Esomeprazol Towa, Kapsułki twarde (20 mg)

Ulotka: Esomeprazol Towa, Kapsułki twarde (20 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Esomeprazol Towa, 20 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Esomeprazol Towa, 40 mg, kapsułki dojelitowe, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Esomeprazol Towa, 20 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka zawiera 20 mg ezomeprazolu (w postaci ezomeprazolu sodowego)
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera około 20,0 – 22,9 sacharozy

Esomeprazol Towa, 40 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Każda kapsułka zawiera 40 mg ezomeprazolu (w postaci ezomeprazolu sodowego)
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda kapsuła zwiera około 40,0 – 45,8 sacharozy

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka dojelitowa, twarda (kapsułka dojelitowe)

Esomeprazol Towa, 20 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Kapsułki z nieprzezroczystym jasnoróżowym wieczkiem i korpusem, rozmiar 4 (długość około 14 mm), z nadrukiem: na wieczku ES/ na korpusie 20, zawierające kuliste peletki.

Esomeprazol Towa, 40 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
Kapsułki z nieprzezroczystym różowym wieczkiem i korpusem, rozmiar 2 (długość około 18 mm), z nadrukiem: na wieczku ES/ na korpusie 40, zawierające kuliste peletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Esomeprazol Towa, kapsułki wskazany jest u pacjentów dorosłych w następujących przypadkach:

• Choroba refluksowa przełyku (GERD – ang. Gastroesophageal Reflux Disease)
  • leczenie nadżerek w przebiegu refluksowego zapalenia przełyku
  • długoterminowe stosowanie u pacjentów z wyleczonym zapaleniem przełyku w celu zapobiegania nawrotom choroby
  • objawowe leczenie choroby refluksowej przełyku (GERD)
• W skojarzeniu z odpowiednimi schematami leczenia przeciwbakteryjnego w celu eradykacji Helicobacter pylori oraz
  • leczenie wrzodów dwunastnicy współistniejących z zakażeniem Helicobacter pylori
  • zapobieganie nawrotom wrzodu trawiennego u pacjentów z chorobą wrzodową wywołaną przez Helicobacter pylori
• U pacjentów, u których konieczne jest długotrwałe stosowanie NLPZ
  • leczenie wrzodów żołądka związanych z leczeniem NLPZ
  • zapobieganie wrzodom żołądka i dwunastnicy związanych ze stosowaniem NLPZ, u pacjentów z grupy ryzyka.
• Przedłużone leczenie po wlewach dożylnych zapobiegające ponownemu krwawieniu z wrzodów trawiennych.
• Leczenie zespołu Zollingera-Ellisona.

Produkt leczniczy EsomeprazoJ Towa jest wskazany u młodzieży od 12 lat w leczeniu choroby refluksowej przelyku (GERD)

• leczenie nadżerek w przebiegu refluksowego zapalenia przelyku
• długoterminowe stosowanie u pacjentów z wyleczonym zapaleniem przelyku w celu zapobiegania nawrotom choroby
• objawowe leczenie choroby refluksowej przelyku (GERD)

W skojarzeniu z antybiotykami w leczeniu choroby wrzodowej dwunastnicy wywołanej przez Helicobacter pylori.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli

Choroba refluksowa przelyku (GERD)

• leczenie nadżerek w przebiegu refluksowego zapalenia przelyku
  40 mg raz na dobę przez 4 tygodnie
  Dodatkowe 4 tygodnie leczenia zaleca się u pacjentów, u których zapalenie przelyku nie uległo wyleczeniu lub u których objawy utrzymują się.
• długoterminowe stosowanie u pacjentów z wyleczonym zapaleniem przelyku w celu zapobiegania nawrotom choroby
  20 mg raz na dobę
• objawowe leczenie choroby refluksowej przelyku (GERD)
  20 mg raz na dobę u pacjentów bez zapalenia przelyku. Jeśli objawy nie ustępują po 4 tygodniach stosowania, należy ponownie zbadać pacjenta. Po ustąpieniu objawów, w celu dalszej kontroli choroby można stosować 20 mg raz na dobę. W razie konieczności można stosować schemat „na żądanie”, czyli 20 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych NLPZ, u których istnieje ryzyko wystąpienia wrzodów żołądka i dwunastnicy, nie zaleca się późniejszej kontroli objawów z zastosowaniem schematu „na żądanie”.

W skojarzeniu z odpowiednimi schematami leczenia przeciwbakteryjnego w celu eradykacji Helicobacter pylori oraz

• leczenie wrzodu dwunastnicy współistniejących z zakażeniem Helicobacter pylori
• zapobieganie nawrotom wrzodu trawiennego u pacjentów z chorobą wrzodową wywołaną przez Helicobacter pylori
  20 mg produktu leczniczego EsomeprazoJ Towa z 1 g amoksycyliny i 500 mg klarytromycyny przez 7 dni dwa razy na dobę.

U pacjentów, u których konieczne jest długotrwałe stosowanie NLPZ

• leczenie wrzodów żołądka związanych z leczeniem NLPZ
  Zazwyczaj dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia to 4-8 tygodni.
• zapobieganie wrzodom żołądka i dwunastnicy związanych ze stosowaniem NLPZ, u pacjentów z grupy ryzyka.
  20 mg raz na dobę.

Przedłużone leczenie po wlewach dożylnych zapobiegające ponownemu krwawieniu z wrzodów trawiennych.
40 mg raz na dobą przez 4 tygodnie po wlewach dożylnych w celu zapobiegania ponownemu krwawieniu z wrzodów trawiennych.

Leczenie zespołu Zollingera-Ellisona.
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Esomeprazol Towa wynosi 40 mg dwa razy na dobę. Następnie należy indywidulanie dostosować dawkę i kontynuować leczenie tak długo jak to jest klinicznie wskazane. Z dostępnych danych klinicznych wynika, że u większości pacjentów, dawki od 80 mg do 160 mg są wystarczające do kontrolowania objawów. Dawki większe niż 80 mg na dobę należy podzielić i podawać dwa razy na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy stosować maksymalnej dawki dobowej większej niż 20 mg produktu leczniczego Esomeprazol Towa (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Młodzież w wieku powyżej 12 lat

Choroba refluksowa przelyku (GERD)

• leczenie nadżerek w przebiegu refluksowego zapalenia przelyku
  40 mg raz na dobę przez 4 tygodnie.
  Dodatkowe 4 tygodnie leczenia zaleca się u pacjentów, u których zapalenie przelyku nie uległo wyleczeniu lub u których objawy utrzymują się.
• długoterminowe stosowanie u pacjentów z wyleczonym zapaleniem przelyku w celu zapobiegania nawrotom choroby
  20 mg raz na dobę
• objawowe leczenie choroby refluksowej przelyku (GERD)
  20 mg raz na dobę u pacjentów bez zapalenia przelyku. Jeśli objawy nie ustępują po 4 tygodniach stosowania, należy ponownie zbadać pacjenta. Po ustąpieniu objawów, w celu dalszej kontroli choroby można stosować 20 mg raz na dobę.

Leczenie wrzodów dwunastnicy współistniejących z zakażeniem Helicobacter pylori
Wybierając odpowiednią terapię skojarzoną należy kierować się lokalnymi wytycznymi dotyczącymi oporności bakterii, czasu trwania leczenia (najczęściej 7 dni, ale czasem do 14 dni) i zastosowania odpowiedniego czynnika przeciwbakteryjnego. Leczenie powinno odbywać się pod kontrolą lekarza.

Zalecane dawkowanie:

Masa ciała	Dawkowanie
30 – 40 kg	Skojarzenie z dwoma antybiotykami: produkt leczniczy Esomeprazol Towa 20 mg, amoksycylina 750 mg i klarytromycyna 7,5 mg/kg mc. podawane razem dwa razy na dobę przez tydzień.
>40 kg	Skojarzenie z dwoma antybiotykami: produkt leczniczy Esomeprazol Towa 20 mg, amoksycylina 1 g i klarytromycyna 500 mg podawane razem dwa razy na dobę przez tydzień.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat
Z powodu braku dostępnych danych nie należy stosować produktu leczniczego Esomeprazol Towa u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Sposób podawania

Kapsułki należy połykać w całości popijając płynem. Kapsulek nie należy żuć, ani kruszyć.
W przypadku pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem, można otworzyć kapsułkę, a jej zawartość rozprowadzić w połowie szklanki niegazowanej wody. Nie należy stosować innych płynów, ponieważ otoczka, która zabezpiecza przed działaniem soku żołądkowego może zostać uszkodzona.
Wymieszać i wypić płyn z peletkami natychmiast lub w ciągu 30 minut. Następnie ponownie napełnić szklankę wodą do połowy i wypić. Peletek nie wolno żuć, ani rozgniatać.

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą połykać, kapsułkę można otworzyć i wymieszać peletki z wodą niegazowaną i podawać przez zgłębnik żołądkowy. Ważne jest, aby dokładnie sprawdzić, czy wybrana strzykawka i zgłębnik są odpowiednie. Instrukcja przygotowania i podawania, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pochodne benzoimidazolu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ezomeprazolu nie należy stosować jednocześnie z nelfinawirem (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów alarmowych (np. znaczna niezamierzona utrata masy ciała, nawracające wymioty, zaburzenia połykania, wymioty z domieszką krwi lub smolowate stolce) oraz w przypadku podejrzenia lub stwierdzenia wrzodu żołądka, należy wykluczyć nowotwór złośliwy, ponieważ leczenie ezomeprazolem może złagodzić objawy i opóźnić rozpoznanie.

Długotrwale stosowanie

Pacjenci, u których stosuje się leczenie długotrwale (szczególnie ci leczeni dłużej niż rok), powinni pozostawać pod stałą kontrolą lekarską.

Stosowanie doraźne
Należy poinformować pacjentów, którzy przyjmują lek „na żądanie” o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli charakter ich dolegliwości ulegnie zmianie.

Eliminacja zakażenia Helicobacter pylori
W leczeniu mającym na celu wyeliminowanie zakażenia Helicobacter pylori, należy wziąć pod uwagę możliwe interakcje wszystkich trzech stosowanych leków. Klarytromycyna jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i dlatego, gdy stosowana jest terapia potrójna należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania i interakcje dla klarytromycyny, szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki metabolizowane przez CYP3A4, takie jak cyzapryd.

Zakażenia przewodu pokarmowego
Leczenie lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej może nieznacznie zwiększać ryzyko zakażenia przewodu pokarmowego bakteriami, z rodzaju Salmonella i Campylobacter (patrz punkt 5.1).

Wchłanianie witaminy B12
Ezomeprazol, jak wszystkie leki blokujące wydzielanie kwasu, może zmniejszać wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) z powodu hipo- lub achlorhydrii. Podczas długotrwałego leczenia należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z niedoborem lub z czynnikami ryzyka zmniejszonego wchłaniania witaminy B12.

Hipomagnezemia
U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami pompy protonowej (PPI – ang. proton pump inhibitors) takimi jak ezomeprazol, przez co najmniej 3 miesiące, a w większości przypadków przez rok, zgłaszano przypadki ciężkiej hipomagnezemii. Mogą wówczas wystąpić ciężkie objawy hipomagnezemii, takie jak zmęczenie, tężyczka, majaczenie, drga wiki, uczucie zawrotu głowy oraz arytmia komorowa, przy czym mogą one rozwijać się powoli i zostać niezauważone. U większości pacjentów z hipomagnezemią objawy zmniejszają się po uzupełnieniu niedoborów magnezu i odstawieniu inhibitorów pompy protonowej.
U pacjentów, u których przewidywana jest długotrwała terapia lub którzy stosują PPI jednocześnie z digoksyną lub innymi lekami mogącymi powodować hipomagnezemię (np. z lekami moczopędnymi), lekarz powinien rozważyć kontrolę stężenia magnezu przed rozpoczęciem stosowania PPI oraz okresowo podczas leczenia.

Ryzyko złamań
Inhibitory pompy protonowej, szczególnie, stosowane w dużych dawkach oraz w długotrwałej terapii (powyżej roku), mogą nieznacznie zwiększać ryzyko występowania złamań kości biodrowej, nadgarstka i kręgosłupa, szczególnie u osób w podeszłym wieku lub u pacjentów z innymi rozpoznanymi czynnikami ryzyka. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać ogólne ryzyko złamań na poziomie 10-40%. Może być to również spowodowane innymi czynnikami ryzyka. Pacjenci z ryzykiem wystąpienia osteoporozy powinni otrzymać opiekę zgodnie z obecnymi wytycznymi klinicznymi oraz powinni przyjmować odpowiednią dawkę witaminy D oraz wapnia.

Podostra postać skórna tocznia rumieniowatego (SCLE – ang. Subacute cutaneous lupus erythematosus)
Stosowanie inhibitorów pompy protonowej jest związane ze sporadycznym występowaniem SCLE.

Jeśli pojawią się zmiany skórne, zwłaszcza w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych, z jednoczesnym bólem stawów, pacjent powinien niezwłocznie poszukać pomocy medycznej, a lekarz powinien rozważyć możliwość przerwania stosowania produktu leczniczego Esomeprazol Towa. Wystąpienie SCLE w wyniku wcześniejszego leczenia jednym z inhibitorów pompy protonowej może wiązać się z większym ryzykiem SCLE w wyniku leczenia także innymi inhibitorami pompy protonowej.

Skojarzenie z innymi produktami leczniczymi
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z atazanawirem (patrz punkt 4.5). Jeśli skojarzenie atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej zostanie uznane za nieuniknione, zaleca się ścisły monitoring kliniczny oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru; nie należy stosować dawki większej niż 20 mg ezomeprazolu.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia ezomeprazolem należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Obserwuje się interakcję pomiędzy klopidogrelem i ezomeprazolem (patrz punkt 4.5). Znaczenie kliniczne tej interakcji jest niejasne. Jako środek ostrożności, należy odradzać jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i klopidogrelu.

W przypadku stosowania ezomeprazolu doraźnie, należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi z powodu zmiennego stężenia ezomeprazolu w oscczu. Patrz punkt 4.5.

Sacharoza
Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozyizomaltazy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sou (23 mg) na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
Zwiększenie stężenia chromograminy A (CgA) może zakłócać badania wykrywające obecność guzów neuroendokrynnych. Aby tego uniknąć, należy przerwać leczenie ezomeprazolem na co najmniej 5 dni przed pomiarem stężenia CgA (patrz punkt 5.1). Jeżeli po pomiarze wstępnym wartości stężenia CgA i gastryny nadle wykraczają poza zakres referencyjny, pomiary należy powtórzyć po 14 dniach od zaprzestania leczenia inhibitorami pompy protonowej.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ ezomeprazolu na właściwości farmakokinetyczne innych leków

Inhibitory proteazy
Zgłaszano przypadki interakcji omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizm tych interakcji nie jest jeszcze znany. Podwyższone pH w żołądku podczas stosowania omeprazolu może mieć wpływ na wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne możliwe mechanizmy związane są z hamowaniem CYP2C19.

W przypadku atazanawiru i neffinawiru zgłaszano zmniejszenie stężenia tych leków w surowicy podczas jednoczesnego podawania z omeprazolem i nie zaleca się ich jednoczesnego podawania.

Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) z atazanawirem w dawce 300 mg i rytonawirem w dawce 100 mg zdrowym ochotnikom powodowało znaczne zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, Cmax i Cmin o około 75%). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie wyrównywało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanawir. Jednoczesne podawanie omeprazolu (20 mg raz na dobę) z atazanawirem w dawce 400 mg i rytonawirem w dawce 100 mg zdrowym ochotnikom powodowało zmniejszenie ekspozycji na atazanawir o około 30% w porównaniu z ekspozycją obserwowaną w przypadku atazanawiru w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę bez omeprazolu w dawce 20 mg raz na dobę. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) powodowało zmniejszenie średniego AUC, Cmax i Cmin neffinawiru o 36-39%, a średnie AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie czynnego metabolitu M8 było zmniejszone o 75-92%. Ze względu na podobne działanie farmakodynamiczne i właściwości farmakokinetyczne omeprazolu i czomeprazolu, nie zaleca się jednoczesnego podawania z ezomeprazolem i atazanawirem (patrz punkt 4.4), a jednoczesne podawanie z ezomeprazolem i neffinawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

W przypadku sakwinawiru (stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem) stwierdzono zwiększenie stężenia sakwinawiru w surowicy (o 80-100%) podczas jednoczesnego leczenia omeprazolem (40 mg raz na dobę). Leczenie omeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę nie wywierało wpływu na ekspozycję na darunawir (stosowany w skojarzeniu z rytonawirem) oraz amprenawir (stosowany w skojarzeniu z rytonawirem). Leczenie ezomeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę nie miało wpływu na ekspozycję na amprenawir (stosowany w skojarzeniu z rytonawirem lub bez niego). Leczenie omeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę nie miało wpływu na ekspozycję na lopinawir (stosowany w skojarzeniu z rytonawirem).

Metotreksat
Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej i metotreksatu, u niektórych pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia metotreksatu. Podczas stosowania metotreksatu w dużych dawkach należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania ezomeprazolu.

Takrolimus
Zgłaszano, że jednoczesne podawanie ezomeprazolu zwiększa stężenie takrolimusu w surowicy. Zaleca się zwiększone kontrolowanie stężenia takrolimusu, jak również czynności nerek (klirens kreatyniny) i w razie konieczności dostosowanie dawki takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH
Podczas leczenia ezomeprazolem i innymi inhibitorami pompy protonowej występuje zahamowanie wydzielania kwasu żołądkowego. Może to wpływać na zmniejszenie lub zwiększenie wchłanianie leków, których wchłanianie zależy od pH w żołądku. Podobnie jak podczas stosowania innych leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku, wchłanianie leków, takich jak ketokonazol, itrakonazol i erlotynib, może być zmniejszone, podczas gdy wchłanianie digoksyny może być zwiększone podczas stosowania ezomeprazolu. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (w dawce 20 mg na dobę) i digoksyny u zdrowych ochotników powodowało zwiększenie biodostępności digoksyny o 10% (do 30% u 2 na 10 ochotników). Rzadko zgłaszano toksyczność digoksyny. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania ezomeprazolu w dużych dawkach u pacjentów w podeszłym wieku. Należy wówczas wzmocnić kontrolowanie działania terapeutycznego digoksyny.

Leki metabolizowane przez CYP2C19
Ezomeprazol hamuje aktywność głównego izoenzymu odpowiedzialnego za jego metabolizm CYP2C19. Podawanie ezomeprazolu równocześnie z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak: diazepam, cytalopram, imipramina, klomipramina, fenytoina itp., może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu i konieczne może być zmniejszenie ich dawki. Należy to rozpatrzyć szczególnie w przypadku pacjentów stosujących ezomeprazol doraźnie.

Diazepam
Jednoczesne podanie ezomeprazolu w dawce 30 mg powoduje zmniejszenie o 45% klirensu diazepamu – substratu dla enzymu CYP2C19.

Fenytoina
Jednoczesne podawanie 40 mg ezomeprazolu pacjentom z padaczką powodowało zwiększenie o 13% minimalnego stężenia fenytoiny w osoczu. Zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu podczas rozpoczynania oraz kończenia leczenia ezomeprazolem.

Worykonazol
Omeprazol (40 mg raz na dobę) zwiększał Cmax oraz AUCr worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%.

Cylostazol
Omeprazol i ezomeprazol działają jako inhibitory CYP2C19. Omeprazol podawany w dawkach 40 mg zdrowym ochotnikom w badaniu krzyżowym (cross-over) zwiększał Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jeden z jego czynnych metabolitów odpowiednio o 29% i 69%.

Cyzapryd
U zdrowych ochotników, jednoczesne podanie 40 mg ezomeprazolu spowodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia ezomeprazolu w osoczu od czasu (AUC – ang. area under curve) o 32% i wydłużenie okresu półtrwania ezomeprazolu (t1/2) o 31%, ale nie spowodowało istotnego zwiększenia maksymalnego stężenia cyzaprydu w osoczu. Nieznacznie wydłużony odstęp QT obserwowany po podaniu samego cyzaprydu nie był dalej wydłużany, gdy cyzapryd podawano w skojarzeniu z ezomeprazolem (patrz również punkt 4.4).

Warfaryna
Jednoczesne podawanie 40 mg ezomeprazolu pacjentom przyjmującym warfarynę w badaniach klinicznych wykazało, że wartości czasu krzepnięcia mieściły się w zakresie wartości dopuszczalnych. Jednak po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono kilka pojedynczych przypadków podwyższonego wskaźnika INR o znaczeniu klinicznym podczas jednoczesnego stosowania z ezomeprazolem. Zaleca się monitorowanie parametrów krzepnięcia podczas rozpoczynania oraz kończenia leczenia ezomeprazolem u pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny.

Klopidogrel
Wyniki badań z udziałem zdrowych ochotników wykazały interakcję farmakokinetyczną i farmakodynamiczną pomiędzy klopidogrelem (300 mg dawka nasycająca/75 mg dzienna dawka podtrzymująca) a ezomeprazolem (40 mg na dobę doustnie), co prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o średnio 40% oraz zmniejszenia maksymalnego hamowania agregacji płytek krwi (ADP-induced) o średnio 14%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z chorobą wieńcową, u których wykonano przezskórną interwencję wieńcową (PCI), wykazano, że gdy klopidogrel był podawany z omeprazolem, u pacjentów obserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o średnio prawie połowę oraz zmniejszenie maksymalnego hamowania agregacji płytek krwi (ADP-induced) o średnio 5,4% (w zakresie od 3,6% do 7,1%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi sam klopidogrel. Nie ma jednak danych klinicznych dotyczących wpływu tej interakcji na występowanie zdarzeń klinicznych. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest niejasne. Jako środek ostrożności, należy odradzać jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i klopidogrelu (patrz punkt 4.4).

Leki metabolizowane przez CYP3A4
Ezomeprazol nie ma wpływu na metabolizm leków metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4, takich jak cisapryd, chinidyna, etynyloestradiol.

Leki, których metabolizm nie zależy od układu cytochromu P450
Nie stwierdzono istotnych interakcji z lekami, których metabolizm nie zależy od układu cytochromu P450, takimi jak: propranolol, metoprolol, lidokaina, chinidyna, etanol, teofilina.

Wpływ leków na właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu

Leki indukujące enzymy wątrobowe, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie ezomeprazolu w osoczu.

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża

Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania ezomeprazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój embrionalny/płodowy, przebieg ciąży lub rozwój poporodowy (patrz punkt 5.3).

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego kobietom w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka kobiecego. Nie ma danych dotyczących stosowania ezomeprazolu w okresie karmienia piersią. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Nie ma danych dotyczących wpływu ezomeprazolu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy i zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8), nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Poniżej wymieniono działania niepożądane, niezależnie od związku przyczynowego ze stosowaniem produktu leczniczego Esomeprazol Towa, zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Częstość występowania działań niepożądanych definiuje się następująco:

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• Bardzo rzadko (<1/10 000)
• Nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

• Rzadko: leukopenia, małopłytkowość
• Bardzo rzadko: agranulocytoza, pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

• Rzadko: reakcje nadwrażliwości (np. gorączka, obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja/anafilaktoidalne reakcje nadwrażliwości)

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

• Rzadko: hipomagnezemia (patrz punkt 4.4)
• Bardzo rzadko: hiponatremia
• Nieznana: hipokalcemia w następstwie ciężkiej hipomagnezemii

Zaburzenia psychiczne

• Rzadko: bezsenność
• Bardzo rzadko: agresja, omamy, dezorientacja, depresja, lęk
• Nieznana: pobudzenie

Zaburzenia układu nerwowego

• Często: ból głowy
• Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, senność
• Bardzo rzadko: zaburzenia smaku

Zaburzenia oka

• Niezbyt często: niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

• Niezbyt często: zawroty głowy

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

• Rzadko: zapalenie oskrzeli

Zaburzenia żołądka i jelit

• Bardzo często: ból brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności/wymioty, zaparcia
• Często: suchość w jamie ustnej
• Niezbyt często: zapalenie jamy ustnej, zapalenie żołądka i jelit
• Rzadko: zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, kandydoza przewodu pokarmowego
• Bardzo rzadko: mikroskopowe zapalenie jelita grubego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

• Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Rzadko: zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki
• Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, encefalopatia wątrobowa u pacjentów z chorobą wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• Niezbyt często: zapalenie skóry, świąd, wysypka, pokrzywka
• Rzadko: łysienie, fotouwrażliwość
• Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, rumień guzowaty

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

• Bardzo rzadko: śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

• Niezbyt często: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• Niezbyt często: złe samopoczucie, obrzęk obwodowy
• Rzadko: nadmierne pocenie się

Badania

• Niezbyt często: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała

U młodzieży w wieku powyżej 12 lat profil działań niepożądanych był podobny do profilu u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ważne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenia z przedawkowaniem ezomeprazolu są ograniczone. Opisano bardzo duże dawki doustne. Zgłaszane działania niepożądane były przemijające. Nie odnotowano poważnych działań niepożądanych pojedynczo do 280 mg i wielokrotnie do 80 mg ezomeprazolu. Nie są znane specyficzne antidotum. Ezomeprazol w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego nie jest wydalany podczas dializy. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i ogólne postępowanie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobie wrzodowej i w chorobie refluksowej przełyku (GERD), inhibitory pompy protonowej, kod ATC: A02BC05

Mechanizm działania

Ezomeprazol jest słabą zasadą i staje się skoncentrowany w kwaśnym środowisku komórek okładzinowych żołądka, gdzie przekształca się w aktywną formę, inhibitor kwasu, sulfenamid, który tworzy wiązania disiarczkowe z grupami sulfhydrylowymi w H+/K+ ATP-azie. W ten sposób hamuje działanie pompy protonowej i zarówno podstawowe, jak i stymulowane wydzielanie kwasu, niezależnie od bodźca. Działanie hamujące jest zależne od dawki i prowadzi do zahamowania zarówno wydzielania kwasu podstawowego, jak i stymulowanego. Aby zahamować wydzielanie kwasu i uzyskać działanie kliniczne, nie jest konieczne utrzymywanie się stężenia leku w osoczu.

Wpływ na wydzielanie kwasu żołądkowego

Po podaniu doustnym ezomeprazolu działanie hamujące wydzielanie kwasu rozpoczyna się w ciągu 1 godziny. Po 5 dniach podawania 20 mg lub 40 mg ezomeprazolu raz na dobę, średnie maksymalne wydzielanie kwasu po stymulacji pentagastryną zmniejsza się o 90%, jeśli pomiar dokonywany jest 6-7 godzin po podaniu dawki. U niektórych pacjentów po podaniu 20 mg ezomeprazolu na dobę obserwuje się całkowite zahamowanie wydzielania kwasu. Kwasowość śródżołądkowa utrzymuje się na poziomie pH 4 przez średnio 13 godzin w ciągu 24 godzin po podaniu 40 mg ezomeprazolu u pacjentów z chorobą refluksową przełyku (GERD). Korelacja między stężeniem leku w osoczu a hamowaniem wydzielania kwasu (mierzonego jako AUC) jest nieliniowa po podaniu pojedynczej dawki, ale staje się liniowa po wielokrotnym podawaniu. U pacjentów z chorobą refluksową przełyku (GERD) i objawami klinicznymi po 4-8 tygodniach leczenia wrzodu trawiennego, gojenie następuje u większości pacjentów.

Wpływ na Helicobacter pylori

Zakażenie Helicobacter pylori jest uważane za czynnik przyczynowy u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej żołądka i chorobą wrzodową dwunastnicy. Zakażenie Helicobacter pylori jest związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu żołądka. Eradykacja Helicobacter pylori zmniejsza ryzyko rozwoju choroby wrzodowej dwunastnicy i żołądka.

Ezomeprazol w skojarzeniu z antybiotykami eradykuje Helicobacter pylori u około 90% pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy.

W dwóch badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy, którzy otrzymywali 20 mg ezomeprazolu, 1000 mg amoksycyliny i 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez 7 dni, osiągnięto wskaźnik eradykacji na poziomie 90% (w analizie ITT) i 93% (w analizie per protocol). W dwóch badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy, którzy otrzymywali 40 mg ezomeprazolu, 1000 mg amoksycyliny i 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez 7 dni, osiągnięto wskaźnik eradykacji na poziomie 95% (w analizie ITT) i 96% (w analizie per protocol).

Inne działania związane z hamowaniem kwasu

Podczas leczenia lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu, stężenie gastryny w surowicy zwiększa się w odpowiedzi na zmniejszone wydzielanie kwasu solnego. Również ze względu na zmniejszone wydzielanie kwasu, stężenie chromograniny A (CgA) zwiększa się. Zwiększone stężenie chromograniny A może zakłócać badania wykrywające obecność guzów neuroendokrynnych. Aby tego uniknąć, należy przerwać leczenie ezomeprazolem na co najmniej 5 dni przed pomiarem stężenia CgA (patrz punkt 4.4).

U pacjentów przyjmujących długotrwale leki z grupy inhibitorów pompy protonowej, często obserwuje się zwiększenie liczby komórek ECL (komórek podobnych do komórek enterochromatyno-pochodnych) w żołądku, prawdopodobnie wtórnie do zwiększenia stężenia gastryny. U zwierząt zwiększenie stężenia gastryny wywołane długotrwałym leczeniem powodowało rozrost komórek ECL, a następnie guzy komórek ECL (rakowiaki) (patrz punkt 5.3).

Leczenie lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej może nieznacznie zwiększać ryzyko zakażenia przewodu pokarmowego bakteriami, z rodzaju Salmonella i Campylobacter.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i rozmieszczenie

Ezomeprazol jest kwasolabilny i podawany jest w postaci peletek dojelitowych. Wchłanianie jest szybkie i występuje maksymalne stężenie w osoczu po 1-2 godzinach po podaniu doustnym. Biodostępność po pojedynczej dawce 40 mg ezomeprazolu wynosi 68% i zwiększa się do 90% po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Biodostępność po dawce 20 mg ezomeprazolu po wielokrotnym podawaniu jest podobna, tj. 93%. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu zmniejsza i opóźnia wchłanianie ezomeprazolu, ale nie wpływa to na hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego. Zatem produktu leczniczego Esomeprazol Towa można przyjmować niezależnie od posiłków.

Objętość dystrybucji w stanie równowagi u zdrowych osób wynosi około 0,22 l/kg mc. Wiązanie z białkami osocza wynosi 97%.

Metabolizm i wydalanie

Ezomeprazol jest metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP). Główną częścią metabolizmu jest zależna od CYP2C19, tworząca hydroksy- i demetylowe metabolity ezomeprazolu. Pozostała część jest zależna od CYP3A4 i tworzy sulfon ezomeprazolu, który jest głównym metabolitem w osoczu.

Metabolity ezomeprazolu nie mają działania hamującego wydzielanie kwasu żołądkowego. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, mniej niż 1% ezomeprazolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Reszta jest wydalana w postaci metabolitów, około 80% z moczem i 20% z kałem. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 1,3 godziny po powtarzanych dawkach raz na dobę. Wskaźnik klirensu osoczowego wynosi około 0,17 l/h po powtarzanych dawkach raz na dobę.

Linearność/nielinearność

Wykazano, że dostępność biologiczna ezomeprazolu zwiększa się przy powtarzanym podawaniu. Prawdopodobnie jest to spowodowane zmniejszeniem metabolizmu pierwszego przejścia i zmniejszeniem zależnej od dawki eliminacji w wyniku hamowania przez ezomeprazol izoenzymu CYP2C19. Przy codziennym podawaniu ezomeprazolu, występuje około 2-3-krotne kumulowanie się leku.

Szczególne grupy pacjentów

U około 2,9 ± 1,5% populacji występuje zmniejszona aktywność izoenzymu CYP2C19. U tych osób, zwanych metabolizatorami wolnych izoenzymów, eliminacja ezomeprazolu jest głównie zależna od CYP3A4. Po podaniu powtarzanej dawki 40 mg ezomeprazolu, średnie AUC było o 100% większe niż u osób z normalną aktywnością CYP2C19 (ekstensywnych metabolizatorów). Średnie stężenia w osoczu w stanie równowagi były zwiększone o około 60%. Nie stwierdzono istotnych różnic w hamowaniu wydzielania kwasu żołądkowego pomiędzy ekstensywnymi metabolizatorami a metabolizatorami wolnych izoenzymów.

U pacjentów w podeszłym wieku (71-80 lat) klirens ezomeprazolu jest nieznacznie zmniejszony. Po podaniu powtarzanej dawki 40 mg ezomeprazolu, średnie AUC było o 25-35% większe niż u młodszych osób. Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku przyjmujących ezomeprazol.

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) zwiększa się stężenie ezomeprazolu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) stężenie ezomeprazolu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 40 mg było 2-3 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma danych dotyczących podawania powtarzanych dawek u pacjentów z chorobami wątroby.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, klirens ezomeprazolu jest zmniejszony, co skutkuje zwiększeniem AUC o 50% w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie ma danych dotyczących podawania powtarzanych dawek u pacjentów z chorobami nerek.

U dzieci w wieku 12-18 lat farmakokinetyka ezomeprazolu po podaniu 20 mg i 40 mg została zbadana. Stężenia w osoczu u młodzieży w wieku 12-18 lat po podaniu takiej samej dawki ezomeprazolu były podobne do stężeń u dorosłych.

5.3 Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi, opartego na konwencjonalnych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu pojedynczej dawki, toksyczności po podaniu powtarzanych dawek, genotoksyczności i rakotwórczości.

W badaniach toksyczności po podaniu powtarzanych dawek u szczurów zaobserwowano rozrost komórek ECL (komórek podobnych do komórek enterochromatyno-pochodnych) w wyniku zwiększenia stężenia gastryny. U szczurów i myszy rozrost komórek ECL spowodowany długotrwałym leczeniem lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej, w dużych dawkach, prowadził w niektórych przypadkach do rozwoju rakowiaków (patrz punkt 5.1).

W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny/płodowy, poród lub rozwój poporodowy.

Ezomeprazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów w dawce do 280 mg/kg mc./dobę (około 68 razy większej niż dawka 40 mg u człowieka na podstawie powierzchni ciała).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:
Cukier puder (składa się ze skrobi kukurydzianej i sacharozy), hypromeloza, makrogol 6000, talk, tytanu dwutlenek (E171), kopolimer kwasu metakrylowego i etyloakrylanu (1:1), poliwinylopirolidon (K30), sodu laurylosiarczan, żelaza tlenek czerwony (E172), żelaza tlenek żółty (E172), poliwinylopirolidon (K90), trietylocytrynian, szelak, żelaza tlenek czarny (E172).

Skorupka kapsułki:
Żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), sodu laurylosiarczan.

Nadruk:
Szelak, żelaza tlenek czarny (E172), potasu wodorotlenek, amoniaku stężonego roztwór 25%.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Kapsułki dojelitowe, twarde pakowane są w blistry z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej, umieszczone w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:

• 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 kapsułek
• Wielkości opakowań niekoniecznie muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Instrukcja przygotowania i podawania produktu leczniczego Esomeprazol Towa, kapsułki dojelitowe, twarde przez zgłębnik żołądkowy:

1. Otworzyć kapsułkę i ostrożnie wsypać peletki do strzykawki (min. 20 ml). Nie należy kruszyć ani zgniatać peletek.
2. Podłączyć strzykawkę do zgłębnika i wstrzyknąć peletki.
3. Napełnić strzykawkę powietrzem (około 20 ml) i kilkakrotnie przepłukać strzykawkę i zgłębnik, aby usunąć pozostałe peletki.

Peletki można również podać przez zgłębnik po zmieszaniu z wodą niegazowaną, zgodnie z opisem w punkcie 4.2.

Każdą nieużywaną część produktu leczniczego lub materiały zużyte należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

7. POSIADACZE POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Towa Pharmaceutical Europe N.V.
Gulledelle 94
1200 Bruksela
Belgia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Esomeprazol Towa, 20 mg, kapsułki dojelitowe, twarde: EU/1/21/1575/001-012
Esomeprazol Towa, 40 mg, kapsułki dojelitowe, twarde: EU/1/21/1575/013-024

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 21 grudnia 2021 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU

21 grudnia 2021 r.

Niniejsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu zostało wydane na podstawie decyzji Komisji Europejskiej w procedurze zdecentralizowanej.