Sunitinib Bluefish, Kapsułki twarde (12,5 mg)

Ulotka: Sunitinib Bluefish, Kapsułki twarde (12,5 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Sunitinib Bluefish, 12,5 mg, kapsułki, twarde
Sunitinib Bluefish, 25 mg, kapsułki, twarde
Sunitinib Bluefish, 50 mg, kapsułki, twarde

2. Skład jakościowy i ilościowy

12,5 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 12,5 mg sunitynibu.

25 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 25 mg sunitynibu.

50 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka zawiera 50 mg sunitynibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda.

Sunitinib Bluefish, 12,5 mg, kapsułki, twarde:
Kapsułka twarda z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanym białym tuszem nadrukiem "SB 12.5" i białą linią na korpusie, zawierająca granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej, o nominalnej długości około 14 mm.

Sunitinib Bluefish, 25 mg, kapsułki, twarde:
Kapsułka twarda z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanym białym tuszem nadrukiem "SB 25" i białą linią na korpusie, zawierająca granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej, o nominalnej długości około 16 mm.

Sunitinib Bluefish, 50 mg, kapsułki, twarde:
Kapsułka twarda z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanym białym tuszem nadrukiem "SB 50" i białą linią na korpusie, zawierająca granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej, o nominalnej długości około 19 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, gastrointestinal stromal tumour)
Produkt leczniczy Sunitinib Bluefish jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję.

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, metastatic renal cell carcinoma)
Produkt leczniczy Sunitinib Bluefish jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, pancreatic neuroendocrine tumours)
Produkt leczniczy Sunitinib Bluefish jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Sunitinib Bluefish powinnien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu leczniczego Sunitinib Bluefish to 50 mg przyjmowana doustnie raz na dobę, przez kolejne 4 tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni.

W przypadku pNET, zalecana dawka produktu leczniczego Sunitinib Bluefish to 37,5 mg raz na dobę przyjmowana doustnie w sposób ciągły.

Dostosowanie dawki

Bezpieczeństwo i tolerancja

W przypadku GIST i MRCC, można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg, ani być mniejsza niż 25 mg.

W przypadku pNET, można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka maksymalna podawana w badaniu 3 fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę.

W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu leczniczego.

Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z jednoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

Należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z jednoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego innego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sunitinib Bluefish u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można było określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku
Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u których zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie odnotowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem sunitynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh) i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej sunitynibu podczas podawania pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (od lekkich do ciężkich) lub pacjentom ze schyłkową chorobą nerek (ang. ESRD, end-stage renal disease) poddawanych hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania należy przeprowadzać na podstawie indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Sunitinib Bluefish przeznaczony jest do podawania doustnego. Może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.

W razie pominięcia jednej z dawek pacjent nie powinien otrzymać dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp.

Powyższe działania nie występowały łącznie, były zazwyczaj odwracalne i na ogół nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy ustępowały zazwyczaj po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis); niektóre prowadzące do zgonu. Jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy SJS, TEN lub EM (tj. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, leczenia sunitynibem nie wolno wznawiać. W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne rozpoczęcie leczenia mniejszą dawką sunitynibu po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe (patrz punkt 4.8).

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z zastosowaniem sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu obejmowały krwotoki w obrębie przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych i mózgu (patrz punkt 4.8).

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne.

Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu.

Krwotoki z guza nowotworowego mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niekiedy prowadzące do zgonu. Produkt leczniczy Sunitinib Bluefish nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) można okresowo kontrolować pełną morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), czynniki krzepnięcia (czas protrombinowy [PT] i (lub) międzynarodowy wskaźnik znormalizowany [INR]) i poddawać ich badaniu przedmiotowemu.

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego były: biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8). Leczenie wspomagające stosowane w przypadku wystąpienia działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego. Leczenie można wznowić po uzyskaniu odpowiedniej kontroli nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia hematologiczne

Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były zazwyczaj odwracalne i na ogół nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach 3 fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.

Obserwowano przypadki niedokrwistości występującej zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem.

U pacjentów otrzymujących sunitynib należy oznaczać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki zakończyły się zgonem. Dane te wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie stwierdzono żadnych dodatkowych, szczególnych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii poza działaniem samego sunitynibu. Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, (patrz punkt 4.8).

Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły zdarzenia związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnic wieńcowych i (lub) obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny albo zator tętnicy płucnej. Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem.

Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonanie oznaczeń LVEF na początku leczenia i okresowo w trakcie terapii. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć jego dawkę.

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń typu torsade de pointes.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi, istniejącymi wcześniej chorobami serca, z bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na możliwość zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów otrzymujących sunitynib zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. ATE, arterial thromboembolic events), czasem prowadzących do zgonu. Najczęściej notowano udar, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Oprócz choroby nowotworowej i wieku pacjenta ≥65 lat, do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i wcześniej przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. VEGF, vascular endothelial growth factor) u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Mikroangiopatia zakrzepowa

Jeśli u pacjenta wystąpi niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek i gorączka, należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, prowadzącymi czasami do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy odstawić sunitynib i szybko rozpocząć leczenie. Po przerwaniu stosowania sunitynibu obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u < 1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem. Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8).

Czynność nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane.

Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8).

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę przebiegu rekonwalescencji po zabiegu.

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Sunitinib Bluefish. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu leczniczego Sunitinib Bluefish i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Sunitinib Bluefish należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8).

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8).

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki.

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8).

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8).

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Sunitinib Bluefish zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, co oznacza, że produkt uznaje się za "wolny od sodu".

