Teriflunomide MSN, Tabletki powlekane

Ulotka: Teriflunomide MSN, Tabletki powlekane

1. Nazwa produktu leczniczego

Teriflunomide MSN, 14 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg teriflunomidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 79 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Niebieskie, pięciokątne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o długości około 7 mm i szerokości około 7 mm), z wytłoczonym oznakowaniem „14” po jednej stronie i „T” po drugiej stronie.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Teriflunomide MSN jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. multiple sclerosis, MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym (w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której została określona skuteczność, patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Dorośli
U dorosłych zalecana dawka teriflunomidu to 14 mg raz na dobę.

Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze)
U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od masy ciała:

• Dzieci i młodzież o masie ciała > 40 kg: 14 mg raz na dobę.
• Dzieci i młodzież o masie ciała ≤ 40 kg: 7 mg raz na dobę.

Teriflunomid o mocy 14 mg jest nieodpowiedni dla dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg; inne produkty lecznicze są dostępne w mniejszej mocy (jako tabletki powlekane 7 mg).

U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę.

Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
W związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, teriflunomid powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Teriflunomid jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Teriflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Dzieci (w wieku poniżej 10 lat)
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność teriflunomidu u dzieci w wieku poniżej 10 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania
Tabletki powlekane są przeznaczone do stosowania doustnego. Tabletki należy połknąć w całości, popijając wodą.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha).
• Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji, podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży (patrz punkt 4.6).
• Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
• Pacjenci z ciężkimi stanami niedoboru odporności, np. z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Pacjenci ze znacznymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczącą niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością.
• Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4).
• Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego w tej grupie pacjentów.
• Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie

Przed rozpoczęciem leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem należy ocenić:

• Ciśnienie tętnicze krwi
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT)
• Pełną morfologię krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi.

Podczas leczenia
Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować:

• Ciśnienie tętnicze krwi – sprawdzać okresowo
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) – aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać co najmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie.
• Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, podczas podawania produktu leczniczego Teriflunomide MSN pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. Aktywność enzymów wątrobowych powinna być oznaczona co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia.
• W przypadku zwiększenia aktywności AlAT (SGPT) między dwu- a trzy-krotnością górnej granicy normy, monitorowanie należy wykonywać co tydzień.
• Podczas leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń).

Procedura przyspieszonej eliminacji
Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż ze względu na indywidualne różnice w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po odstawieniu teriflunomidu (patrz punkty 4.6 i 5.2 w celu uzyskania informacji o procedurze).

Wpływ na wątrobę
U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To zwiększenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6. miesięcy leczenia.

Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu.

Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby.

W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji. W przypadku potwierdzenia zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych [przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)], należy przerwać leczenie teriflunomidem.

W przypadku przerwania leczenia, badania czynnościowe wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji aktywności transaminaz.

Hipoproteinemia
Ponieważ teriflunomid w znacznym stopniu wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.

Ciśnienie tętnicze krwi
Podczas leczenia teriflunomidem może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i następnie okresowo należy mierzyć ciśnienie krwi. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed i w trakcie leczenia teriflunomidem.

Zakażenia
Rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do czasu ustąpienia zakażenia.

W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń po zastosowaniu teriflunomidu (patrz punkt 4.8).

Zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki wargowej i półpaśca, związanych ze stosowaniem teriflunomidu (patrz punkt 4.8), przy czym niektóre z nich były ciężkie, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozprzestrzenianie opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia.

W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek ciężkie zakażenie, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Teriflunomide MSN, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić korzyści i związane z nim ryzyko. Ze względu na wydłużony okres półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego.

Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Teriflunomide MSN należy poinstruować, aby zgłaszali lekarzowi objawy zakażenia. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Teriflunomide MSN do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy jest nieznane, ponieważ podczas badań klinicznych nie przeprowadzono systematycznie badań przesiewowych w kierunku gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci z dodatnim wynikiem badania przesiewowego w kierunku gruźlicy powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Reakcje ze strony układu oddechowego
Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD w wywiadzie.

ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie leczenia, ze zmiennym obrazem klinicznym. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie lub nasilenie objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, może być powodem przerwania leczenia i, w razie konieczności, przeprowadzenia dalszej diagnostyki. Jeśli konieczne jest odstawienie produktu leczniczego, należy rozważyć rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji.

Zaburzenia hematologiczne
Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do wartości początkowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, należy wykonać badanie pełnej morfologii krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi. A podczas leczenia należy wykonywać pełną morfologię krwi, w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych (np. zakażeń).

Ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, z istniejącą wcześniej niedokrwistością, leukopenią i (lub) małopłytkowością, a także u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego lub narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpią takie zaburzenia, należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej) w celu zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Teriflunomide MSN i wszelkich jednocześnie stosowanych leków mielosupresyjnych oraz rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.

Reakcje skórne
Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), po zastosowaniu teriflunomidu.

W przypadku zaobserwowania reakcji skórnych i (lub) śluzówkowych (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych, istotnych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka – zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi), leczenie teriflunomidem i innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu (patrz punkt 4.3).

W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano nowe przypadki łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniej istniejącej łuszczycy. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad medyczny.

Neuropatia obwodowa
U pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nastąpiła poprawa po odstawieniu teriflunomidu. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego produkt leczniczy Teriflunomide MSN wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Teriflunomide MSN i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.

Szczepienie
W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać.

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne
Ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jest niezalecane jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu.

Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu SM nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii. Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone.

Zmiana terapii na leczenie teriflunomidem lub leczenia teriflunomidem na inną terapię
Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru, nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź w przypadku rozpoczynania leczenia interferonem beta albo octanem glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu.

W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja, a tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2-3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teriflunomidu rozpoczęto natychmiast. Dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie teriflunomidu.

W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Teriflunomode MSN podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Może to prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny, dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności.

U pacjentów z SM mediana t_1/2z (okresu półtrwania w fazie eliminacji) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu stosowania produktu leczniczego Teriflunomode MSN podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na produkt leczniczy Teriflunomode MSN. Może to prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny, dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności.

Wpływ na oznaczanie stężenia jonów wapniowych
Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teriflunomidem (aktywnym metabolitem leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od typu zastosowanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny krwi). Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy poddać w wątpliwość wiarygodność zaobserwowanego zmniejszenia stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki oznaczeń budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.

Dzieci i młodzież

Zapalenie trzustki
W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat.

Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy oznaczyć enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 5.2).

Laktoza
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem
Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym.

Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych
Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), a także induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem.

Cholestyramina lub węgiel aktywowany
Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia leku w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Uważa się, że mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego.

Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami

Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid
Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie Cmax (średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi) i AUC (pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu) (odpowiednio 1,7- i 2,4-krotnie), co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego podczas leczenia teriflunomidem należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon.

Wpływ teriflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg
Po wielokrotnie podawanych dawkach teriflunomidu obserwowano zwiększenie średniego Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC_0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotnego) oraz Cmax i AUC_0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotnego). Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem.

Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę
Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych.

Wpływ teriflunomidu na warfarynę
Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest ścisła obserwacja i monitorowanie wartości INR.

Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3)
Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3, takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna.

Wpływ teriflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3)
Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie stwierdzono jednak widocznego wpływu tego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A). Zaleca się zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50% w przypadku jednoczesnego podawania z teriflunomidem. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z teriflunomidem. Pacjentów należy ściśle obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych nadmiernej ekspozycji na produkty lecznicze oraz należy rozważyć zmniejszenie dawki tych produktów leczniczych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie u mężczyzn
Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania teriflunomidu na zarodek i płód jest uważane za niewielkie (patrz punkt 5.3).

Ciąża
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teriflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Teriflunomid podawany w okresie ciąży może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych. Teriflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i po jego zakończeniu, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/L. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem wszelkie plany dotyczące przerwania bądź zmiany metody antykoncepcji. Dziewczynki i rodzice, bądź opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej produktem leczniczym Teriflunomide MSN. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie do ginekologa.

Pacjentkę należy poinformować, że w przypadku opóźnienia wystąpienia miesiączki lub podejrzenia z jakiegokolwiek innego powodu, że jest w ciąży, należy przerwać stosowanie teriflunomidu i natychmiast powiadomić o tym lekarza, w celu wykonania testu ciążowego. A w przypadku uzyskania wyniku dodatniego, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teriflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, w celu szybszego osiągnięcia stężenia poniżej 0,02 mg/L (patrz poniżej).

Jeśli nie zastosuje się procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teriflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/L średnio przez 8 miesięcy, jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L może zająć do 2 lat. Z tego powodu stężenie teriflunomidu w osoczu należy oznaczyć zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/L, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni. Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie mniejsze niż 0,02 mg/L, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu.

W celu uzyskania dalszych informacji na temat badania próbek należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub jego miejscowego przedstawiciela (patrz punkt 7).

Procedura przyspieszonej eliminacji
Po przerwaniu leczenia teriflunomidem:

• podaje się cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę przez okres 11 dni, lub można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę, jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana,
• alternatywną metodą jest podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12 godzin przez okres 11 dni.

Po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji, jest jednak konieczna weryfikacja za pomocą 2 osobnych testów przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekania przed zapłodnieniem okresu półtora miesiąca po oznaczeniu po raz pierwszy stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L. Zarówno cholestyramina, jak i sproszkowany węgiel aktywowany mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywowanego. Zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią
Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teriflunomidu do mleka. Teriflunomid jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność
Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teriflunomidu na płodność (patrz punkt 5.3). Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Teriflunomide MSN nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, które były zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu, związku macierzystego, zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być osłabiona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%), biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności AlAT (13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i łysienie (9,8%, 13,5%). Na ogół ból głowy, biegunka, nudności i łysienie były łagodne lub umiarkowane, przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia.

Teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny przy przepisywaniu teriflunomidu pacjentom z SM.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działanie teriflunomidu oceniano łącznie u 2 267 pacjentów, którzy przyjmowali teriflunomid (1 155 w dawce 7 mg i 1 112 w dawce 14 mg teriflunomidu) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1 045 i 1 002 pacjentów w grupach leczonych teriflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teriflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang. relapsing multiple sclerosis, RMS).

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teriflunomidu podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teriflunomidu w dawce 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano według malejącego stopnia ciężkości.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Grypa, Zakażenie górnych dróg oddechowych, Zakażenie dróg moczowych, Zapalenie oskrzeli, Zapalenie zatok, Zapalenie gardła, Zapalenie pęcherza moczowego, Wirusowe zapalenie żołądka i jelit, Zakażenie wirusem opryszczkib, Zakażenie zęba, Zapalenie krtani, Grzybica stóp	Ciężkie zakażenia, w tym posocznicaa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Neutropeniab, Niedokrwistość	Łagodna małopłytkowość (liczba płytek < 100 G/L)
Zaburzenia układu immunologicznego		Łagodne reakcje alergiczne	Reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia psychiczne		Lęk
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Parestezje, Rwa kulszowa, Zespół cieśni nadgarstka	Przeczulica, Nerwoból, Neuropatia obwodowa
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętniczeb
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Śródmiąższowa choroba płuc			Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, Nudności	Zapalenie trzustkib,c, Ból w nadbrzuszu, Wymioty, Ból zęba	Zapalenie jamy ustnej, Zapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT)b	Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT)b, Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejb		Ostre zapalenie wątroby		Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Dyslipidemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie	Wysypka, Trądzik	Zmiany w obrębie paznokci, Łuszczyca (w tym krostkowa)a,b, Ciężkie reakcje skórnea
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśniowo-szkieletowy, Ból mięśni, Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Częstomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Obfite miesiączki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Ból, Asteniaa
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała, Zmniejszenie liczby neutrofilib, Zmniejszenie liczby krwinek białychb, Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Ból pourazowy

a: proszę zapoznać się z informacjami zawartymi w części szczegółowej
b: patrz punkt 4.4
c: częstość występowania określona jako „często” odnosi się do dzieci, na podstawie kontrolowanego badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży; częstość występowania „niezbyt często” odnosi się do osób dorosłych

Opis wybranych działań niepożądanych

Łysienie
Łysienie zgłaszano jako przerzedzanie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów, powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów, u 13,9% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo.

W większości przypadków opisywano je jako rozporoszone lub uogólnione na skórze głowy (nie odnotowano całkowitej utraty włosów) i występowały one najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustąpiły u 121 ze 139 (87,1%) pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg. Przerwanie leczenia z powodu łysienia dotyczyło 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo.

Wpływ na wątrobę
Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano:

Zwiększenie aktywności AlAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego – Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych placebo	Placebo (n=997)	Teriflunomid 14 mg (n=1002)
> 3 GGN > 5 GGN > 10 GGN > 20 GGN AlAT > 3 GGN i bilirubina całkowita > 2 GGN	66/994 (6,6%) 37/994 (3,7%) 16/994 (1,6%) 4/994 (0,4%) 5/994 (0,5%)	80/999 (8,0%) 31/999 (3,1%) 9/999 (0,9%) 3/999 (0,3%) 3/999 (0,3%)

Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, AlAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, było częściej obserwowane w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości powyżej 3-krotności wartość GGN oraz większych, była podobna w grupach terapeutycznych. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po zaprzestaniu leczenia. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat.

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi
Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono, co następuje:

• skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 140 mmHg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo;
• skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 160 mmHg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo;
• rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło > 90 mmHg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.

Zakażenia
W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu.

Zaburzenia hematologiczne
W kontrolowanych placebo badaniach z teriflunomidem, u dorosłych pacjentów obserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (ang. white blood cell, WBC) (< 15% w stosunku do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), chociaż większy spadek obserwowano u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło w ciągu pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na liczbę czerwonych krwinek (ang. red blood cel, RBC) (< 2%) i płytek krwi (< 10%) był mniejszy.

Neuropatia obwodowa
Podczas kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych pacjentów, neuropatię obwodową w tym zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) w grupie przyjmującej teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 pacjentów z 898 pacjentów) w grupie placebo. Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia odnotowano u 4 z tych pacjentów.

Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy)
Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teriflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego, zwłaszcza zaburzeń limfoproliferacyjnych, jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (działanie tej grupy leków).

Ciężkie reakcje skórne
Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych (patrz punkt 4.4).

Astenia
W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2%.

Łuszczyca
W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3%, 0,3% i 0,4% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, u osób dorosłych stosujących teriflunomid rzadko zgłaszano zapalenie trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli rzekomej trzustki. Działania niepożądane dotyczące trzustki mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia teriflunomidem, co może prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia korygującego.

Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo, w podwójnie zaślepionej fazie badania. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia korygującego. U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden zgłoszono jako ciężkie zdarzenie, drugi jako zdarzenie nieciężkie, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty oraz zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy u tych pacjentów. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu korygującym.

Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych:

• Łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo.
• Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów stosujących teriflunomid.
• Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CPK) odnotowano u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi.
• Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo.
• Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy
Brak danych odnośnie przedawkowania lub zatrucia teriflunomidem u ludzi. Teriflunomid w dawce 70 mg na dobę był podawany zdrowym uczestnikom przez okres do 14 dni. Działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teriflunomidu u pacjentów z SM.

Postępowanie
W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się podanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego w celu przyspieszenia eliminacji. Zalecana procedura eliminacji polega na podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Alternatywnie, gdy cholestyramina jest niedostępna, można także zastosować węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie (patrz punkt 5.2).

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne