prowadzonym z randomizacją metodą otwartej próby, 1200 pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami leczonych wcześniej schematem leczenia zawierającym docetaksel, przydzielono losowo do dwóch grup otrzymujących albo dawkę 25 mg/m2 pc. (n = 602) kabazytakselu lub dawkę 20 mg/m2 pc. (n = 598). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite (OS).

W badaniu osiągnięto podstawowy cel wskazujący, że dawka 20 mg/m2 pc. kabazytakselu nie jest gorsza w porównaniu z dawką 25 mg/m2 pc. (patrz tabela 4). Statystycznie istotny, większy procent (p < 0,001) pacjentów wykazał odpowiedź PSA na leczenie w grupie otrzymującej dawkę 25 mg/m2 pc. (42,9%) w porównaniu z grupą otrzymującą dawkę 20 mg/m2 pc. (29,5%). Zaobserwowano statystycznie istotne, większe ryzyko progresji wg PSA u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/m2 pc. w porównaniu z dawką 25 mg/m2 pc. (HR 1,195; 95% CI: 1,025 ‒ 1,393). Nie stwierdzono znamiennych statystycznych różnic w odniesieniu do innych drugorzędowych punktów końcowych (PFS, odpowiedzi guza i bólowej, progresji guza i bólu oraz czterech podkategorii FACTP).

	CBZ20 + PRED n = 598	CBZ25 + PRED n = 602
Liczba zgonów, n (%)	497 (83,1%)	501 (83,2%)
Mediana przeżycia (95% CI) (miesiące)	13,4 (12,19 – 14,88)	14,5 (13,47 – 15,28)
Współczynnik hazardu vs CBZ25+PRED	1,024	–
1-stronny 98,89% UCI	1,184	–
1-stronny 95% LCI	0,922	–

Profil bezpieczeństwa kabazytakselu w dawce 25 mg/m2 pc. zaobserwowany w badaniu EFC11785 był jakościowo i ilościowo podobny do zaobserwowanego w badaniu EFC6193. W badaniu EFC11785 wykazano lepszy profil bezpieczeństwa kabazytakselu w dawce 20 mg/m2 pc.

	CBZ20 + PRED n = 580	CBZ25 + PRED n = 595
Mediana liczby cykli/ mediana długości leczenia	6/18 tygodni	7/21 tygodni
Biegunka	30,7	39,8
Nudności	24,5	32,1
Zmęczenie	24,7	27,1
Krwiomocz	14,1	20,8
Astenia	15,3	19,7
Zmniejszony apetyt	13,1	18,5
Wymioty	14,5	18,2
Zaparcia	17,6	18,0
Ból pleców	11,0	13,9
Kliniczna neutropenia	3,1	10,9
Zakażenie układu moczowego	6,9	10,8
Obwodowa neuropatia czuciowa	6.6	10,6
Zaburzenia smaku	7,1	10,6
Kliniczna neutropenia (stopień ≥3.)	2,4	9,6
Gorączka neutropeniczna (stopień ≥3.)	2,1	9,2
Neutropenia stopnia ≥3. (dane laboratoryjne)	41,8	73,3
Niedokrwistość stopnia ≥3.	9,9	13,7
Małopłytkowość stopnia ≥3.	2,6	4,2

W prospektywnym, międzynarodowym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym i otwartym badaniu IV fazy (badanie LPS14201/CARD) 255 pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (mCRPC), wcześniej leczonych w dowolnej kolejności schematem zawierającym docetaksel i lekiem ukierunkowanym na AR (abirateron lub enzalutamid, z progresją choroby w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia) był randomizowany do grupy otrzymującej kabazytaksel 25 mg/m2 co 3 tygodnie plus prednizon/prednizolon 10 mg na dobę (n=129) lub leki ukierunkowane na AR (abirateron 1000 mg raz na dobę plus prednizon/prednizolon 5 mg dwa razy na dobę lub enzalutamid 160 mg raz na dobę) (n=126). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji radiograficznej (rPFS), zgodnie z definicją grupy roboczej 2 raka gruczołu krokowego (PCWG2).

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite, przeżycie bez progresji, odpowiedź PSA i odpowiedź guza.

Dane demograficzne i charakterystyka choroby były zrównoważone w grupach leczenia. Na początku ogólna mediana wieku wynosiła 70 lat, 95% pacjentów miało PS w skali ECOG od 0 do 1, a mediana wyniku w skali Gleasona wynosiła 8. Sześćdziesiąt jeden procent (61%) pacjentów było wcześniej leczonych lekiem ukierunkowanym na AR po wcześniejszym podaniu docetakselu.

Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy: rPFS był istotnie dłuższy w przypadku kabazytakselu w porównaniu z lekiem nakierowanym na AR (odpowiednio 8,0 miesiąca w porównaniu z 3,7 miesiąca), z 46% zmniejszeniem ryzyka progresji radiograficznej w porównaniu z lekiem nakierowanym na AR (patrz tabela 6).

	Kabazytaksel+prednizon/prednizolon + G-CSF n=129	Lek ukierunkowany na AR n=126
Liczba zdarzeń w dacie granicznej (%)	95 (73,6%)	101 (80,2%)
Mediana rPFS (miesiące) (95% CI)	8.0 (5,7 do 9,2)	3.7 (2,8 do 5,1)
Współczynnik ryzyka (HR) (95% CI)	0,54 (0,40 do 0,73)
Wartość p	<0,0001

Zaplanowane analizy podgrup pod kątem rPFS w oparciu o czynniki stratyfikacji przy randomizacji dały współczynnik ryzyka 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej lek ukierunkowany na AR przed docetakselem i współczynnik ryzyka 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) u pacjentów, którzy po docetakselu otrzymywali wcześniej lek ukierunkowany na AR.

Kabazytaksel był statystycznie lepszy od komparatorów ukierunkowanych na AR dla każdego z kluczowych drugorzędowych punktów końcowych z ochroną alfa, w tym przeżycia całkowitego (13,6 miesiąca w ramieniu kabazytakselu vs. 11,0 miesiąca w ramieniu z lekiem ukierunkowanym na AR, HR 0,64, 95% CI: 0,46 do 0,89 p=0,008), przeżycie wolne od progresji (4,4 miesiąca dla ramienia kabazytakselu vs. 2,7 miesiąca dla ramienia leku ukierunkowanego na AR, HR 0,52; 95%CI: 0,40 do 0,68), potwierdzona odpowiedź PSA (36,3% dla ramienia kabazytakselu vs. 14,3% w ramieniu z lekiem ukierunkowanym na AR, p=0,0003) i najlepsza odpowiedź guza (36,5% w ramieniu kabazytakselu vs. 11,5% w ramieniu z lekiem ukierunkowanym na AR, p=0,004).

Profil bezpieczeństwa kabazytakselu 25 mg/m2 obserwowany w badaniu CARD był ogólnie zgodny z obserwowanym w badaniach TROPIC i PROSELICA (patrz punkt 4.8). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia ≥3. wynosiła 53,2% w ramieniu kabazytakselu w porównaniu do 46,0% w ramieniu leków ukierunkowanych na AR. Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych stopnia ≥3. wyniosła 31,7% w ramieniu kabazytakselu w porównaniu z 37,1% w ramieniu leków ukierunkowanych na AR. Częstość występowania pacjentów, którzy ostatecznie przerwali badane leczenie z powodu działań niepożądanych, wyniosła 19,8% w ramieniu kabazytakselu w porównaniu z 8,1% w ramieniu z lekiem nakierowanym na AR. Częstość występowania u pacjentów zdarzenia niepożądanego prowadzącego do zgonu wyniosła 5,6% w ramieniu kabazytakselu w porównaniu z 10,5% w ramieniu z lekiem ukierunkowanym na AR.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kabazytakselu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak gruczołu krokowego (patrz punkt 4.2, informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży).

Kabazytaksel oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy I/II przeprowadzonym na grupie 39 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku pomiędzy 4 do 18 lat w fazie I. części badania oraz pomiędzy 3 do 16 lat w fazie II. części badania). W fazie II. nie wykazano skuteczności kabazytakselu w monoterapii u dzieci i młodzieży leczonych dawką 30 mg/m² pc. w nawracającym lub opornym na leczenie rozlanym glejaku pnia mózgu (DIPG) oraz glejaku o wysokim stopniu złośliwości (HGG).

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Analizę farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono w grupie 170 pacjentów