Inegy, Tabletki (20 mg + 10 mg)

Ulotka: Inegy, Tabletki (20 mg + 10 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

INEGY, 10 mg + 10 mg, tabletki
INEGY, 10 mg + 20 mg, tabletki
INEGY, 10 mg + 40 mg, tabletki
INEGY, 10 mg + 80 mg, tabletki

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg symwastatyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 58,2 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 126,5 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 262,9 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka 10 mg + 80 mg zawiera 535,8 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka.

Białe lub białawe tabletki w kształcie kapsułki, z napisem „311”, „312”, „313” lub „315” po jednej stronie.

4.1. Wskazania do stosowania

Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych

INEGY jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome), zarówno u pacjentów leczonych statyną jak i u pacjentów którzy nie byli wcześniej leczeni statyną.

Hipercholesterolemia

INEGY wskazany jest do stosowania wraz z dietą u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią, u których wskazane jest zastosowanie produktu leczniczego złożonego:

• gdy u pacjentów nie udaje się odpowiednio kontrolować stężenia lipidów samą statyną
• gdy pacjent już otrzymuje statynę i ezetymib

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

INEGY wskazany jest do stosowania wraz dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci mogą także stosować inne, dodatkowe metody leczenia (np. aferezę lipoprotein o małej gęstości [LDL]).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Hipercholesterolemia

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania produktu leczniczego INEGY.

INEGY przyjmuje się doustnie. Zakres dawkowania produktu leczniczego INEGY wynosi od 10 mg + 10 mg na dobę do 10 mg + 80 mg na dobę wieczorem. Nie wszystkie dawki mogą być dostępne we wszystkich krajach członkowskich. Zwykle podaje się 10 mg + 20 mg na dobę lub 10 mg + 40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie uzyskano celu terapeutycznego podając lek w niższej dawce, i kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.1). Rozpoczynając leczenie lub dostosowując dawkę dla danego pacjenta, należy uwzględnić takie parametry jak stężenie frakcji cholesterolu LDL (LDL-C), ryzyko rozwoju choroby wieńcowej oraz odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu.

Dawkę produktu leczniczego INEGY należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o ustaloną skuteczność różnych dawek produktu leczniczego INEGY (patrz punkt 5.1, Tabela 2) i odpowiedź na dotychczas stosowane leczenie produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie cholesterolu. W razie konieczności należy dostosowywać dawkowanie w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie. INEGY może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Tabletki nie należy dzielić.

Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W badaniu dotyczącym zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (ang. IMPROVE-IT, IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), początkowa dawka wynosiła 10 mg + 40 mg na dobę podawana wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana, początkowa dawka produktu leczniczego INEGY u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi 10 mg + 40 mg na dobę wieczorem. Dawkę 10 mg + 80 mg zaleca się jedynie wtedy, kiedy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz powyżej; punkty 4.3 i 4.4). INEGY może być stosowany u tych pacjentów, jako wspomagający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie nie jest dostępne.

U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, dawka produktu INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

INEGY należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe.

Pacjenci przyjmujący amiodaron, amlodypinę, werapamil, diltiazem lub produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir jednocześnie z produktem leczniczym INEGY, nie powinni stosować produktu leczniczego INEGY w dawce większej niż 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie z produktem leczniczym INEGY niacynę w dawkach obniżających stężenie lipidów (> 1 g/dobę), dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

Młodzież w wieku 10 lat i powyżej (stadium dojrzałości płciowej: chłopcy: faza II i powyżej w skali Tannera; dziewczęta: przynajmniej rok po pierwszej miesiączce): Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) jest ograniczone. Zwykle zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg + 10 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Zalecany zakres dawkowania wynosi 10 mg + 10 mg do dawki maksymalnej 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci poniżej 10 lat: INEGY nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 10 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci niedojrzałych płciowo jest ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). (Patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej poniżej 60 ml/min/1,73 m² zalecana dawka produktu leczniczego INEGY wynosi 10 mg + 20 mg raz na dobę wieczorem (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Większe dawki należy wprowadzać ostrożnie.

Sposób podawania

INEGY jest przeznaczony do stosowania doustnego. INEGY może być podawany w pojedynczej dawce wieczorem.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej około pięciokrotne zwiększenie wartości AUC) (np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu z produktem leczniczym INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.

INEGY zawiera symwastatynę. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (ang. ULN, upper limit of normal). Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (np. podwyższone stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), którego przyczyną częściowo mogą być wywołujące interakcje produkty lecznicze, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5).

Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy zależne jest od wielkości dawki symwastatyny. W badaniu klinicznym, w którym 41 413 pacjentów stosowało symwastatynę, z czego 24 747 (około 60%) osób włączono do badań z okresem obserwacji kontrolnej trwającym średnio przynajmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61%, odpowiednio dla dawek 20, 40 i 80 mg na dobę. W badaniach tych pacjenci byli starannie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze, mogące wchodzić w interakcje ze stosowanym produktem leczniczym, zostały wykluczone.

W badaniu klinicznym, w którym pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczono symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg na dobę (średni okres obserwacji kontrolnej — 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę. Około połowę z tych przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%. (Patrz punkty 4.8 i 5.1).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek i u których spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 40 mg na dobę (n = 9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n = 9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. (Patrz punkt 4.8).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n = 4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii wyniosła 0,2% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy INEGY i 0,1% w grupie placebo. (Patrz punkt 4.8).

W badaniu klinicznym, w którym pacjentom obarczonym wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji: 3,9 roku), częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości innej niż chińska (n = 7367) oraz pacjentów narodowości chińskiej (n = 5468) wynosiła odpowiednio około 0,05% i 0,24%. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy INEGY pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.

Zmniejszona aktywność białek transportowych

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportowych OATP może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może być skutkiem inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami wariantu genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1, kodujący białko o mniejszej aktywności OATP1B1, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez uwzględnienia testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi około 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko miopatii wynosi 15% w okresie roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosiło 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeżeli to możliwe, należy wziąć pod uwagę wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C jako etapu oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC.

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5x GGN), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po 5, a najpóźniej po 7 dniu.

Przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY lub w przypadku zwiększenia dawki produktu leczniczego INEGY, należy poinformować wszystkich pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.

Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• Osoby w podeszłym wieku (wiek > 65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach układu mięśniowego
• Wystąpienie w przeszłości uszkadzającego mięśnie działania statyn lub fibratów
• Uzależnienie od alkoholu

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli aktywność CK jest znacznie powyżej górnej granicy normy (GGN) uznanej za prawidłową (> 5x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

Podczas leczenia

Jeśli u pacjenta, podczas stosowania produktu leczniczego INEGY, wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub tkliwość uciskowa, należy zbadać aktywność CK. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK badana przy braku forsownego wysiłku, jest znacznie zwiększona (> 5x GGN). Należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli aktywność CK wynosi < 5x GGN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, należy przerwać leczenie.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM, Immune-mediated necrotizing myopathy) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami (patrz punkt 4.8).

Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpią i wartość CK powróci do normy, można rozważyć powtórne podanie produktu leczniczego INEGY lub powtórne podanie innego produktu leczniczego zawierającego statynę w najmniejszej skutecznej dawce, ściśle kontrolując leczenie.

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, obserwowano częstsze występowanie miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii.

Stosowanie produktu leczniczego INEGY należy przerwać na kilka dni przed planowanym, poważnym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie istotnego leczenia internistycznego lub chirurgicznego.

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5)

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak również cyklosporyną, danazolem i gemfibrozylem. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego INEGY jest symwastatyna, ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania innych fibratów, niacyny w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> 1 g na dobę) lub podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami produktu leczniczego INEGY (patrz punkty 4.2 i 4.5). Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego z produktem leczniczym INEGY. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną to ryzyko może ulegać zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY z lomitapidem (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jeśli konieczne jest leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, należy w tym czasie przerwać stosowanie produktu leczniczego INEGY (i rozważyć podanie innej statyny). Należy ponadto zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego INEGY z innymi inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania produktu leczniczego INEGY i soku grejpfrutowego.

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Należy unikać podawania produktu leczniczego INEGY w dawce przekraczającej 10 mg + 20 mg na dobę jednocześnie z niacyną w dawkach obniżających stężenie lipidów (> 1 g/dobę), chyba że istnieje przypuszczenie, że korzyści kliniczne przeważą nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.5).

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów obarczonych wysokim ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, z dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LDL, przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg/dobę w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem w dawce 10 mg, nie stwierdzono zwiększenia korzystnego wpływu na układ krążenia po włączeniu niacyny w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę). Ponadto, w tym badaniu częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg wynosiła około 0,24% w porównaniu do 1,24% u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym i laropiprantem w dawce 2000 mg + 40 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego INEGY z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.

Acypimoks pod względem budowy podobny jest do kwasu nikotynowego. Ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne do niacyny.

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY w dawkach większych niż 10 mg + 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY w dawkach przewyższających 10 mg + 40 mg na dobę z lomitapidem. (Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy INEGY, zwłaszcza w wyższych dawkach, z innymi lekami uznanymi za umiarkowane inhibitory CYP3A4, ryzyko wystąpienia miopatii może być większe. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowanie hamujący wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie produktu leczniczego INEGY w dawce wynoszącej maksymalnie 10 mg + 20 mg (patrz punkt 4.2).

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej — białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru and grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę (patrz punkt 4.5).

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego INEGY z fibratami. Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami (zwłaszcza z gemfibrozylem). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i gemfibrozylu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) oraz nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi fibratami (patrz punkt 4.5).

Daptomycyna

Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny i ezetymibu z symwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. (Patrz punkt 4.5).

Miastenia rzekomoporaźna (ang. myasthenia gravis) i miastenia oczna

W kilku przypadkach odnotowano, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Należy przerwać stosowanie produktu INEGY w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny.

Enzymy wątrobowe

Podczas kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (> 3x GGN) (patrz punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (> 3x GGN) w grupie otrzymującej produkt leczniczy INEGY i w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3% (patrz punkt 4.8).

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę lub do grupy przyjmującej placebo (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania następowego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) wyniosła 0,7% wśród osób przyjmujących produkt leczniczy INEGY i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie leku w dawce 10 mg + 80 mg należy wykonać dodatkowe badanie przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 10 mg + 80 mg a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy (GGN) i utrzymuje się, należy odstawić lek.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym INEGY wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym INEGY.

INEGY należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego INEGY u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami podnoszącymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą one wywołać hiperglikemię na poziomie wymagającym podania leków przeciwcukrzycowych. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych, nie powinno ono zatem być powodem przerwania terapii statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznym z grupą kontrolną. Ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat.

Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu ezetymibu u pacjentów poniżej 10 lat, ani u dziewcząt przed pierwszą miesiączką. (Patrz punkty 4.2 i 4.8).

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami (patrz powyżej oraz punkty 4.3 i 4.5).

Substancje przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania produktu leczniczego INEGY jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami (w tym symwastatyną), zwłaszcza leczeniem długotrwałym (patrz punkt 4.8). Choroba może objawiać się dusznością, obecnością suchego kaszlu i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie produktem leczniczym INEGY.

Substancje pomocnicze

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy INEGY zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B1), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy.

Interakcje farmakodynamiczne

Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fibratów. Ponadto, farmakokinetyczna interakcja symwastatyny z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz punkty 4.3 i 4.4). Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (> 1 g/dobę) (patrz punkt 4.4).

Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniu przedklinicznym na psach, ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INEGY i fibratów (patrz punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej.

Leki wchodzące w interakcje	Zalecenia odnośnie przepisywania
Silne inhibitory CYP3A4, np. Itrakonazol, Ketokonazol, Pozakonazol, Worykonazol, Erytromycyna, Klarytromycyna, Telitromycyna, Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), Boceprewir, Telaprewir, Nefazodon, Kobicystat, Cyklosporyna, Danazol, Gemfibrozyl	Przeciwwskazane z INEGY
Inne fibraty, Kwas fusydowy	Nie zaleca się stosowania z INEGY
Niacyna (kwas nikotynowy) (> 1 g/dobę)	U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się stosowania z INEGY
Amiodaron, Amlodypina, Werapamil, Diltiazem, Niacyna (> 1 g/dobę), Elbaswir, Grazoprewir	Nie stosować dawki większej niż 10 mg + 20 mg INEGY na dobę
Lomitapid	U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie stosować dawki większej niż 10 mg + 40 mg INEGY na dobę
Daptomycyna	Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego INEGY u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4)
Tikagrelor	Nie zaleca się stosowania dawki większej niż 10 mg + 40 mg INEGY na dobę
Sok grejpfrutowy	Unikać soku grejpfrutowego podczas stosowania INEGY

Wpływ innych produktów leczniczych na INEGY

Niacyna: W badaniu prowadzonym z udziałem 15 zdrowych osób dorosłych jednoczesne przyjmowanie produktu leczniczego INEGY (w dawce 10 mg + 20 mg na dobę przez 7 dni) spowodowało niewielki wzrost średniej wartości pola pod krzywą (AUC) niacyny (22%) i kwasu nikotynurenowego (19%) podawanych w postaci preparatu NIASPAN w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu. W tym samym badaniu jednoczesne przyjmowanie preparatu NIASPAN wiązało się z nieznacznym zwiększeniem wartości AUC ezetymibu (9%), ezetymibu całkowitego (26%), symwastatyny (20%) i kwasu symwastatyny (35%). (Patrz punkty 4.2 i 4.4).

Ezetymib

Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność.

Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu produktu leczniczego INEGY do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2).

Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przebytej operacji przeszczepienia nerki, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg spowodowało 3,4-krotne zwiększenie (zakres 2,3- do 7,9-raza) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu z grupą kontrolną. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego INEGY i cyklosporyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężeń całkowitego ezetymibu o odpowiednio 1,5 i 1,7 raza. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego INEGY z gemfibrozylem jest przeciwwskazane, a z innymi fibratami nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Symwastatyna

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Podczas leczenia symwastatyną, silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny.

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, jak również z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz punkt 4.3).

Tikagrelor: Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) symwastatyny o 81% i wartości AUC o 56% oraz zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) kwasu symwastatyny o 64% i wartości AUC o 52%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg.

Flukonazol: Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4).

Cyklosporyna: Ryzyko miopatii/rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z produktem leczniczym INEGY, jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Danazol: Jednoczesne stosowanie danazolu i produktu leczniczego INEGY zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy; jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Gemfibrozyl: Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny. Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie produktem leczniczym INEGY należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4.

Amiodaron: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron, dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.

Leki blokujące kanał wapniowy

• Werapamil: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie symwastatyny z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.
• Diltiazem: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.
• Amlodypina: U pacjentów przyjmujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko rozwoju miopatii było większe (1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny). Dawka produktu leczniczego INEGY nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę.

Lomitapid: Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.4), dlatego dawka produktu leczniczego INEGY nie może przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie lomitapid.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4: Ryzyko wystąpienia miopatii może być większe (patrz punkt 4.4).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1: Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie inhibitorów może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP): Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym elbaswiru lub grazoprewiru, może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Sok grejpfrutowy: Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) i symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje także 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu leczniczego INEGY.

Kolchicyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny.

Ryfampicyna: Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną może nastąpić utrata skuteczności działania symwastatyny. AUC kwasu symwastatyny zmniejszyła się o 93% podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny.

Niacyna: Podczas podawania symwastatyny jednocześnie z niacyną w dawkach modyfikujących poziom lipidów (>1 g/dobę) obserwowano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

Daptomycyna: Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).

Wpływ INEGY na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Ezetymib

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

Substancje przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. Należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4).

Symwastatyna: Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4.

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie substancji przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. U pacjentów przyjmujących substancje przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego INEGY, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania leczenia.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Miażdżyca jest chorobą przewlekłą a przerwanie podczas ciąży stosowania leków zmniejszających stężenie lipidów, powinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

INEGY

INEGY jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego INEGY w czasie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące leczenia skojarzonego wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. (Patrz punkt 5.3).

Symwastatyna

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednak w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, częstość występowania wad wrodzonych nie była większa od tej, jaka występuje w ogólnej populacji.

Leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Nie wolno stosować produktu leczniczego INEGY u kobiet w ciąży, starających się zajść w ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie produktem leczniczym INEGY musi być przerwane w okresie ciąży lub do czasu ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. (Patrz punkt 4.3).

Ezetymib

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w ciąży.

Karmienie piersią

INEGY jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany z mlekiem. Nie wiadomo, czy aktywne składniki produktu leczniczego INEGY są wydzielane z mlekiem kobiecym. (Patrz punkt 4.3).

Płodność

Ezetymib

Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u człowieka. Nie stwierdzono wpływu ezetymibu na płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

Symwastatyna

Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u ludzi. Symwastatyna nie miała wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

4.8. Działania niepożądane

W badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów oceniono bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego INEGY (lub jednoczesne stosowanie ezetymibu i symwastatyny, równoważność produktu leczniczego INEGY).

Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), niezbyt często (> 1/1000, < 1/100), rzadko (> 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) w tym pojedyncze przypadki oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Częstość nieznana	trombocytopenia; niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo rzadko	anafilaksja
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana	reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Częstość nieznana	zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	zaburzenia snu, bezsenność
Zaburzenia psychiczne	Częstość nieznana	depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	zawroty głowy; bóle głowy; parestezje
Zaburzenia układu nerwowego	Częstość nieznana	neuropatia obwodowa; zaburzenia pamięci; miastenia rzekomoporaźna
Zaburzenia oka	Rzadko	niewyraźne widzenie; zaburzenia widzenia
Zaburzenia oka	Częstość nieznana	miastenia oka
Zaburzenia naczyniowe	Częstość nieznana	uderzenia gorąca; nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Częstość nieznana	kaszel; duszność; śródmiąższowa choroba płuc (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit	Niezbyt często	bóle brzucha; dyskomfort w jamie brzusznej; bóle w nadbrzuszu; niestrawność; wzdęcia; nudności; wymioty; wzdęcie brzucha; biegunka; suchość jamy ustnej; choroba refluksowa przełyku i żołądka
Zaburzenia żołądka i jelit	Częstość nieznana	zaparcia; zapalenie trzustki; zapalenie żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Częstość nieznana	zapalenie wątroby/żółtaczka; niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem; kamica żółciowa; zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	świąd; wysypka; pokrzywka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo rzadko	polekowe zmiany liszajowate
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Częstość nieznana	łysienie; rumień wielopostaciowy; obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	bóle mięśni
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	bóle stawów; kurcze mięśni; osłabienie siły mięśni; dolegliwości układu mięśniowo-szkieletowego; bóle szyi; bóle kończyn; bóle pleców; bóle mięśniowo-szkieletowe
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo rzadko	zerwanie mięśni
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Częstość nieznana	kurcze mięśni; miopatia (w tym zapalenie mięśni); rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4); tendinopatia, czasami powikłana zerwaniem ścięgien; immunozależna miopatia martwicza (IMNM)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Bardzo rzadko	ginekomastia
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Częstość nieznana	zaburzenie erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często	osłabienie; ból w klatce piersiowej; zmęczenie; złe samopoczucie; obrzęki obwodowe
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Częstość nieznana	ból
Badania diagnostyczne	Często	zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT; zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) we krwi
Badania diagnostyczne	Niezbyt często	zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGTP), zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR); obecność białka w moczu; zmniejszenie masy ciała
Badania diagnostyczne	Częstość nieznana	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby

W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących produkt leczniczy w dawce 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. IMNM, immune-mediated necrotising myopathy), miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN, nieprzerwanie) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CPK (> 10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę zwiększono do 10 + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę zwiększono do 80 mg) obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy INEGY oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy INEGY w dawce 10 mg + 20 mg na dobę lub placebo profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY i 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo.

Badania diagnostyczne

W badaniach dotyczących leczenia skojarzonego częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i (lub) AspAT > 3x GGN) u pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY wynosiła 1,7%. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania leczenia. (Patrz punkt 4.4). Istotne klinicznie zwiększenie aktywności CK (> 10x GGN) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym INEGY.

Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Rzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, zespół bólu wielomięśniowego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych, zapalenie stawów i ból stawów, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i złe samopoczucie.

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo.

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszane problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia (mediana 3 tygodnie) objawów.

Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących niektóre statyny:

• Zaburzenia snu, w tym koszmary senne
• Zaburzenia funkcji seksualnych
• Cukrzyca: Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

INEGY

W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach ostrej toksyczności po podaniu doustnym u myszy i szczurów jednoczesne stosowanie ezetymibu (1000 mg/kg) i symwastatyny (1000 mg/kg) było dobrze tolerowane. Nie zaobserwowano żadnych klinicznych objawów toksyczności u tych zwierząt. Szacowana doustna wartość LD50 dla obu gatunków wynosiła dla ezetymibu > 1000 mg/kg i dla symwastatyny > 1000 mg/kg.

Ezetymib

W badaniach klinicznych, w których dawkę 50 mg na dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom do 14 dni lub dawkę 40 mg na dobę 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres do 56 dni, ezetymib był dobrze tolerowany. Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; większość nie była związana z występowaniem działań niepożądanych. Odnotowane działania niepożądane nie były poważne. U zwierząt nie obserwowano działania toksycznego po przyjęciu doustnie pojedynczych dawek wynoszących 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów.

Symwastatyna

Odnotowano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez następstw.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na lipidy