Ulotka: Bortezomib Reddy, Proszek
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Bortezomib Reddy 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem).
Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu.
Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.
4. Szczegółowe dane kliniczne
4.1. Wskazania do stosowania
Bortezomib Reddy jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego.
Produkt leczniczy Bortezomib Reddy w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Produkt leczniczy Bortezomib Reddy w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Produkt leczniczy Bortezomib Reddy w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem leczniczym Bortezomib Reddy musi być rozpoczynane pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednakże produkt leczniczy Bortezomib Reddy może być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków. Bortezomib Reddy musi być przygotowany do użycia przez fachowy personel medyczny (patrz punkt 6.6).
Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)
Monoterapia
Bortezomib Reddy, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg, podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia.
Zaleca się, by pacjenci, u których potwierdzono pełną odpowiedź, otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się, by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii
Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m2 zmniejszona do 1,0 mg/m2; dawka 1,0 mg/m2 zmniejszona do 0,7 mg/m2). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.
Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia
Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia.
Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.
| Stopień neuropatii | Modyfikacja dawkowania |
|---|---|
| Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji | Brak |
| Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL)) | Redukcja dawki bortezomibu do 1,0 mg/m2 lub zmiana schematu leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m2 raz w tygodniu |
| Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki) | Należy przerwać leczenie bortezomibem do momentu ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie bortezomibem należy rozpocząć ponownie w zmniejszonej do 0,7 mg/m2 dawce, raz w tygodniu. |
| Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna | Należy odstawić bortezomib |
Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną
Bortezomib Reddy, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg, podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia bortezomibem we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu bortezomibu. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.
Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.
Skojarzona terapia z deksametazonem
Bortezomib Reddy, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg, podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia.
Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem.
Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej, mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.
Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.
Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim
Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem
Bortezomib Reddy, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg, jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3., i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu bortezomibu. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.
Tabela 2: Zalecane dawkowanie bortezomibu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
| Tydzień | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
|---|---|---|---|---|---|
| Bz (1,3 mg/m2 pc.) cykle 1-4 | Dzień 1 | Dzień 4, 8, 11 | przerwa w stosowaniu | Dzień 22, 25, 29, 32 | przerwa w stosowaniu |
| M (9 mg/m2 pc.), P (60 mg/m2 pc.) | Dzień 1, 2, 3, 4 | — | przerwa w stosowaniu | — | przerwa w stosowaniu |
| Bz (1,3 mg/m2 pc.) cykle 5-9 | Dzień 1 | Dzień 8 | przerwa w stosowaniu | Dzień 22, 29 | przerwa w stosowaniu |
| M (9 mg/m2 pc.), P (60 mg/m2 pc.) | Dzień 1, 2, 3, 4 | — | przerwa w stosowaniu | — | przerwa w stosowaniu |
Bz = bortezomib; M = melfalan, P = prednizon
Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem
Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:
- Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 109/l
- Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy
Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii Bortezomib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
| Toksyczność | Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku |
|---|---|
| Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu. Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie | W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25% |
| Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 109/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki produktu Bortezomib (innym niż dzień 1.) | Należy wstrzymać terapię bortezomibem |
| Jeżeli kilka dawek produktu Bortezomib w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu) | Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2) |
| Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 | Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1. |
Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)
Terapia skojarzona z deksametazonem
Bortezomib Reddy, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg, podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.
Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.
Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem
Bortezomib Reddy, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg, podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia.
Opisany czterotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.
Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1–14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2.
Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.
Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia
W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki.
Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności, zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)
Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BzR-CAP)
Bortezomib Reddy, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle Bortezomib. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu bortezomibu: rytuksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2.
Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu bortezomibu.
Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza.
Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:
- Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000/μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500/μl
- Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony
- Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl
- Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy
Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4). Zgodnie z lokalną praktyką, w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy, można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.
Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza
| Toksyczność | Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku |
|---|---|
| Neutropenia stopnia ≥ 3 z gorączką, neutropenia stopnia 4 trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000/μl | Należy wstrzymać terapię bortezomibem do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750/μl a liczba płytek krwi ≥ 25000/μl. Jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu, toksyczność nie ustąpi j.w. należy odstawić trwale bortezomib. Jeśli toksyczność ustąpi, bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). |
| Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi < 25 000/μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750/μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) | Należy wstrzymać terapię bortezomibem |
| Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z produktem Bortezomib | Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie produkt Bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1. |
Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.
Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji.
W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomibem było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BzR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie, w zależności od tolerancji pacjenta, należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2 lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 (patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2).
Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu Bortezomib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
| Nasilenie zaburzeń czynności wątroby | Stężenie bilirubiny | Aktywność AspAT | Dostosowanie dawki początkowej |
|---|---|---|---|
| Łagodne | ≤ 1,0x GGN | > GGN | Brak |
| Łagodne | > 1,0x−1,5x GGN | Jakakolwiek | Brak |
| Umiarkowane | > 1,5x−3x GGN | Jakakolwiek | Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m2 w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 |
| Ciężkie | > 3x GGN | Jakakolwiek |
Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bortezomibu u dzieci w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Bortezomib Reddy, proszek o mocy 3,5 mg, jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych.
Bortezomib w postaci proszku o mocy 1 mg, jest dostępny do sporządzania wyłącznie roztworu do wstrzykiwań dożylnych.
Bortezomibu nie należy podawać innymi drogami. Podanie dooponowe skutkowało zgonem.
Wstrzyknięcie dożylne
Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Reddy o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Wstrzyknięcie podskórne
Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Reddy o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć.
W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym bortezomibu, zaleca się podawać podskórnie roztwór bortezomibu o mniejszym stężeniu (Bortezomib Reddy o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne.
Gdy produkt Bortezomib Reddy podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, bor lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.
W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentki i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
Podanie dooponowe
Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Bortezomib w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg, podaje się wyłącznie dożylnie, a Bortezomib Reddy, podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać bortezomibu dooponowo.
Działanie toksyczne na przewód pokarmowy
Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani.
Toksyczność hematologiczna
Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL.
U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BzR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (R-CHOP).
Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/μl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/μl (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z MCL stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię.
Uczynnienie wirusa półpaśca
U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%).
U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BzR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8).
Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)
Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML.
Neuropatia obwodowa
Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia.
Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.
W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264).
Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2).
Drgawki
Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek.
Niedociśnienie
Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)
Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.
Niewydolność serca
Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być uważnie monitorowani.
Badania elektrokardiograficzne (EKG)
W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.
Choroby płuc
Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia.
W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów, otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii. Dlatego nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny.
Zaburzenia czynności nerek
Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Reakcje wątroby
U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych, w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8).
Zespół rozpadu guza
Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża.
Skojarzone stosowanie produktów leczniczych
Należy uważnie obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).
U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).
Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi
Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek, obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6.
Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35%. Dlatego pacjenci powinni być uważnie obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir).
W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.
Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca).
W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu. Wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.
Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie.
Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe, otrzymujących leczenie bortezomibem, może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Pacjenci płci męskiej i żeńskiej, będący w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu.
Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych, tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Jeżeli bortezomib stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu.
Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym, obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży dla talidomidu”.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy im odradzić prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.8).
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca
