Ulotka: Voriconazole hameln, Proszek
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Voriconazole hameln, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu.
Po rekonstytucji (całkowita objętość 20 mL) każdy mL zawiera 10 mg worykonazolu.
Po rekonstytucji roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda fiolka zawiera 88,74 mg sodu i 2 400 mg hydroksypropylobetadeksu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Biały lub białawy liofilizowany proszek, bez widocznych śladów zanieczyszczeń.
Po rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań lub roztworze chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) zakres pH wynosi 5,0 – 7,0, a osmolalność 530 mOsmol/kg ± 10 %.
4.1. Wskazania do stosowania
Worykonazol, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych w:
- Leczeniu inwazyjnej aspergilozy.
- Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii.
- Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei).
- Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Worykonazol należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.
- Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation).
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie konieczności, korygować je przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).
Zaleca się, aby Voriconazole hameln był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin.
Leczenie
Dorośli
Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96 %; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane.
Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:
| Dożylnie | Doustnie | ||
|---|---|---|---|
| Pacjenci o masie ciała 40 kg i powyżej* | Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* | ||
| Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) | 6 mg/kg mc. co 12 godzin | 400 mg co 12 godzin | 200 mg co 12 godzin |
| Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) | 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę | 200 mg dwa razy na dobę | 100 mg dwa razy na dobę |
* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych.
Czas trwania leczenia
Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Dostosowanie dawkowania (dorośli)
Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawkę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
W przypadku profilaktycznego stosowania, patrz niżej.
Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)
Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm worykonazolu jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych.
Zalecany schemat dawkowania jest następujący:
| Dożylnie | Doustnie | |
|---|---|---|
| Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny) | 9 mg/kg mc. co 12 godzin | Niezalecane |
| Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) | 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę | 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) |
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do < 12 lat i 26 osobowej grupie młodzieży z niedoborem odporności w wieku od 12 do < 17 lat.
Zaleca się rozpoczęcie terapii w schemacie dożylnym. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.
Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥ 50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała)
Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych.
Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)]
W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc.
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc.
Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).
Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci
Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie
Zalecany schemat dawkowania podczas stosowania profilaktycznego jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
Czas trwania stosowania profilaktycznego
Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.
W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie podczas długotrwałego leczenia są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i stosowania profilaktycznego
Dostosowanie dawki
Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania
Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5.
Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50 %, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 mL/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, hydroksypropylobetadesu. U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy krwi, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania u pacjentów nie poddawanych hemodializie.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 mL/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa wystarczającej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku.
Substancja pomocnicza postaci dożylnej, hydroksypropylobetadeks, jest hemodializowana z klirensem 37,5 ± 24 mL/min.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów otrzymujących worykonazol z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B), zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy).
Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można określić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Dane kliniczne służące do ustalenia bezpieczeństwa hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w obrębie populacji dzieci i młodzieży są ograniczone.
Sposób podawania
Voriconazole hameln wymaga rekonstytucji oraz rozcieńczenia (sposób przygotowania-patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie wstrzykiwać w formie bolusa.
4.3. Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz, rzadko, do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5).
- Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca zwyczajnego (Łac. Hypericum perforatum) może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).
- Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
- Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).
- Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).
- Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).
- Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5).
- Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
- Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5).
- Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nadwrażliwość
Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu worykonazolu pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).
Czas trwania terapii
Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3).
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:
- wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,
- kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,
- bradykardia zatokowa,
- objawowe arytmie,
- jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do czterokrotnie większej niż zazwyczaj stosowana dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1).
Reakcje związane z infuzją dożylną
Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).
Hepatotoksyczność
Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby zwykle ustępowały po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie czynności wątroby
Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia worykonazolem oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.
W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie worykonazolem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.
Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne
Fototoksyczność
Dodatkowo leczenie worykonazolem związane było z występowaniem fototoksyczności, w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia worykonazolem.
Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma)
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie worykonazolem jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe).
Ciężkie niepożądane reakcje skórne
U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle monitorowany i jeśli zmiany postępują, leczenie worykonazolem należy przerwać.
Działania niepożądane dotyczące nadnerczy
U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole.
U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej.
Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po przerwaniu stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
Leczenie długotrwałe
Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.8).
Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.8).
Reakcje niepożądane dotyczące widzenia
Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).
Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek
U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie czynności nerek
Pacjentów należy monitorować po kątem rozwoju nieprawidłowej czynności nerek. Powinno to obejmować ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi.
Monitorowanie czynności trzustki
Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia worykonazolem powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. Zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych obserwowano częściej u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z zaburzeniami wchłaniania oraz bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.
Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry)
U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.
Profilaktyka
W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450)
W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Glasdegib (substrat CYP3A4)
Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4)
Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)
Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
Ryfabutyna (silny induktor CYP450)
Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp)
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).
Metadon (substrat CYP3A4)
Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4)
Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).
Długo działające opioidy (substrat CYP3A4)
Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)
U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5).
Zawartość sodu
Ten produkt leczniczy zawiera 88,74 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 4,44 % maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Maksymalna dzienna dawka tego produktu odpowiada 26,62 % zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej dawki sodu 2 g u osób dorosłych i uważa się, że wykazuje wysoki poziom sodu.
Hydroksypropylobetadeks
Produkt leczniczy zawiera 2 400 mg cyklodekstryny (cyklodekstryn) w każdej fiolce, co odpowiada 120 mg/mL po rozpuszczeniu w 20 mL klarownego koncentratu (punkt 2 i 6.1).
Cyklodekstryny są substancjami pomocniczymi, które mogą wpływać na właściwości (takie jak toksyczność lub przenikanie przez skórę) substancji czynnej lub innych leków. Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego.
U dzieci w wieku poniżej 2 lat dolne działanie kłębuszkowe może chronić przed toksycznością nerek, ale może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklodekstryn we krwi.
U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez te izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż wzrost wartości AUC zależy od substratu (patrz tabela poniżej).
Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3).
Tabela interakcji
Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80–125 % oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności.
Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i/lub biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje – zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
|---|---|---|
| Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] | Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] | Efawirenz 400 mg QD z worykonazolem 200 mg BID: Efawirenz Cmax ↑38%, AUCτ ↑44%; Worykonazol Cmax ↓61%, AUCτ ↓77%. Efawirenz 300 mg QD z worykonazolem 400 mg BID: w porównaniu do efawirenzu 600 mg QD – Cmax ↔, AUCτ ↑17%; w porównaniu do worykonazolu 200 mg BID – Cmax ↑23%, AUCτ ↓7% | Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu 400 mg QD lub wyższą jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i 4.4). |
| Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Lurazydon [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Naloksegol [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Ryfabutyna [silny induktor CYP450] | 300 mg QD: Worykonazol Cmax ↓69%, AUCτ ↓78%. Z worykonazolem 350 mg BID w porównaniu do 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↓4%, AUCτ ↓32%; Ryfabutyna Cmax ↑195%, AUCτ ↑331%. Z worykonazolem 400 mg BID w porównaniu do 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↑104%, AUCτ ↑87% | Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Dawka podtrzymująca worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania. |
| Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] | Worykonazol Cmax ↓93%, AUCτ ↓96% | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] | Duża dawka (400 mg BID): Rytonawir Cmax i AUCτ ↔; Worykonazol Cmax ↓66%, AUCτ ↓82%. Mała dawka (100 mg BID): Rytonawir Cmax ↓25%, AUCτ ↓13%; Worykonazol Cmax ↓24%, AUCτ ↓39% | Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. |
| Ziele dziurawca [induktor CYP450; induktor P-gp] | 300 mg TID z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce: Worykonazol AUC0-∞ ↓59% | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Tolwaptan [substrat CYP3A] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) |
| Wenetoklaks [substrat CYP3A] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. | Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i podczas dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. |
| Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] | Worykonazol Cmax ↑57%, AUCτ ↑79%; Flukonazol Cmax i AUCτ ND | Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu. |
| Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] | 300 mg QD: Worykonazol Cmax ↓49%, AUCτ ↓69%; Fenytoina Cmax ↑67%, AUCτ ↑81%. Z worykonazolem 400 mg BID w porównaniu do 200 mg BID: Worykonazol Cmax ↑34%, AUCτ ↑39% | Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). |
| Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] | Worykonazol Cmax ↓39%, AUC0-12 ↓44%, C12 ↓51% | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, należy monitorować utratę skuteczności worykonazolu. |
| Flukloksacylina [induktor CYP450] | Odnotowano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu. | Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawki worykonazolu. |
| Glasdegib [substrat CYP3A4] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc. | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrz punkt 4.4). |
| Inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej (patrz punkt 4.4). |
| Leki przeciwzakrzepowe – Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]; Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] | Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne. Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. | Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. |
| Iwakaftor [substrat CYP3A4] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych. | Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. |
| Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] – Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg i.v. lub 7,5 mg doustnie); Inne benzodiazepiny (np. triazolam, alprazolam) | Midazolam AUC0-∞ ↑3,7-krotność (i.v.); Cmax ↑3,8-krotność, AUC0-∞ ↑10,3-krotność (doustnie). Mimo że tego nie badano klinicznie, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. | Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. |
| Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] – Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg); Ewerolimus [również substrat P-gp]; Cyklosporyna; Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) | Syrolimus Cmax ↑6,6-krotnie, AUC0-∞ ↑11-krotnie. Ewerolimus – może znacząco zwiększać stężenie. Cyklosporyna Cmax ↑13%, AUCτ ↑70%. Takrolimus Cmax ↑117%, AUCt ↑221% | Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu z ewerolimusem (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych cyklosporyną, rozpoczynających leczenie worykonazolem, zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a dawka zwiększona w razie potrzeby. U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a dawka zwiększona w razie potrzeby. |
| Długo działające opioidy [substrat CYP3A4] – Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) | Oksykodon Cmax ↑1,7-krotnie, AUC0-∞ ↑3,6-krotnie | Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. |
| Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] | R-metadon (aktywny) Cmax ↑31%, AUCτ ↑47%; S-metadon Cmax ↑65%, AUCτ ↑103% | Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. |
| Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9] – Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg); Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) | S-Ibuprofen Cmax ↑20%, AUC0-∞ ↑100%. Diklofenak Cmax ↑114%, AUC0-∞ ↑78% | Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem NLPZ. Może być konieczne zmniejszenie dawki NLPZ. |
| Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] | Omeprazol Cmax ↑116%, AUCτ ↑280%; Worykonazol Cmax ↑15%, AUCτ ↑41%. Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej. | Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. |
| Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] – Noretysteron/Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD) | Etynyloestradiol Cmax ↑36%, AUCτ ↑61%; Noretysteron Cmax ↑15%, AUCτ ↑53%; Worykonazol Cmax ↑14%, AUCτ ↑46% | Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. |
| Krótko działające opioidy [substraty CYP3A4] – Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z naloksonem); Fentanyl (pojedyncza dawka 5 μg/kg mc.) | Alfentanyl AUC0-∞ ↑6-krotnie. Fentanyl AUC0-∞ ↑1,34-krotnie | Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych. |
| Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. |
| Pochodna sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. | Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. |
| Alkaloidy Vinca (np. winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić do neurotoksyczności. | Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca. |
| Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] | Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. | Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) braku ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. |
| Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs) (np. delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] | Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTIs oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTIs. | Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) braku ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. |
| Tretynoina [substrat CYP3A4] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz zwiększać ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). | Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. |
| Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] | Worykonazol Cmax ↑18%, AUCτ ↑23% | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat P-gp] | Digoksyna Cmax i AUCτ ↔ | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] | Indynawir i Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Antybiotyki makrolidowe – Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4]; Azytromycyna (500 mg QD) | Worykonazol Cmax i AUCτ ↔. Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDPglukuronylotransferazy] | Kwas mykofenolowy Cmax i AUCt ↔ | Brak konieczności zmiany dawki. |
| Kortykosteroidy – Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] | Prednizolon Cmax ↑11%, AUC0-∞ ↑34% | Brak konieczności zmiany dawki. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi, np. Budezonidem, i donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po przerwaniu stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4). |
| Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH żołądka] | Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ | Brak konieczności zmiany dawki. |
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone.
Worykonazolu nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia worykonazolem.
Karmienie piersią
Nie badano przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii worykonazolem.
Płodność
W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2 000 pacjentów (w tym 1 603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego