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu.

Wpływ inhibitorów CYP3A4

Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (Cmax) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC_0-∞) o 51%.

Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu.

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego innego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (ang. BCRP, breast cancer resistance protein)

Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2).

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu.

Wpływ induktorów CYP3A4

Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (Cmax) i AUC_0-∞, odpowiednio o 23% i 46%.

Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego innego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Sunitinib Bluefish.

Ciąża

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczego Sunitinib Bluefish nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli produkt leczniczy Sunitinib Bluefish zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia produktem leczniczym Sunitinib Bluefish, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Sunitinib Bluefish.

Płodność

Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Sunitinib Bluefish wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najcięższe działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy), niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość).

Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niedoczynność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu sunitynibu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenia wirusowe; Zakażenia układu oddechowego; Ropień; Zakażenia grzybicze; Zakażenia dróg moczowych; Zakażenia skóry; Posocznica	Martwicze zapalenie powięzi; Zakażenia bakteryjne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia; Małopłytkowość; Niedokrwistość; Leukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia endokrynologiczne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia	Odwodnienie; Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy; Bóle głowy; Zaburzenia smaku	Neuropatia obwodowa; Parestezje; Niedoczulica; Przeczulica	Krwotok mózgowy; Udar mózgu; Przemijający napad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii	Encefalopatia hiperamonemiczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu; Obrzęk powiek; Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowego; Zmniejszenie frakcji wyrzutowej	Zastoinowa niewydolność serca; Zawał mięśnia sercowego; Niewydolność serca; Kardiomiopatia; Wysięk osierdziowy; Wydłużenie odstępu QT w EKG	Niewydolność lewokomorowa; Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich; Uderzenia gorąca; Nagłe zaczerwienienie twarzy	Krwotok z guza		Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność; Krwotok z nosa; Kaszel	Zator tętnicy płucnej; Wysięk opłucnowy; Krwioplucie; Duszność wysiłkowa; Ból jamy ustnej i gardła; Niedrożność nosa; Suchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny; Niewydolność oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; Ból brzucha; Wymioty; Biegunka; Niestrawność; Nudności; Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku; Dysfagia; Krwotok z przewodu pokarmowego; Zapalenie przełyku; Wzdęcie brzucha; Dyskomfort w nadbrzuszu; Krwotok z odbytu; Krwawienie z dziąseł; Owrzodzenie jamy ustnej; Ból odbytu; Zapalenie warg; Guzki krwawnicze; Ból języka; Ból w jamie ustnej; Suchość w jamie ustnej; Wzdęcia; Dyskomfort w jamie ustnej; Odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowego; Zapalenie trzustki; Przetoka odbytu; Zapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby; Zapalenie pęcherzyka żółciowego; Zaburzenia czynności wątroby	Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skóry; Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; Wysypka; Zmiany koloru włosów; Suchość skóry	Złuszczanie skóry; Reakcje skórne; Egzema; Pęcherze; Rumień; Łysienie; Trądzik; Świąd; Hiperpigmentacja skóry; Zmiany skórne; Rogowacenie skóry; Zapalenie skóry; Zaburzenia dotyczące płytki paznokciowej		Rumień wielopostaciowy; Zespół Stevensa-Johnsona; Piodermia zgorzelinowa; Martwica toksyczno-rozpływna naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból w kończynach; Bóle stawowe; Ból pleców	Bóle mięśniowo-szkieletowe; Kurcze mięśni; Bóle mięśniowe; Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy; Przetoka	Rabdomioliza; Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek; Ostra niewydolność nerek; Zmiana barwy moczu; Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych; Zmęczenie; Obrzęk; Gorączka	Ból w klatce piersiowej; Ból; Zespół rzekomogrypowy; Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciała; Zmniejszenie liczby białych krwinek; Zwiększenie aktywności lipazy; Zmniejszenie liczby płytek krwi; Zmniejszenie stężenia hemoglobiny; Zwiększona aktywność amylazy; Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej; Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi; Zwiększone ciśnienie tętnicze; Zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi; Zwiększone stężenie TSH we krwi

* W tym przypadki zgonów

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu. Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4).

W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłaszano u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) – krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon-alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów Z GIST.

Zaburzenia układu immunologicznego
Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia hormonalne
W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α.

Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (ang. TSH, thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo.

Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Sunitynib nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym badaniu niedoczynność tarczycy zgłaszano u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia. W drugim badaniu niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Wszystkie zgłaszane zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłaszano u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego
W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia serca
W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. LVEF, left ventricular ejection fraction) o ≥ 20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-α. U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca.

U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako "niewydolność serca", "zastoinowa niewydolność serca" lub "lewokomorowa niewydolność serca" wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-α i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mmHg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-α. Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u <1% pacjentów otrzymujących IFN-α. W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo.

Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ)
Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC.

W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano.

W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów – zatorowość płucna 4. stopnia.

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłaszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia.

W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłaszano żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu.

Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu.

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu.

W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET.

W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów.

Zaburzenia żołądka i jelit
U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki tworzenia się przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych sunitynibem, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4).

Badania diagnostyczne
Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo), w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT).

Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne. Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia).

Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. W okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj. przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.

U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za "ciężki" [tj. równy lub większy od stopnia 3. Wg "Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych" (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna.

Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4).

Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat. U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem.

Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze eskalacją dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej.

Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie. U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. MTD, Maximum tolerated dose) (patrz punkt 5.1).

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. HGG, high-grade glioma) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów].

Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów. U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłaszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem leczniczym Sunitinib Bluefish powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe