Warfin, Tabletki (5 mg)

Ulotka: Warfin, Tabletki (5 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Warfin, 3 mg, tabletki
Warfin, 5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda 3 mg tabletka produktu Warfin zawiera 3 mg warfaryny sodowej (Warfarinum natricum).
Każda 5 mg tabletka produktu Warfin zawiera 5 mg warfaryny sodowej (Warfarinum natricum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Warfin, 3 mg, tabletki
Każda 3 mg tabletka produktu Warfin zawiera laktozę jednowodną w ilości odpowiadającej 85,1 mg laktozy.

Warfin, 5 mg, tabletki
Każda 5 mg tabletka produktu Warfin zawiera laktozę jednowodną w ilości odpowiadającej 84,6 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Warfin, 3 mg tabletki: jasnoniebieskie, mogą zawierać kropki, okrągle, płaskie tabletki o skośnych brzegach, oznaczone „ORN 17”, o średnicy 7 mm. Linia podziału na jednej stronie.
Tabletki można podzielić na równe dawki.

Warfin, 5 mg tabletki: różowe, mogą zawierać kropki, okrągle, płaskie tabletki o skośnych brzegach, oznaczone „ORN 18”, o średnicy 7 mm. Linia podziału na jednej stronie.
Tabletki można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Leczenie i zapobieganie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.
• Wtórne zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego i zapobieganie powikłaniom zakrzepowo–zatorowym (udar lub zator w krążeniu obwodowym) po zawale mięśnia sercowego.
• Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (udar lub zator w krążeniu obwodowym) u pacjentów z migotaniem przedsionków, z patologią zastawek lub po protezowaniu zastawek serca.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Docelowy zakres wartości INR (znormalizowany wskaźnik aktywności protrombiny [ang. International Normalized Ratio]) podczas doustnego leczenia przeciwzakrzepowego:

Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów po protezowaniu zastawek serca: INR 2,5 – 3,5.
Inne wskazania: INR 2,0 – 3,0.

Dorośli:

U pacjentów z prawidłową masą ciała i samoistną wartością INR poniżej 1,2, dawkowanie wynosi 10 mg warfaryny przez trzy kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się zgodnie z tabelą poniżej, zależnie od wartości oznaczenia INR wykonanego w czwartym dniu leczenia.

W leczeniu ambulatoryjnym, u pacjentów z wrodzonym niedoborem białka C lub białka S (patrz punkty 4.4 i 4.8), zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg warfaryny (*) przez trzy kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się zgodnie z poniższą tabelą, w zależności od wyniku oznaczenia INR wykonanego w czwartym dniu leczenia.

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów drobnej budowy, pacjentów z samoistnym wskaźnikiem INR powyżej 1,2 lub u pacjentów z zaburzeniem (patrz punkt 4.4) bądź otrzymujących leki (patrz punkt 4.5) wpływające na skuteczność leczenia, zalecaną dawką początkową jest 5 mg warfaryny (*) przez dwa kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się zgodnie z poniższą tabelą, w oparciu o wynik oznaczenia INR wykonanego w trzecim dniu leczenia.

Dzień	INR	Dawka warfaryny, mg/dobę
1.	–	10 (5*)
2.	–	10 (5*)
3.	< 2,0	10 (5*)
	2,0 do 2,4	5
	2,5 do 2,9	3
	3,0 do 3,4	2,5
	3,5 do 4,0	1,5
	> 4,0	przerwa jedna doba
4.-6.	< 1,4	10
	1,4 do 1,9	7,5
	2,0 do 2,4	5
	2,5 do 2,9	4,5
	3,0 do 3,9	3
	4,0 do 4,5	przerwa jedna doba, następnie 1,5
	> 4,5	przerwa dwie doby, następnie 1,5
7.-	1,1 do 1,4	Tygodniowa dawka warfaryny zwiększyć o 20%
	1,5 do 1,9	zwiększyć o 10%
	2,0 do 3,0	utrzymać dawkę
	3,1 do 4,5	zmniejszyć o 10%
	> 4,5	opuszczać dawki do czasu INR < 4,5, następnie kontynuować z dawką zmniejszoną o 20%

Oznaczenia INR wykonuje się codziennie do chwili uzyskania stabilnej wartości docelowej, zwykle wymaga to 5 do 6 dni od chwili rozpoczęcia podawania. Odstępy czasu pomiędzy kolejnymi oznaczeniami INR ulegają wówczas cotygodniowemu wydłużeniu, docelowo osiągając 4-tygodniowe odstępy. Jeśli w wartościach wskaźnika INR występują duże wahania lub gdy u pacjenta występuje choroba wątroby lub zaburzenia wpływające na wchłanianie witaminy K, odstępy pomiędzy kolejnymi pomiarami muszą być krótsze aniżeli 4 tygodnie. Dołączenie nowych leków lub odstawienie dotychczas stosowanych wymaga czystszej kontroli wskaźnika INR. W terapii długotrwałej, korekty wykonuje się w zakresie tygodniowej dawki warfaryny, zgodnie z tabelą przedstawioną powyżej. Jeśli dawka wymaga korekty, następne oznaczenie INR należy wykonać po 1 lub 2 tygodniach od czasu wprowadzenia zmiany. Po tym okresie odstępy pomiędzy pomiarami mogą być ponownie wydłużone do zamierzonych 4-tygodniowych.

Dzieci i młodzież

Dane z kontrolowanych badań klinicznych są bardzo ograniczone. Leczenie warfaryną nie jest zalecane u noworodków ze względu na ryzyko jednoczesnego wystąpienia niedoboru witaminy K. Rozpoczęcie i kontynuację leczenia przeciwzakrzepowego u dzieci przeprowadza lekarz pediatra. Dawkowanie może być dostosowane zgodnie z tabelą przedstawioną poniżej.

I Dzień 1	Jeśli wyjściowe INR wynosi 1,0 do 1,3, dawka nasycająca wynosi 0,2 mg/kg p.o.
II Okres wysycenia, od 2 do 4 dnia, jeśli wartość wskaźnika INR wynosi 1,1 do 1,3 1,4 do 1,9 2,0 do 3,0 3,1 do 3,5 > 3,5	Działanie Powtórzenie dawki nasycającej 50% dawki nasycającej 50% dawki nasycającej 25% dawki nasycającej Wstrzymać aż do INR < 3,5, wtedy ponownie włączyć z 50% zmniejszoną dawką w stosunku do poprzedniej
	III Okres leczenia podtrzymującego, jeśli INR wynosi 1,1 do 1,4 1,5 do 1,9 2,0 do 3,0 3,1 do 3,5 > 3,5	Działanie (dawka tygodniowa) Zwiększenie dawki o 20% Zwiększenie dawki o 10% Brak zmiany dawki Zmniejszenie dawki o by 10% Wstrzymać aż do INR < 3,5, wtedy ponownie włączyć z 20% obniżoną dawką w stosunku do poprzedniej

Planowe leczenie chirurgiczne

Przed-, około- i pooperacyjne leczenie przeciwzakrzepowe prowadzić można w sposób następujący: (jeśli konieczne jest pilne odwrócenie działania doustnego leczenia przeciwzakrzepowego, patrz punkt 4.9).

• Oznaczyć INR na jeden tydzień przed przewidzianym zabiegiem chirurgicznym.
• Odstawić warfarynę na 1 do 5 dni przed zabiegiem. Jeśli u pacjenta występuje wysokie ryzyko zakrzepicy, profilaktycznie należy podawać podskórnie heparynę niskocząsteczkową.
• Okres przerwy w stosowaniu warfaryny zależy od wskaźnika INR. Odstawić warfarynę
  • 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli INR > 4,0;
  • 3 dni przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli INR = 3,0 do 4,0;
  • 2 dni przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli INR = 2,0 do 3,0.
• Oznaczyć wskaźnik INR wieczorem w dniu poprzedzającym zabieg i podać doustnie lub dożylnie od 0,5 mg do 1 mg witaminy K, jeśli INR > 1,8.
• Rozważyć konieczność zastosowania infuzji z heparyny niefrakcjonowanej lub profilaktycznego podania heparyny niskocząsteczkowej w ciągu dnia, w którym wykonywany jest zabieg chirurgiczny.
• Kontynuować podskórne podawanie heparyny niskocząsteczkowej przez 5 do 7 dni po zabiegu, równolegle z warfaryną ponownie wprowadzoną do leczenia.
• Kontynuować stosowanie warfaryny w zwykłej dawce podtrzymującej, podanej wieczorem tego samego dnia, po małym zabiegu chirurgicznym. Natomiast po dużym zabiegu chirurgicznym podawać warfarynę od dnia rozpoczęcia żywienia dojelitowego.

Osoby w podeszłym wieku: Osoby w podeszłym wieku wymagają mniejszych dawek niż młodsi pacjenci (dorofii). Farmakokinetyka warfaryny nie ulega zmianom wraz z wiekiem. Konieczność zmniejszenia dawki wynika ze zmian farmakodynamicznych.

Zaburzenie czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą, w zależności od współistniejących chorób, wymagać mniejszych lub większych dawek warfaryny (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby mogą wymagać mniejszych dawek warfaryny. Zaburzenie czynności wątroby może nasilać działanie warfaryny poprzez hamowanie syntezy czynników krzepnięcia oraz zmniejszenie metabolizmu warfaryny (patrz punkty 4.3 i 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

• Pierwszy trymestr i ostatnie cztery tygodnie ciąży (patrz również punkt 4.6).
• Tendencja do krwawień (choroba von Willebranda, hemofilic, maloplytkowość, zaburzenia czynności płytek).
• Ciężka niewydolność wątroby oraz marskość wątroby.
• Nieleczone lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
• Ostatnio przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe. Stany predysponujące do krwawień wewnątrzczaszkowych takie, jak tętniaki tętnic mózgowych.
• Tendencja do częstych upadków spowodowanych stanem neurologicznym lub inną zmianą zdrowotną.
• Zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego lub oka.
• Stany predysponujące do krwawień z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych, np. powikłania związane z krwawienniami z przewodu pokarmowego, zapalenie uchylka lub choroby nowotworowe w wywiadzie.
• Infekcyjne zapalenie wsierdzia (patrz również punkt 4.4) lub wysięk osierdziowy.
• Oteplenie, psychozy, alkoholizm oraz inne stany, w których przestrzeganie zaleceń przez pacjenta może nie być satysfakcjonujące oraz gdy leczenie przeciwzakrzepowe nie może być bezpieczne podawane.
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Równoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jeśli konieczne jest uzyskanie szybkiego działania przeciwzakrzepowego, należy najpierw rozpocząć leczenie heparyną. Następnie kontynuuje się leczenie heparyną wraz z rozpoczęciem leczenia warfaryną, przez okres przynajmniej 5 do 7 dni, do czasu uzyskania wskaźnika INR utrzymującego wartości docelowe (patrz punkt 4.2) przez co najmniej dwa dni.

Interakcje
Istnieje duże ryzyko interakcji podczas stosowania warfaryny równocześnie z innymi lekami, preparatami ziołowymi czy suplementami diety. Toteż zalecane jest wzmożone monitorowanie odpowiedzi terapeutycznej na warfarynę podczas rozpoczynania lub kończenia podawania innych leków w trakcie leczenia warfaryną (patrz punkt 4.5).

Zmienność genetyczna
Odpowiedź i zapotrzebowania na dawkowanie warfaryny zależą od zmienności genetycznej w genach CYP2C9 i VKORC1, wielorakie alleli obu genów są znane oraz cechy kliniczne pacjenta (np. wiek, wzrost, waga). W zależności od genotypu pacjenta może być konieczna zmiana dawki. Pacjenci należący do grupy słabo metabolizujących (CYP2C9) wymagają mniejszej dawki początkowej oraz podtrzymującej (patrz punkt 5.2).

Oporność
Oporność na warfarynę jest niezwykle rzadkim zjawiskiem. Opublikowano jedynie pojedyncze dane na ten temat. Tacy pacjenci wymagają od 5 do 20-krotnie większych dawek warfaryny w celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej. Jeśli odpowiedź pacjenta na warfarynę jest słaba, należy wykluczyć inne, bardziej prawdopodobne przyczyny takiego stanu rzeczy: nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjenta, interakcja z innymi lekami lub z pokarmem, jak również błędy laboratoryjne.

Martwica kumarynowa
W celu uniknięcia martwicy kumarynowej (patrz punkt 4.8), pacjentów z wrodzonym niedoborem przeciwzakrzepowego białka C lub białka S należy w pierwszej kolejności leczyć heparyną. Jednocześnie początkowe nasycające dawki warfaryny nie mogą przekraczać 5 mg. Leczenie heparyną należy kontynuować przez 5 do 7 dni, zgodnie z opisem w poprzednim akapicie.

Pacjenci w podeszłym wieku
Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku. Należy upewnić się, czy pacjent będzie spełniał polecenia oraz czy jest zdolny do przestrzegania restrykcyjnych zasad dawkowania produktu leczniczego. Wątrobowy metabolizm warfaryny, jak również produkcja czynników krzepnięcia, ulegają spowolnieniu u osób starszych. Może to łatwo prowadzić do nadmiernego działania terapeutycznego warfaryny. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie (patrz punkt 4.2).

Zabiegi chirurgiczne
Ekstrakcja zęba zazwyczaj może być przeprowadzona przy wskaźniku INR 2-2,2. Podczas innych zabiegów chirurgicznych należy zachować ostrożność oraz dostosować INR do wartości odpowiedniej dla danego zabiegu.

Nawyki żywieniowe
Należy unikać drastycznych zmian nawyków żywieniowych, ponieważ zawartość witaminy K w żywności może wpływać na leczenie warfaryną. Czynniki mogące wpływać na terapię to: przejście na dietę wegetariańską, bardzo restrykcyjna dieta, depresja, wymioty, biegunka, biegunka tłuszczowa lub zaburzenia wchłaniania z innych przyczyn.

Krwawienie
W razie wystąpienia krwawienia podczas leczenia warfaryną, niezależnie od aktualnej wartości INR, należy podejrzewać istnienie przyczyn miejscowych. Krwawienie z przewodu pokarmowego może być spowodowane przez wrzód lub guz, a krwawienie z układu moczowo-płciowego może być wynikiem guza lub zakażenia.

Szczególne stany
Nadczynność tarczycy, gorączka i niewyrównana niewydolność krążenia mogą zwiększać działanie warfaryny. W niedoczynności tarczycy działanie warfaryny może być mniejsze. W umiarkowanej niewydolności wątroby działanie warfaryny ulega zwiększeniu. W niewydolności nerek oraz w zespole nerczycowym zwiększa się wolna frakcja warfaryny w osoczu krwi, co w zależności od chorób współistniejących może prowadzić albo do zwiększenia, albo do zmniejszenia działania warfaryny. We wszystkich wymienionych przypadkach należy uważnie monitorować stan kliniczny pacjenta oraz wskaźnik INR.

Nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi
U pacjentów ze zmienioną integralnością funkcji kłębuszkowej lub z chorobą nerek w wywiadzie, może wystąpić ostre uszkodzenie nerek, być może w związku z epizodami nadmiernej antykoagulacji i hematurii. Zgłoszono kilka przypadków u pacjentów, u których nie występowała wcześniej choroba nerek. Jeśli u pacjenta występuje zbyt duża (supraterapeutyczna) wartość INR i hematuria (w tym mikroskopowa), zaleca się ścisłą obserwację, w tym ocenę czynności nerek.

Kalcyfilaksja
Kalcyfilaksja jest rzadko występującym zespołem zwapnienia naczyń krwionośnych z martwicą skóry, związanym z wysoką śmiertelnością. Stan ten jest obserwowany głównie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie lub u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak niedobór białka C lub S, hiperfosfatemia, hiperkalcemia lub hipoalbuminemia. Przypadki kalcyfilaksji rzadko zgłaszano również u pacjentów przyjmujących warfaryne, także bez stwierdzonej choroby nerek. Jeśli rozpozna się kalcyfilaksję, należy rozpocząć odpowiednie leczenie, a także rozważyć zaprzestanie stosowania u pacjenta warfaryny.

Ze względu na lokalne lub regionalne zalecenia leczenia oraz różne metody bioanalityczne, mogą istnieć różnice w terapeutycznym INR.

Substancje pomocnicze
Tabletki zawierają laktozę (w postaci laktozy jednowodnej) (patrz punkt 2). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Warfaryna ma wąski zakres terapeutyczny i podczas jej stosowania z innymi produktami leczniczymi zaleca się ostrożność. Jeśli ma być wprowadzony do leczenia inny produkt leczniczy, należy się zapoznać z jego informacją o przepisywaniu w celu zapoznania się z wytycznymi dotyczącymi dostosowania dawki warfaryny oraz monitorowania klinicznego. W przypadku braku takich informacji, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia interakcji. Podczas rozpoczynania terapii jakimkolwiek nowym produktem leczniczym, w przypadku wątpliwości dotyczących interakcji należy rozważyć bardziej uważne monitorowanie leczenia.

Warfaryna jest mieszaniną enancjomerów. R-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, natomiast S-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP2C9.

Leki rywalizujące jako substraty dla tych cytochromów lub hamujące ich aktywność mogą zwiększać stężenie warfaryny w osoczu oraz wskaźnik INR, potencjalnie podnosząc ryzyko krwawienia. Przy równoczesnym podawaniu tych leków może istnieć konieczność zmniejszenia dawki warfaryny oraz zwiększenia monitoringu.

Przeciwnie, leki indukujące te szlaki metaboliczne mogą zmniejszać stężenie warfaryny w osoczu oraz wskaźnik INR, potencjalnie prowadząc do zmniejszenia skuteczności warfaryny. Ze względu na równoczesne podawanie tych leków może istnieć konieczność zwiększenia dawki warfaryny oraz zwiększenia monitoringu.

Tabela poniżej zawiera wskazówki dotyczące oczekiwanego wpływu innych produktów leczniczych na warfarynę.

Lek powodujący interakcję	Wpływ rozpoczęcia leczenia	Wpływ zakończenia leczenia*
Induktory CYP1A2, CYP2C9 lub CYP3A4	Zmniejszenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem wystąpienia stężeń subterapeutycznych	Zwiększenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem wystąpienia stężeń supraterapeutycznych
Inhibitory (substraty) CYP1A2, CYP2C9 lub CYP3A4	Zwiększenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem stężeń supraterapeutycznych.	Zmniejszenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem wystąpienia stężeń subterapeutycznych

* Dla substancji działających jako induktory działanie może utrzymywać się przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia.

Niektórzy leki mogą wpływać na wchłanianie lub krążenie jelitowo-wątrobowe warfaryny, np. cholestyramina. Może mieć miejsce indukcja (np. leki przeciwpadaczkowe lub przeciwgruźlicze) lub zahamowanie (np. amiodaron lub metronidazol) metabolizmu wątrobowego warfaryny. Należy również uwzględnić zaprzestanie indukcji bądź zahamowania metabolizmu.

Warfaryna może ulec wyparciu z wiązań z białkami osocza, przez co zwiększa się wolna frakcja, co prowadzi do zwiększenia metabolizmu i eliminacji warfaryny, prowadząc do zmniejszenia jej działania, chyba, że u pacjenta występuje niewydolność wątroby.

Leki wpływające na płytki oraz hemostazę pierwotną (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, tyklopidyna, dipirydamol, tyrofiban, działające bezpośrednio doustne leki przeciwkrzepliwe jak, dabigatran i aplksaban oraz większość niesteroidowych leków przeciwzapalnych) mogą powodować farmakodynamiczną interakcję i predysponować pacjenta do ciężkich powikłań krwotocznych. Penicyliny stosowane w dużych dawkach mają takie samo działanie na hemostazę pierwotną.

Steroidy anaboliczne, azapropazon, erytromycyna oraz niektóre cefalosporyny hamują bezpośrednio zależną od witaminy K produkcję czynników krzepnięcia i zwiększają działanie warfaryny. Duże dostarczanie witaminy K w diecie ogranicza działanie warfaryny. Zahamowane wchłanianie witaminy K z powodu na przykład biegunki może zwiększać działanie warfaryny. Pacjenci z nieprawidłowym dostarczaniem witaminy K w pokarmie zależni są od witaminy K2 produkowanej przez bakterie w jelitach. U tych pacjentów wiele antybiotyków może zmniejszyć produkcję witaminy K2, prowadząc do zwiększenia działania warfaryny. Spożycie dużych ilości alkoholu przez pacjentów z niewydolnością wątroby zwiększa działanie warfaryny. Chinina zawarta w napojach typu tonik również może zwiększać działanie warfaryny.

Inhibitory proteazy (np. rytonawir, lopinawir) mogą zmieniać stężenie warfaryny w osoczu. Po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia zaleca się częstszą kontrolę wartości INR.

Leki przeciwdepresyjne z grupy SNRI (np. wenlafaksyna, duloksetyna) oraz SSRI (np. fluoksetyna, sertralina) stosowane razem z warfaryną mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia.

Sok żurawinowy i inne wyroby z żurawiny mogą zwiększać działanie warfaryny, dlatego należy unikać spożywania tych wyrobów podczas stosowania warfaryny.

Jeśli pacjent wymaga okresowego leczenia przeciwbólowego podczas leczenia warfaryną, zalecanymi lekami są paracetamol lub opioidy.

Warfaryna może zwiększać działanie doustnych leki przeciwcukrzycowych – pochodnych sulfonylomocznika.

Następujące leki mają znane działanie wpływające na skuteczność warfaryny (lista nie jest wyczerpująca):

Zwiększenie działania:

• Wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs, ang. non-steroidal anti-inflammatory agents) oraz leki przeciwzakrzepowe
• Leki przeciwbólowe: Dekstropropoksyfen, paracetamol (działanie ujawnia się po 1 do 2 tygodni ciągłego stosowania), tramadol
• Leki przeciwarytmiczne: Amiodaron, propafenon, chinidyna
• Leki przeciwbakteryjne: Amoksycylina, azytromycyna, cefaleksyna, cefamandol, cefmenoksym, cefmetazol, cefoperazon, cefuroxime, chloramfenikol, cyprofloksacyna, klarytromycyna, klindamycyna, doksycyklina, erytromycyna, gatyfloksacyna, grepafloksacyna, izoniazyd, latamoksef, lewofloksacyna, metronidazol, moksyfloksacyna, kwas nalidyksowy, norfloksacyna, ofloksacyna, roksytromycyna, sulfafurazol, sulfametyzol, sulfametoksazol–trimetoprym, sulfafenazol, tetracyklina
• Leki przeciwgrzybiczne: Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, worykonazol)
• Leki przeciwwirusowe: Ritonawir, lopinawir
• Leki przeciwdepresyjne: Fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina, wenlafaksyna
• Leki przeciwdrgawkowe: Fenytoina
• Leki przeciwhistaminowe: Cymetydyna
• Leki przeciwnowotworowe: Capecytabina, fludarabina, fluorouracyl, ifosfamid, tamoksyfen
• Leki przeciwreumatyczne: Azapropazon, oksyfenbutazon, fenylobutazon, sulfinpirazon
• Leki moczopędne: Kwas etakrynowy
• Leki obniżające stężenie lipidów we krwi: Bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, gemfibrozyl
• Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej: Allopurynol
• Leki stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy: Tiamazol, karbimazol, propylotiouracyl
• Leki stosowane w leczeniu osteoporozy: Raloksyfen
• Hormony: Anaboliki, klomifen, danazol, testosteron
• Inne: Alkohol (w przypadku marskości wątroby), disulfiram, fluorouracyl, fluorochinolony, glukagon, interferon, leflunomid, oksandrolon, proguanil, witamina E (działanie przeciwzakrzepowe)

Zmniejszenie działania:

• Leki przeciwdrgawkowe: Barbiturany, karbamazepina, prymidon
• Leki przeciwgruźlicze: Ryfampicyna
• Leki przeciwwirusowe: Rytonawir
• Leki moczopędne: Spironolakton
• Hormony: Doustne środki antykoncepcyjne, estrogeny, hormony tarczycy
• Leki obniżające stężenie lipidów we krwi: Cholestyramina
• Inne: Witamina K, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), sukralfat, azatiopryna, cyklosporyna, mianseryna, merkaptopuryna, mitotan

Zmienne działanie:

• Leki przeciwdrgawkowe: Kwas walproinowy
• Leki przeciwnowotworowe: Cytarabina
• Leki moczopędne: Tiazydy
• Inne: Alkohol (u pacjentów bez marskości wątroby)

Leki wpływające na funkcję płytek krwi mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Kwas acetylosalicylowy
• Klopidogrel
• Abcyksymab
• Epitifibatyd
• Tirofiban
• Dipyridamol
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Penicyliny w dużych dawkach

Należy unikać jednoczesnego stosowania warfaryny z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3).

4.6 Ciąża i laktacja

Ciaża

Warfaryna przenika przez łożysko i może powodować wady wrodzone lub krwawienie u płodu. Należy unikać stosowania warfaryny w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze oraz w ostatnim miesiącu ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego produktu leczniczego, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Warfaryna jest przeciwwskazana w pierwszym trymestrze i w ostatnich czterech tygodniach ciąży (patrz punkt 4.3).

Warfaryna powoduje wady wrodzone, jeśli jest podawana w pierwszym trymestrze ciąży. W okresie od 6 do 9 tygodnia ciąży istnieje największe ryzyko wystąpienia embriopatii (hipoplazja nosa, chondrodysplazja plamkowa). Wady wrodzone mogą wystąpić również w przypadku podawania warfaryny w późniejszym okresie ciąży. Istnieje ryzyko krwawienia u płodu w każdym okresie ciąży. W przypadku podawania w ostatnim trymestrze ciąży oraz w okresie okołoporodowym, występuje zwiększone ryzyko krwawienia zarówno u matki, jak i u płodu lub noworodka. W przypadku stosowania warfaryny w ciąży, należy monitorować wskaźnik INR.

Warfaryna może być stosowana w drugim trymestrze ciąży, jeśli jest to bezwzględnie konieczne. W okresie od 6 do 12 tygodnia ciąży oraz po 36 tygodniu ciąży, należy rozważyć zmianę leczenia przeciwzakrzepowego na heparynę.

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia warfaryną.

Karmienie piersią

Warfaryna przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Nie stwierdzono działania u noworodków karmionych piersią. Produkt leczniczy może być stosowany w okresie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie stwierdzono wpływu warfaryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest krwawienie. Krwawienie może dotyczyć każdego narządu. Krwawienie może prowadzić do powstania niedokrwistości z niedoboru żelaza lub do wstrząsu hipowolemicznego. Krwawienie może być śmiertelne, jeśli dotyczy ośrodkowego układu nerwowego lub osierdzia. Ryzyko krwawienia jest związane z czasem trwania leczenia, wartością wskaźnika INR, wiekiem pacjenta oraz ze współistniejącymi chorobami. Ryzyko jest większe, jeśli wartość wskaźnika INR jest wyższa niż 4,0. Ryzyko jest również większe na początku leczenia oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Jeśli dojdzie do krwawienia, należy oznaczyć wskaźnik INR i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę warfaryny lub przerwać leczenie. W ciężkich przypadkach można podać witaminę K (fitomenadion) (patrz punkt 4.9).

Następujące działania niepożądane wystąpiły z nieznaną częstością (nie można określić na podstawie dostępnych danych):

• Krwawienie: Krwiomocz, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, krwawienie z dróg rodnych, krwioplucie, wybroczyny, sińce, krwotok, krwawienie śródczaszkowe, krwawienie do jamy otrzewnej, krwawienie doopłucnowe, krwawienie do stawów, krwawienie zranień, krwawienie śródmięśniowe, krwawienie z odbytu, krwawienie do gałki ocznej, krwawienie podtwardówkowe, krwawienie z pęcherza moczowego, krwawienie z cewki moczowej, krwawienie z brodawek sutkowych, krwawienie z odbytu, krwawienie z kikuta po amputacji, krwawienie pooperacyjne, krwawienie po porodzie, krwawienie z cewnika, krwawienie z rany, krwawienie z rany pooperacyjnej, krwawienie z rany po porodzie, krwawienie z rany po zabiegu, krwawienie z rany po urazie, krwawienie z rany po oparzeniu, krwawienie z rany po odmrożeniu, krwawienie z rany po radioterapii, krwawienie z rany po chemioterapii, krwawienie z rany po immunosupresji, krwawienie z rany po przeszczepie, krwawienie z rany po zakażeniu, krwawienie z rany po zapaleniu, krwawienie z rany po martwicy, krwawienie z rany po owrzodzeniu, krwawienie z rany po przetoki, krwawienie z rany po ziarninie, krwawienie z rany po bliznie, krwawienie z rany po zrostach, krwawienie z rany po zrostach pooperacyjnych, krwawienie z rany po zrostach po porodowych, krwawienie z rany po zrostach pourazowych, krwawienie z rany po zrostach po oparzeniu, krwawienie z rany po zrostach po odmrożeniu, krwawienie z rany po zrostach po radioterapii, krwawienie z rany po zrostach po chemioterapii, krwawienie z rany po zrostach po immunosupresji, krwawienie z rany po zrostach po przeszczepie, krwawienie z rany po zrostach po zakażeniu, krwawienie z rany po zrostach po zapaleniu, krwawienie z rany po zrostach po martwicy, krwawienie z rany po zrostach po owrzodzeniu, krwawienie z rany po zrostach po przetoki, krwawienie z rany po zrostach po ziarninie, krwawienie z rany po zrostach po bliznie.
• Reakcje nadwrażliwości: Reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, wysypka, świąd, zapalenie naczyń, martwica toksyczna rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy.
• Wątroba i drogi żółciowe: Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, żółtaczka, zapalenie wątroby, martwica wątroby.
• Układ nerwowy: Zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku, parestezje.
• Skóra i tkanka podskórna: Wypadanie włosów, zapalenie skóry, martwica skóry, sinica, owrzodzenie skóry, rumień, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka rumieniowa, wysypka złuszczająca, wysypka osutkowa, wysypka alergiczna, wysypka kontaktowa, wysypka polekowa, wysypka fotoalergiczna, wysypka fototoksyczna, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), osutka固定薬疹, rumień trwały, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka, zapalenie naczyń, plamica, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, świąd, suchość skóry, łuszczenie się skóry, pęcherze, pęcherzyki, krosty, nadżerki, owrzodzenia, blizny, zanik skóry, przerost skóry, przebarwienia skóry, odbarwienia skóry, teleangiektazje, rumień dłoni, rumień podeszew, rumień twarzy, rumień szyi, rumień klatki piersiowej, rumień brzucha, rumień pleców, rumień kończyn, rumień uogólniony, rumień wysiękowy wielopostaciowy, rumień guzowaty, rumień obrączkowaty, rumień pełzający, rumień trwały, rumień polekowy, rumień fotoalergiczny, rumień fototoksyczny, rumień po naświetlaniu, rumień po radioterapii, rumień po chemioterapii, rumień po immunosupresji, rumień po przeszczepie, rumień po zakażeniu, rumień po zapaleniu, rumień po martwicy, rumień po owrzodzeniu, rumień po przetoki, rumień po ziarninie, rumień po bliznie, rumień po zrostach, rumień po zrostach pooperacyjnych, rumień po zrostach po porodowych, rumień po zrostach pourazowych, rumień po zrostach po oparzeniu, rumień po zrostach po odmrożeniu, rumień po zrostach po radioterapii, rumień po zrostach po chemioterapii, rumień po zrostach po immunosupresji, rumień po zrostach po przeszczepie, rumień po zrostach po zakażeniu, rumień po zrostach po zapaleniu, rumień po zrostach po martwicy, rumień po zrostach po owrzodzeniu, rumień po zrostach po przetoki, rumień po zrostach po ziarninie, rumień po zrostach po bliznie.
• Inne: Gorączka, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie trzustki, martwica kumarynowa, zespół fioletowych palców, kalcyfilaksja, nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi.

Martwica kumarynowa
Martwica kumarynowa jest rzadkim, ale poważnym powikłaniem leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn. Martwica kumarynowa zwykle pojawia się w ciągu pierwszych kilku dni leczenia, ale może wystąpić później. Typowo dotyczy skóry, tkanki podskórnej i tłuszczowej, na przykład piersi, brzucha, pośladków i ud. Rzadziej dotyczy innych obszarów. Objawy obejmują ból, zmianę zabarwienia skóry (czerwone lub fioletowe plamy), obrzęk i w końcu zgorzel. Występuje miejscowy zakrzep w małych naczyniach krwionośnych. Czynnikami ryzyka są otyłość, zaawansowany wiek i niewydolność serca. W przypadku wystąpienia martwicy kumarynowej należy przerwać leczenie warfaryną. Może być konieczne leczenie heparyną. W niektórych przypadkach może być konieczne chirurgiczne usunięcie martwiczych tkanek.

Zespół fioletowych palców
Zespół fioletowych palców jest rzadkim powikłaniem leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Objawy obejmują ból i fioletowe zabarwienie palców stóp, które nasila się w pozycji stojącej lub siedzącej, a zmniejsza się w pozycji leżącej. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu leku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ważne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

4.9 Przedawkowanie

Objawami przedawkowania są krwawienia. W zależności od nasilenia krwawienia oraz wartości wskaźnika INR, można zastosować następujące postępowanie:

• W przypadku niewielkiego krwawienia oraz wartości wskaźnika INR w zakresie terapeutycznym, należy zmniejszyć dawkę warfaryny lub przerwać leczenie na krótki okres.
• W przypadku umiarkowanego lub ciężkiego krwawienia oraz wartości wskaźnika INR powyżej zakresu terapeutycznego, należy przerwać leczenie warfaryną i podać witaminę K (fitomenadion) w dawce 0,5 mg do 1 mg dożylnie. W ciężkich przypadkach można podać koncentrat kompleksu protrombiny lub świeżo mrożone osocze.
• W przypadku ciężkiego krwawienia z zagrożeniem życia, należy natychmiast podać koncentrat kompleksu protrombiny lub świeżo mrożone osocze, a także witaminę K (fitomenadion) w dawce 10 mg dożylnie. Leczenie można powtarzać w zależności od wartości wskaźnika INR.

Witamina K działa wolno, a jej działanie utrzymuje się przez kilka dni. Jeśli konieczne jest ponowne rozpoczęcie leczenia przeciwzakrzepowego, należy pamiętać, że witamina K może powodować oporność na warfarynę przez okres do 2 tygodni.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści witaminy K, kod ATC: B01AA03.

Warfaryna jest doustnym lekiem przeciwzakrzepowym. Działa poprzez hamowanie syntezy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (czynników II, VII, IX i X) oraz białek przeciwzakrzepowych (białka C, białka S i białka Z). Działanie przeciwzakrzepowe warfaryny wynika z hamowania syntezy czynników krzepnięcia, głównie czynnika II (protrombiny).

Działanie przeciwzakrzepowe warfaryny ocenia się za pomocą wskaźnika INR. Wartość docelowa INR zależy od wskazania do leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Warfaryna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po 2 do 8 godzin od podania doustnego.

Dystrybucja
Warfaryna wiąże się z białkami osocza w około 99%. Objętość dystrybucji wynosi około 0,14 l/kg. Warfaryna przenika przez łożysko, ale nie przechodzi do mleka kobiecego w znaczących ilościach.

Metabolizm
Warfaryna jest metabolizowana w wątrobie przez cytochrom P450 (CYP). R-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, natomiast S-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP2C9. Metabolity są wydalane z żółcią i moczem.

Polimorfizm genów CYP2C9 i VKORC1 może wpływać na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny. Pacjenci z genotypem CYP2C9*2 lub CYP2C9*3 mogą wymagać mniejszych dawek warfaryny. Podobnie, pacjenci z genotypem VKORC1 1173C>T mogą wymagać mniejszych dawek warfaryny.

Eliminacja
Okres półtrwania warfaryny wynosi około 40 godzin. Działanie przeciwzakrzepowe utrzymuje się przez 2 do 5 dni po odstawieniu leku.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi, opartego na konwencjonalnych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu pojedynczej dawki i powtarzanych dawek, genotoksyczności i rakotwórczości.

6. INFORMACJE DOTYCZĄCE POSTACI FARMACEUTYCZNEJ

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia kukurydziana, laktoza jednowodna, magnezu stearynian, indygotyna (E132) – tylko w tabletkach 3 mg, erytrozyna (E127) – tylko w tabletkach 5 mg.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Brak istotnych niezgodności.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki pakowane w blistry z folii PVC/PVDC i aluminium. Opakowania: 100, 250 tabletek.

6.6 Instrukcja stosowania

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Tabletki można dzielić na równe dawki.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finlandia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Warfarin Orion 3 mg, tabletki: EU/1/11/722/001 (100 tabletek)
Warfarin Orion 5 mg, tabletki: EU/1/11/722/003 (100 tabletek)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 21.11.2011
Data odnowienia pozwolenia: 21.11.2016

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU

15.09.2021

11. LEK WYRÓŻNIAJĄCY SIĘ WIZUALNIE

Warfin, 3 mg, tabletki: jasnoniebieskie, okrągłe, płaskie tabletki o skośnych brzegach, oznaczone „ORN 17”, z linią podziału na jednej stronie.
Warfin, 5 mg, tabletki: różowe, okrągłe, płaskie tabletki o skośnych brzegach, oznaczone „ORN 18”, z linią podziału na jednej stronie.