Toramat, Tabletki powlekane (200 mg)

Ulotka: Toramat, Tabletki powlekane (200 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Toramat, 25 mg, tabletki powlekane
Toramat, 50 mg, tabletki powlekane
Toramat, 100 mg, tabletki powlekane
Toramat, 200 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg, 50 mg, 100 mg lub 200 mg topiramatu (Topiramatum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Toramat, 25 mg
Każda tabletka powlekana zawiera 28,5 mg laktozy jednowodnej.

Toramat, 50 mg
Każda tabletka powlekana zawiera 57 mg laktozy jednowodnej oraz 0,05 żółcieni pomarańczowej.

Toramat, 100 mg
Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy jednowodnej.

Toramat, 200 mg
Każda tabletka powlekana zawiera 228 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Toramat, 25 mg to okrągłe, białe tabletki powlekane z wytłoczoną literą „G” na jednej stronie i liczbą „25” na drugiej stronie.

Toramat, 50 mg to okrągłe, żółte tabletki powlekane z wytłoczoną literą „G” na jednej stronie i liczbą „50” na drugiej stronie.

Toramat, 100 mg to okrągłe, żółte tabletki powlekane z wytłoczoną literą „G” na jednej stronie i liczbą „100” na drugiej stronie.

Toramat, 200 mg to okrągłe, różowe tabletki powlekane z wytłoczoną literą „G” na jednej stronie i liczbą „200” na drugiej stronie.

4.1. Wskazania do stosowania

Monoterapia częściowych napadów padaczkowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez, oraz pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat.

Leczenie uzupełniające u dzieci w wieku 2 lat lub starszych, młodzieży i osób dorosłych z częściowymi napadami padaczkowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez, albo z pierwotnie uogólnionymi napadami padaczkowymi toniczno-klonicznymi, oraz leczenie napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.

Topiramat jest wskazany w zapobieganiu bólom migrenowym u osób dorosłych, po dokładnym rozważeniu innych alternatywnych metod leczenia. Topiramat nie jest zalecany w leczeniu ostrego bólu głowy.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się rozpoczynanie leczenia od małej dawki, a następnie należy ją stopniowo zwiększać do osiągnięcia dawki skutecznej. Dawkę oraz stopniowe jej zwiększanie należy ustalić w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie.

Kontrolowanie stężeń topiramatu w osoczu nie jest konieczne w celu optymalizacji leczenia produktem leczniczym Toramat. Rzadko, dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowania dawki fenytoiny w celu uzyskania optymalnej skuteczności leczenia. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny jako leczenie uzupełniające do leczenia topiramatem może wymagać dostosowania dawki topiramatu.

Leki przeciwpadaczkowe, w tym topiramat, należy odstawiać stopniowo u pacjentów z napadami padaczki lub bez, lub padaczką w wywiadzie, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia lub zwiększenia częstości napadów padaczki. W badaniach klinicznych dawki dobowe były zmniejszane w tygodniowych odstępach czasu o 50 mg do 100 mg u osób dorosłych z padaczką i o 25 mg do 50 mg u osób dorosłych przyjmujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę w profilaktyce migreny. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci topiramat odstawiano stopniowo przez okres 2 do 8 tygodni.

Monoterapia padaczki

Zalecenia ogólne:

W przypadku odstawiania jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, w celu zmiany leczenia na monoterapię topiramatem, należy uwzględnić możliwy wpływ na skuteczność kontroli napadów padaczki. Zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jedną trzecią w odstępach dwutygodniowych, chyba że względy bezpieczeństwa wymagają natychmiastowego zakończenia podawania jednocześnie stosowanego leku przeciwpadaczkowego.

Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy, stężenia topiramatu w osoczu mogą wzrosnąć. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, może być konieczne zmniejszenie dawkowania topiramatu.

Dorośli

Dawkę i jej stopniowe zwiększanie należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej na leczenie. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg podawanej wieczorem przez 1 tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o 25 mg lub 50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje takiego schematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub zastosować dłuższe odstępy czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa topiramatu w monoterapii u dorosłych wynosi od 100 mg na dobę do 200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka wynosi 500 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie postaciami padaczki tolerowali stosowanie topiramatu w monoterapii w dawkach do 1000 mg na dobę. Takie dawkowanie jest zalecane u wszystkich osób dorosłych, w tym pacjentów w podeszłym wieku, u których nie występują choroby nerek.

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku powyżej 6 lat)

Dawkę i jej stopniowe zwiększanie u dzieci należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej na leczenie. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od dawki 0,5 mg do 1 mg/kg mc. podawanej wieczorem przez pierwszy tydzień. Dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach 1- lub 2-tygodniowych, o 0,5 mg do 1 mg/kg mc. na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli dziecko nie toleruje takiego schematu stopniowego zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub zastosować dłuższe ostępy czasu.

Zalecany początkowy zakres dawek w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 lat, wynosi 100 mg na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (odpowiada to dawce około 2,0 mg/kg mc. na dobę u dzieci w wieku od 6 do 16 lat).

Dziewczęta i kobiety w wieku rozrodczym

Leczenie topiramatem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu padaczki lub migreny.

U dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne. Potrzebę leczenia topiramatem w tych populacjach należy oceniać ponownie nie rzadziej niż raz w roku (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6).

