Telexer, Kapsułki twarde (150 mg)

Ulotka: Telexer, Kapsułki twarde (150 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

TELEXER, 150 mg, kapsułki, twarde

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda.

Kapsułki z niebieskim wieczkiem i białym korpusem rozmiaru 0 (długości około 21,7 mm), wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmy Gedeon Richter, na korpusie symbol „150”.

4.1. Wskazania do stosowania

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA – transient ischemic attack); wiek ≥75 lat; niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych.

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Telexer w postaci kapsułek może być stosowany u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)

Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP)

Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 1.

Wskazanie	Zalecenia dotyczące dawkowania
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF)	300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP)	300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni

Zalecane zmniejszenie dawki

Grupa pacjentów	Zalecenie
Pacjenci w wieku ≥80 lat	dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę
Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil	Zmniejszenie dawki do rozważenia

Zmniejszenie dawki do rozważenia u:

• Pacjentów w wieku 75-80 lat
• Pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę)
• Pacjentów z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym
• Innych pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawień

Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień.

W prewencji ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany produktu leczniczego na inny akceptowalny produkt leczniczy stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanu

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:

• Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanu należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL<30 mL/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
• Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych).

Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

• Podczas leczenia dabigatranem eteksylanu czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek.

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcroft-Gault.

Czas stosowania

Wskazanie	Czas stosowania
Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków	Leczenie należy kontynuować długotrwale.
ZŻG/ZP	Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu

Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanu bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylanu: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (patrz punkt 4.5).

Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (VKA): Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób:

• CrCL ≥ 50 mL/minutę, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu
• CrCL ≥ 30 – < 50 mL/minutę, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylanu może mieć wpływ na wartości INR, dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem eteksylanu na przynajmniej 2 dni.

Z leczenia VKA na dabigatran eteksylanu: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie < 2,0.

Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji.

Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków

Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie dabigatranem eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia (patrz punkt 5.1).

Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów

Dabigatran eteksylanu można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku – modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 1 powyżej.

Pacjenci z ryzykiem krwawienia – Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy ściśle monitorować. Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta. Test krzepliwości może być pomocny w określeniu pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Zaburzenia czynności nerek – Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 30 mL/minutę) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50 ≤ 80 mL/minutę). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) zalecana dawka wynosi również 300 mg. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki do 220 mg.

Stosowanie ze słabo do umiarkowanie działającymi inhibitorami P-gp (amiodaron, chinidyna, werapamil) – Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku amiodaronu lub chinidyny. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil – dabigatran eteksylanu i werapamil powinny być przyjmowane jednocześnie.

Masa ciała – Nie jest konieczna modyfikacja dawki, jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg.

Płeć – Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Dzieci i młodzież

Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.

Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży

W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni.

Dabigatran eteksylanu w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.

Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta zgodnie z tabelą 3.

Masa ciała w kg	Wiek w latach	Pojedyncza dawka w mg	Całkowita dawka dobowa w mg
11 do <13	8 do <9	75*	150
13 do <16	8 do <11	110	220
16 do <21	8 do <14	110	220
21 do <26	8 do <16	150	300
26 do <31	8 do <18	150	300
31 do <41	8 do <18	185*	370
41 do <51	8 do <18	220	440
51 do <61	8 do <18	260	520
61 do <71	8 do <18	300	600
71 do <81	8 do <18	300	600
>81	10 do <18	300	600

Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki:

• 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg*
• 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg*
• 220 mg: jako dwie kapsułki 110 mg
• 185 mg: jako jedna kapsułka 75 mg* i jedna kapsułka 110 mg
• 150 mg: jako jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg*

*Dawka 75 mg produktu Telexer nie jest dostępna, dlatego nie jest odpowiednia dla wyżej wymienionych grup pacjentów. U tych pacjentów należy stosować inne produkty lecznicze zawierające dabigatran eteksylanu w dawce 75 mg.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanu (dzieci i młodzież)

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR < 50 mL/minutę/1,73m² jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥ 50 mL/minutę/1,73 m² należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 3.

Czas stosowania – Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka.

Pominięcie dawki – Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania – Nie należy przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia – zasady analogiczne jak u dorosłych, przy czym pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia dabigatranem eteksylanu.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL < 30 mL/minutę) u dorosłych pacjentów
• eGFR < 50 mL/minutę/1,73 m² u dzieci i młodzieży
• Czynne, istotne klinicznie krwawienie
• Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia, w tym obecne lub niedawne owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu
• Leczenie skojarzone z jakimikolwiek innymi lekami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowaną heparyną (UHF), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodnymi heparyny (fondaparynuks itp.), doustnymi antykoagulantami (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności
• Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie
• Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5)
• Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1)

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku

Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia.

U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.

W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę.

Czynniki ryzyka

Kategoria	Czynniki
Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne	Wiek ≥75 lat
Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu (główne)	Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych (30-50 mL/minutę CrCL); Silne inhibitory P-gp; Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor)
Dodatkowe	Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów
Interakcje farmakodynamiczne	ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel; NLPZ; SSRI lub SNRI; Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę
Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku	Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości; Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi; Niedawna biopsja lub duży uraz; Bakteryjne zapalenie wsierdzia; Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne, które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym.

Ścisłe monitorowanie kliniczne jest zalecane przez cały okres leczenia, szczególnie przy wystąpieniu czynników ryzyka. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp). Ścisłe monitorowanie zalecane jest również u pacjentów leczonych NLPZ.

Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu – U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie. W przypadku silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia określone, a u dorosłych pacjentów można rozważyć zastosowanie idarucyzumabu.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej – Można rozważyć podanie PPI w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego.

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Czas dTT, ECT i aPTT mogą dostarczyć przydatnych informacji, jednak wyniki należy interpretować z ostrożnością. U pacjentów stosujących dabigatran eteksylanu badanie INR nie daje wiarygodnych wyników – nie należy wykonywać badania INR.

Badanie (najniższa wartość)	Wskazanie – Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków i ZŻG/ZP
dTT [ng/mL]	>200
ECT [x-krotność górnego limitu normy]	>3
aPTT [x-krotność górnego limitu normy]	>2
INR	Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu – może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanu poddawani zabiegom chirurgicznym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji oraz ablacji cewnikowej (150 mg dwa razy na dobę).

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne – Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Dostępny jest idarucyzumab dla dorosłych pacjentów. Leczenie może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych – Zabieg należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki.

Planowe zabiegi chirurgiczne – stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia należy rozważyć przerwanie na 2-4 dni przed zabiegiem.

Czynność nerek (CrCL w mL/minutę)	Szacowany okres półtrwania (godziny)	Wysokie ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny	Ryzyko standardowe
≥ 80	~ 13	2 dni przed	24 godziny przed
≥ 50 – < 80	~ 15	2-3 dni przed	1-2 dni przed
≥ 30 – < 50	~ 18	4 dni przed	2-3 dni przed (>48 godzin)

Czynność nerek (eGFR w mL/minutę/1,73 m²)	Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem
> 80	24 godziny przed
50 – 80	2 dni przed
< 50	Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3)

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu.

Faza pooperacyjna – Leczenie należy wznowić/rozpocząć jak najszybciej, pod warunkiem, że uzyskano odpowiednią hemostazę.

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego – dostępne dane są ograniczone, należy zachować ostrożność.

Zaburzenia czynności wątroby – Brak dostępnego doświadczenia w leczeniu pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy, dlatego nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów.

Interakcja z induktorami P-gp – Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego należy unikać ich podawania.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym – Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylanu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.

Zawał mięśnia sercowego (MI)

W badaniu III fazy RE-LY całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylanu 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, dzieci i młodzież z ŻChZZ) – Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową.

Dzieci i młodzież – W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.

Substancja	Efekt
Ketokonazol	Zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po dawce jednorazowej 400 mg oraz o 2,53 razy i 2,49 razy po podaniu wielokrotnym
Dronedaron	Powodował około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy dawce wielokrotnej 400 mg dwa razy na dobę; około 2,1 i 1,9-krotny przy dawce pojedynczej 400 mg
Itrakonazol, cyklosporyna	Na podstawie badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak przy ketokonazolu
Glekaprewir/pibrentaswir	Zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane
Takrolimus	Hamujący wpływ zbliżony do itrakonazolu/cyklosporyny w badaniach in vitro; brak badań klinicznych; ograniczone dane wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp
Werapamil	Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, zakres zmian zależy od momentu podawania: pierwsza dawka postaci natychmiastowo uwalnianej godzinę przed dabigatranem – wzrost Cmax ~2,8 razy i AUC ~2,5 razy; postać o przedłużonym uwalnianiu – wzrost Cmax ~1,9 razy i AUC ~1,7 razy; dawki wielokrotne – wzrost Cmax ~1,6 razy i AUC ~1,5 razy; werapamil 2 godziny po dabigatranie – brak istotnych interakcji (wzrost Cmax ~1,1 razy i AUC ~1,2 razy)
Amiodaron	Zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Możliwość interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu
Chinidyna	AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zwiększone średnio odpowiednio o około 1,53 razy i 1,56 razy
Klarytromycyna	Około 1,19-krotny wzrost AUC i 1,15-krotny wzrost Cmax
Tikagrelor	Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru: AUC i Cmax dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 i 1,95 razy. Przy dawkach podtrzymujących 90 mg dwa razy na dobę: wzrost odpowiednio 1,56 i 1,46 razy
Pozakonazol	Wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, nie przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność

Induktory P-gp (np. ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina, fenytoina) – Należy unikać jednoczesnego stosowania. Wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir – Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Substrat P-gp – Digoksyna – Nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia: niefrakcjonowane heparyny, heparyny niskocząsteczkowe, pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty trombolityczne, antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty, oraz produkty hamujące agregację płytek (antagoniści GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon).

W badaniu III fazy RE-LY jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych powodowało wzrost częstości dużych krwawień średnio o 2,5 razy. Jednoczesne stosowanie ASA lub klopidogrelu średnio podwajało ryzyko dużych krwawień.

Substancja	Efekt
NLPZ	W krótkotrwałym leczeniu bólu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Przewlekle – zwiększały ryzyko krwawienia o około 50%
Klopidogrel	Skojarzone podawanie nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi. Po dawce nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%
Kwas acetylosalicylowy	Skojarzone podawanie z dabigatranem 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% (81 mg) oraz do 24% (325 mg)
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)	Nie badano skojarzonego stosowania. Ekspozycja na dabigatran po wstępnym leczeniu enoksaparyną była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu

Inne interakcje

Substancja	Efekt
SSRI, SNRI	Spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach
Pantoprazol	Stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Nie zaobserwowano wpływu na skuteczność leczenia
Ranitydyna	Nie wywierała istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu

Dabigatran eteksylanu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450.

Dzieci i młodzież – Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym – Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Telexer.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Telexer u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Telexer nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Telexer należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (reprezentującej 5-krotnie wyższy poziom ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami). Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dabigatran eteksylanu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Dabigatran eteksylanu oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanu.

Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej, 14% pacjentów leczonych z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP.

Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. W badaniu REMEDY krwawienie wystąpiło u 19,4% pacjentów, w RE-SONATE u 10,5% pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin	Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków	Leczenie ZŻG/ZP i prewencja ZŻG/ZP
Niedokrwistość	Często	Niezbyt często
Spadek stężenia hemoglobiny	Niezbyt często	Nieznana
Małopłytkowość	Niezbyt często	Rzadko
Spadek hematokrytu	Rzadko	Nieznana
Neutropenia	Nieznana	Nieznana
Agranulocytoza	Nieznana	Nieznana
Nadwrażliwość na lek	Niezbyt często	Niezbyt często
Wysypka	Niezbyt często	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna	Rzadko	Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy	Rzadko	Rzadko
Pokrzywka	Rzadko	Rzadko
Skurcz oskrzeli	Nieznana	Nieznana
Krwotok wewnątrzczaszkowy	Niezbyt często	Rzadko
Krwiak	Niezbyt często	Niezbyt często
Krwotok	Niezbyt często	Niezbyt często
Krwawienie z nosa	Często	Często
Krwioplucie	Niezbyt często	Niezbyt często
Krwotok do przewodu pokarmowego	Często	Często
Ból brzucha	Często	Niezbyt często
Biegunka	Często	Niezbyt często
Niestrawność	Często	Często
Nudności	Często	Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy	Niezbyt często	Często
Krwotok z żylaków odbytu	Niezbyt często	Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku	Niezbyt często	Niezbyt często
Zapalenie żołądka i przełyku	Niezbyt często	Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy	Niezbyt często	Niezbyt często
Wymioty	Niezbyt często	Niezbyt często
Dysfagia	Niezbyt często	Rzadko
Nieprawidłowa czynność wątroby	Niezbyt często	Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej	Niezbyt często	Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Niezbyt często	Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych	Rzadko	Niezbyt często
Hiperbilirubinemia	Rzadko	Nieznana
Krwotok do skóry	Często	Często
Łysienie	Nieznana	Nieznana
Krwiak wewnątrzczaszkowy	Rzadko	Niezbyt często
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz	Często	Często
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia	Rzadko	Rzadko
Krwotok w miejscu cewnikowania	Rzadko	Rzadko
Krwotok urazowy	Rzadko	Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia	Rzadko	Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień – Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. W badaniach klinicznych częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych w porównaniu z leczeniem VKA. Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs. Zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF

Parametr	Dabigatran 110 mg dwa razy na dobę	Dabigatran 150 mg dwa razy na dobę	Warfaryna
Pacjenci randomizowani	6 015	6 076	6 022
Duże krwawienie	347 (2,92%)	409 (3,40%)	426 (3,61%)
Krwawienie wewnątrzczaszkowe	27 (0,23%)	39 (0,32%)	91 (0,77%)
Krwawienie z przewodu pokarmowego	134 (1,13%)	192 (1,60%)	128 (1,09%)
Krwawienie ze skutkiem śmiertelnym	26 (0,22%)	30 (0,25%)	42 (0,36%)
Małe krwawienie	1 566 (13,16%)	1 787 (14,85%)	1 931 (16,37%)
Każde krwawienie	1 759 (14,78%)	1 997 (16,60%)	2 169 (18,39%)

Leczenie ZŻG i ZP (RE-COVER, RE-COVER II)

Parametr	Dabigatran 150 mg dwa razy na dobę	Warfaryna	Współczynnik ryzyka (95% CI)
Pacjenci objęci analizą bezpieczeństwa	2 456	2 462	–
Duże krwawienia	24 (1,0%)	40 (1,6%)	0,60 (0,36; 0,99)
Krwawienie śródczaszkowe	2 (0,1%)	4 (0,2%)	0,50 (0,09; 2,74)
Duże krwawienie w obrębie układu pokarmowego	10 (0,4%)	12 (0,5%)	0,83 (0,36; 1,93)
Krwawienie zagrażające życiu	4 (0,2%)	6 (0,2%)	0,66 (0,19; 2,36)
Duże krwawienia/klinicznie istotne krwawienia	109 (4,4%)	189 (7,7%)	0,56 (0,45; 0,71)
Jakiekolwiek krwawienia	354 (14,4%)	503 (20,4%)	0,67 (0,59; 0,77)
Jakiekolwiek krwawienia w obrębie układu pokarmowego	70 (2,9%)	55 (2,2%)	1,27 (0,90; 1,82)

Prewencja ZŻG i ZP (RE-MEDY)

Parametr	Dabigatran 150 mg dwa razy na dobę	Warfaryna	Współczynnik ryzyka (95% CI)
Pacjenci poddani leczeniu	1 430	1 426	–
Duże krwawienia	13 (0,9%)	25 (1,8%)	0,54 (0,25; 1,16)
Krwawienie śródczaszkowe	2 (0,1%)	4 (0,3%)	Niemożliwe do obliczenia*
Duże krwawienie w obrębie układu pokarmowego	4 (0,3%)	8 (0,5%)	Niemożliwe do obliczenia*
Krwawienie zagrażające życiu	1 (0,1%)	3 (0,2%)	Niemożliwe do obliczenia*
Duże krwawienia/klinicznie istotne krwawienia	80 (5,6%)	145 (10,2%)	0,55 (0,41; 0,72)
Jakiekolwiek krwawienia	278 (19,4%)	373 (26,2%)	0,71 (0,61; 0,83)
Jakiekolwiek krwawienia w obrębie układu pokarmowego	45 (3,1%)	32 (2,2%)	1,39 (0,87; 2,20)

Prewencja ZŻG i ZP (RE-SONATE)

Parametr	Dabigatran 150 mg dwa razy na dobę	Placebo	Współczynnik ryzyka (95% CI)
Pacjenci poddani leczeniu	684	659	–
Duże krwawienia	2 (0,3%)	0	Niemożliwe do obliczenia*
Krwawienie śródczaszkowe	0	0	Niemożliwe do obliczenia*
Duże krwawienie w obrębie układu pokarmowego	2 (0,3%)	0	Niemożliwe do obliczenia*
Krwawienie zagrażające życiu	0	0	Niemożliwe do obliczenia*
Duże krwawienia/klinicznie istotne krwawienia	36 (5,3%)	13 (2,0%)	2,69 (1,43; 5,07)
Jakiekolwiek krwawienia	72 (10,5%)	40 (6,1%)	1,77 (1,20; 2,61)
Jakiekolwiek krwawienia w obrębie układu pokarmowego	5 (0,7%)	2 (0,3%)	2,38 (0,46; 12,27)

Agranulocytoza i neutropenia – W okresie po wprowadzeniu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat dla agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat dla neutropenii.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem eteksylanu leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży wystąpiły działania niepożądane.

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin	Leczenie ŻChZZ i prewencja nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży
Niedokrwistość	Często
Spadek stężenia hemoglobiny	Niezbyt często
Małopłytkowość	Często
Spadek hematokrytu	Niezbyt często
Neutropenia	Niezbyt często
Agranulocytoza	Nieznana
Nadwrażliwość na lek	Niezbyt często
Wysypka	Często
Świąd	Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna	Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy	Nieznana
Pokrzywka	Często
Skurcz oskrzeli	Nieznana
Krwotok wewnątrzczaszkowy	Niezbyt często
Krwiak	Często
Krwotok	Nieznana
Krwawienie z nosa	Często
Krwioplucie	Niezbyt często
Krwotok do przewodu pokarmowego	Niezbyt często
Ból brzucha	Niezbyt często
Biegunka	Często
Niestrawność	Często
Nudności	Często
Krwotok z odbytnicy	Niezbyt często
Krwotok z żylaków odbytu	Nieznana
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku	Nieznana
Zapalenie żołądka i przełyku	Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy	Często
Wymioty	Często
Dysfagia	Niezbyt często
Nieprawidłowa czynność wątroby	Nieznana
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej	Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych	Często
Hiperbilirubinemia	Niezbyt często
Krwotok do skóry	Niezbyt często
Łysienie	Często
Krwiak wewnątrzstawowy	Nieznana
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz	Niezbyt często
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia	Nieznana
Krwotok w miejscu cewnikowania	Nieznana
Krwotok urazowy	Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia	Nieznana

W dwóch badaniach fazy III łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotne inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach (od urodzenia do <2 lat: 23,3%; od 2 do <12 lat: 16,2%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia. Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanu. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy.

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródła krwawienia. Należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi.

U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży.

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia lub rekombinowanego czynnika VIIa. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających leków przeciwpłytkowych. W przypadku dużych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07.

Mechanizm działania

Dabigatran eteksylanu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny.

Zahamowanie trombiny zapobiega powstawaniu zakrzepu. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i aPTT.

U pacjentów z NVAF przyjmujących 150 mg dwa razy na dobę: wartość 90 percentyla stężenia dabigatranu w osoczu mierzona przy stężeniu minimalnym wynosiła około 200 ng/mL; ECT mierzona przy stężeniu minimalnym około 3-krotnie przewyższająca górny limit normy odnosi się do 90 percentyla wydłużenia ECT równego 103 sekund; wskaźnik aPTT przewyższający 2-krotność górnego limitu normy odzwierciedla wartość 90 percentyla.

U pacjentów z ZŻG i ZP przyjmujących 150 mg dwa razy na dobę: średnia geometryczna minimalnego stężenia wynosiła 59,7 ng/mL (zakres 38,6-94,5 ng/mL); wartość 90 percentyla stężenia wynosiła około 146 ng/mL; ECT zwiększona około 2,3-krotnie odnosi się do 90 percentyla wzrostu ECT wynoszącego 74 sekundy; 90 percentyl aPTT wynosił 62 sekundy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne – Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF – badanie RE-LY

Dane kliniczne pochodzą z badania RE-LY, wieloośrodkowego, wielonarodowego badania z randomizacją porównującego dwie zaślepione dawki dabigatranu eteksylanu (110 mg i 150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny u pacjentów z migotaniem przedsionków z grupy umiarkowanego do wysokiego ryzyka udaru i zatorowości systemowej.

Randomizowano ogółem 18 113 pacjentów, średni wiek 71,5 lat, średnia ocena punktowa w skali CHADS2 wynosiła 2,1. U pacjentów otrzymujących warfarynę średni odsetek czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) wynosił 64,4%.

Badanie wykazało, że dabigatran 110 mg dwa razy na dobę jest nie gorszy od warfaryny w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej, zmniejszając ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego, całkowitego krwawienia oraz dużego krwawienia. Dawka 150 mg dwa razy na dobę powodowała znamienne zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego i krwotocznego, zgonu z przyczyn naczyniowych, krwotoku wewnątrzczaszkowego oraz krwawienia całkowitego w porównaniu do warfaryny.

Parametr	Dabigatran 110 mg	Dabigatran 150 mg	Warfaryna
Pacjenci randomizowani	6 015	6 076	6 022
Udar i (lub) zatorowość systemowa – częstość (%)	183 (1,54)	135 (1,12)	203 (1,72)
Współczynnik ryzyka vs warfaryna (95% CI)	0,89 (0,73; 1,09)	0,65 (0,52; 0,81)	–
Wartość p przewagi	p=0,2721	p=0,0001	–

Parametr	Dabigatran 110 mg	Dabigatran 150 mg	Warfaryna
Udar – częstość (%)	171 (1,44)	123 (1,02)	187 (1,59)
Zatorowość systemowa – częstość (%)	15 (0,13)	13 (0,11)	21 (0,18)
Udar niedokrwienny – częstość (%)	152 (1,28)	104 (0,86)	134 (1,14)
Udar krwotoczny – częstość (%)	14 (0,12)	12 (0,10)	45 (0,38)

Parametr	Dabigatran 110 mg	Dabigatran 150 mg	Warfaryna
Umieralność całkowita – częstość (%)	446 (3,75)	438 (3,64)	487 (4,13)
Umieralność z przyczyn naczyniowych – częstość (%)	289 (2,43)	274 (2,28)	317 (2,69)

Odsetek zawałów mięśnia sercowego był nieznacznie podwyższony przy dabigatranie w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,29; p=0,0929 dla 110 mg i 1,27; p=0,1240 dla 150 mg).

Podgrupa	Dabigatran 110 mg vs warfaryna	Dabigatran 150 mg vs warfaryna
Wiek < 65	1,10 (0,64; 1,87)	0,51 (0,26; 0,98)
Wiek 65-75	0,86 (0,62; 1,19)	0,67 (0,47; 0,95)
Wiek ≥ 75	0,88 (0,66; 1,17)	0,68 (0,50; 0,92)
Wiek ≥ 80	0,68 (0,44; 1,05)	0,67 (0,44; 1,02)
CrCL 30-50	0,89 (0,61; 1,31)	0,48 (0,31; 0,76)
CrCL 50-80	0,91 (0,68; 1,20)	0,65 (0,47; 0,88)
CrCL ≥ 80	0,81 (0,51; 1,28)	0,69 (0,43; 1,12)

Dla dużych krwawień: ryzyko względne krwawienia zwiększało się z wiekiem, było największe u pacjentów ≥75 lat.

Podgrupa	Dabigatran 110 mg vs warfaryna	Dabigatran 150 mg vs warfaryna
Wiek < 65	0,32 (0,18; 0,57)	0,35 (0,20; 0,61)
Wiek 65-75	0,71 (0,56; 0,89)	0,82 (0,66; 1,03)
Wiek ≥ 75	1,01 (0,84; 1,23)	1,19 (0,99; 1,43)
Wiek ≥ 80	1,14 (0,86; 1,51)	1,35 (1,03; 1,76)
CrCL 30-50	1,02 (0,79; 1,32)	0,94 (0,73; 1,22)
CrCL 50-80	0,75 (0,61; 0,92)	0,90 (0,74; 1,09)
CrCL ≥ 80	0,59 (0,43; 0,82)	0,87 (0,65; 1,17)
Stosowanie ASA	0,84 (0,69; 1,03)	0,97 (0,79; 1,18)
Stosowanie klopidogrelu	0,89 (0,55; 1,45)	0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE – Przedłużenie badania RE-LY z udziałem 5 897 pacjentów, do 43 miesięcy obserwacji po zakończeniu RE-LY (średnia okresu obserwacji RE-LY + RELY-ABLE wynosiła 4,5 roku). Potwierdzono długoterminowy profil bezpieczeństwa dla obu dawek. Nie odnotowano nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa.

Dane z badań nieinterwencyjnych (GLORIA-AF) – Zebrano dane od 4 859 pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylanu. Średnia ocena CHADS2 i HAS-BLED wynosiła odpowiednio 1,9 i 1,2. Duże krwawienie wystąpiło w 0,97 przypadków na 100 pacjento-lat, krwotok wewnątrzczaszkowy w 0,17, krwawienie z przewodu pokarmowego w 0,60, udar mózgu w 0,65 przypadków na 100 pacjento-lat.

W badaniu u ponad 134 000 pacjentów w podeszłym wieku z NVAF w USA dabigatran wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (HR 0,80), krwotoku wewnątrzczaszkowego (HR 0,34) i śmiertelności (HR 0,86) oraz zwiększonym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego (HR 1,28) w porównaniu z warfaryną. Nie zaobserwowano różnicy w zakresie dużych krwawień (HR 0,97).

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (RE-CIRCUIT)

Badanie u 704 pacjentów porównujące nieprzerwane leczenie dabigatranem 150 mg dwa razy na dobę z nieprzerwanym leczeniem warfaryną w ablacji cewnikowej. Duże krwawienie wystąpiło u 5 (1,6%) pacjentów w grupie dabigatranu i 22 (6,9%) w grupie warfaryny (różnica ryzyka -5,3%; 95% CI -8,4; -2,2; P=0,0009).

Pacjenci po przezskórnej interwencji wieńcowej (RE-DUAL PCI)

Badanie z udziałem 2 725 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków po PCI z implantacją stentów, porównujące terapię skojarzoną dwoma lekami (dabigatran 110 mg lub 150 mg i klopidogrel/tikagrelor) z terapią trzema lekami (warfaryna, klopidogrel/tikagrelor, ASA). Częstość dużych krwawień lub istotnych klinicznie krwawień w grupie dabigatranu 110 mg wynosiła 15,4% vs 26,9% w grupie trzech leków (HR 0,52); w grupie dabigatranu 150 mg 20,2% vs 25,7% (HR 0,72).

Leczenie ZŻG i ZP – RE-COVER, RE-COVER II

W badaniach randomizacją i leczeniem objęto odpowiednio 5153 i 5107 pacjentów. Mediana czasu w zakresie terapeutycznym (INR 2,0-3,0) u pacjentów z warfaryną wynosiła 60,6%. Dabigatran 150 mg dwa razy na dobę był nie mniej skuteczny od warfaryny.

Parametr	Dabigatran 150 mg dwa razy na dobę	Warfaryna
Pacjenci poddani leczeniu	2 553	2 554
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ	68 (2,7%)	62 (2,4%)
Współczynnik ryzyka vs warfaryna (95% CI)	1,09 (0,77; 1,54)
Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon z jakichkolwiek przyczyn	109 (4,3%)	104 (4,1%)
Objawowa ZŻG	45 (1,8%)	39 (1,5%)
Objawowa ZP	27 (1,1%)	26 (1,0%)
Zgony związane z ŻChZZ	4 (0,2%)	3 (0,1%)
Zgony z jakiejkolwiek przyczyny	51 (2,0%)	52 (2,0%)

Prewencja nawrotów ZŻG i ZP – RE-MEDY

Randomizacji i leczeniu poddano odpowiednio 2 866 i 2 856 pacjentów. Czas trwania terapii dabigatranem wynosił od 6 do 36 miesięcy (mediana 534,0 dni). U pacjentów z warfaryną mediana czasu w zakresie terapeutycznym wynosiła 64,9%. Terapia dabigatranem była nie mniej skuteczna niż leczenie warfaryną.

Parametr	Dabigatran 150 mg dwa razy na dobę	Warfaryna
Pacjenci poddani leczeniu	1 430	1 426
Nawrót objawowej Informacje dodatkowe Droga podania doustna Postać farmaceutyczna Kapsułki twarde Podmiot odpowiedzialny Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. Substancja czynna Dabigatranum etexilatum mesilatum Kraj wytwórcy brak informacji Na receptę Tak Refundacja Ryczałtowa do limitu Wiek refundacji OD 18 Wskazania do refundacji brak Dbamy o rzetelne informacje dla polskich pacjentów w CoZaLeki.pl. Dane o produktach leczniczych i specyfikacje pochodzą z oficjalnych stron rządowych – w tym Rejestru Produktów Leczniczych (dostępny pod linkiem: https://rejestry.ezdrowie.gov.pl/rpl/search/public). Dane o lekach i produktach leczniczych udostępnione na podstawie licencji CC BY 4.0. Link do licencji: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/legalcode.pl Dbamy o aktualność i jakość informacji w bazie, dlatego na bieżąco aktualizujemy zawartość naszej bazy. Informacje zawarte w tej bazie leków mają charakter wyłącznie informacyjny i edukacyjny. Nie zastępują one konsultacji z lekarzem, farmaceutą ani innym wykwalifikowanym specjalistą. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy dokładnie zapoznać się z jego ulotką oraz skonsultować się z odpowiednim specjalistą. Podobne produkty Actilyse 10, Proszek i rozpuszczalnik do infuzji Acidum folicum Richter, Tabletki 15mg Acidum folicum Richter, Tabletki 5mg Antithrombin III NF Takeda (50 j.m./ml; 500 j.m.) Acenocumarol WZF, Tabletki 4mg Aminoplasmal Hepa 10%, Roztwór do infuzji Acard (75mg), Tabletki dojelitowe Aminomel Nephro, Roztwór do infuzji