Leczenie uzupełniające padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez wtórnego uogólnienia, pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe związane z zespołem Lennoxa-Gastauta)

Dorośli

Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg do 50 mg, podawanej wieczorem przez jeden tydzień. Opisywano stosowanie mniejszych dawek początkowych, ale nie przeprowadzono systematycznych badań z zastosowaniem tego schematu terapeutycznego. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać, w odstępach 1- lub 2-tygodniowych, o 25 mg do 50 mg na dobę, podając produkt w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów można uzyskać skuteczność terapeutyczną podając dawkę raz na dobę.

Dawka 200 mg stanowiła najmniejszą skuteczną dawkę w leczeniu uzupełniającym w badaniach klinicznych. Zazwyczaj stosowana dawka dobowa wynosi od 200 mg do 400 mg, podawana w dwóch dawkach podzielonych.

Takie dawkowanie jest zalecane u wszystkich osób dorosłych, w tym pacjentów w podeszłym wieku, u których nie występują choroby nerek (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku 2 i starszych)

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w leczeniu uzupełniającym wynosi około 5 mg do 9 mg/kg mc. na dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg (lub mniej, w zakresie od 1 mg do 3 mg/kg mc. na dobę podawanej wieczorem przez pierwszy tydzień). Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o 1 mg do 3 mg/kg mc. na dobę (podając produkt w dwóch dawkach podzielonych), aby uzyskać optymalną odpowiedź kliniczną na leczenie.

Przebadano stosowanie dawek do 30 mg/kg mc. na dobę i stwierdzono, że były one na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów.

Migrena

Dorośli

Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu bólom migrenowym wynosi 100 mg na dobę podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg podawanej wieczorem przez 1 tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg na dobę, w odstępach 1-tygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje tego schematu zwiększania dawki, można ją zwiększać w dłuższych odstępach czasu.

Niektórzy pacjenci mogą uzyskać korzyść ze stosowania topiramatu w całkowitej dawce dobowej 50 mg. Pacjenci otrzymywali całkowitą dawkę dobową do 200 mg. Chociaż dawka ta może być odpowiednia u niektórych pacjentów, jednak zaleca się zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, nie zalecana się stosowania topiramatu w leczeniu lub zapobieganiu bólom migrenowym u dzieci.

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania topiramatu w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować ostrożność stosując Topiramat u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLkr ≤70 ml/min), ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy topiramatu. Pacjenci ze stwierdzonymi zaburzeniami nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki. Zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej (patrz punkt 5.2).

W związku z tym, że u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek topiramat jest usuwany z osocza podczas hemodializy, w dniach przeprowadzania hemodializ należy podać dodatkową dawkę topiramatu, równą około połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkę należy podać, w dawkach podzielonych, na początku i po ukończeniu procedury hemodializy. Wielkość dawki dodatkowej może być różna w zależności od zastosowanego urządzenia do hemodializy (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność stosując Topiramat u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na zmniejszony klirens topiramatu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku z zachowaną prawidłową czynnością nerek.

Sposób podawania

Tabletek nie należy dzielić i należy je połykać w całości bez rozgryzania, popijając odpowiednią ilością wody.

W zależności od stosowanej dawki należy zastosować odpowiednią moc produktu leczniczego Toramat. Produkt leczniczy Toramat dostępny jest w różnych mocach.

Produkt leczniczy Toramat w postaci tabletek nie jest odpowiedni dla dzieci, u których ustalono dawkę mniejszą niż 25 mg na dobę. U tych dzieci należy zapisać topiramat w odpowiedniej dla nich postaci farmaceutycznej.

Produkt Toramat można podawać niezależnie od posiłków.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Profilaktyka migreny:

• w czasie ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).

Padaczka:

• w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji. Jedynym wyjątkiem jest kobieta, dla której nie ma odpowiedniej alternatywy, ale która planuje ciążę i jest w pełni poinformowana o ryzyku stosowania topiramatu w trakcie ciąży (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest szybkie odstawienie topiramatu, zaleca się właściwe monitorowanie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, po przyjęciu topiramatu może zwiększyć się częstość lub mogą pojawić się nowe rodzaje napadów padaczkowych. Może to wynikać z zastosowania zbyt dużej dawki topiramatu, zmniejszenia stężenia we krwi innych, stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektu paradoksalnego.

Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest odpowiednie nawodnienie organizmu. Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz poniżej). Ponadto prawidłowe nawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego, lub unikanie przebywania w wysokiej temperaturze otoczenia może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz punkt 4.8).

Program zapobiegania ciąży

Topiramat podawany kobietom w ciąży może powodować poważne wady wrodzone i zahamowanie wzrostu płodu.

Niektóre dane sugerują zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci narażonych na działanie topiramatu w życiu płodowym, podczas gdy inne dane nie wskazują na takie zwiększone ryzyko (patrz punkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Pacjentka musi być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu w trakcie ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.6). Obejmuje to potrzebę konsultacji specjalistycznej, jeśli kobieta planuje ciążę. Celem tej konsultacji będzie omówienie zmiany na alternatywne metody leczenia przed odstawieniem antykoncepcji, a także podkreślenie potrzeby niezwłocznego skontaktowania się ze specjalistą, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży.

Dziewczynki

Lekarze przepisujący lek muszą się upewnić, że rodzice/opiekunowie dziewczynek stosujących topiramat rozumieją potrzebę skontaktowania się ze specjalistą, gdy u dziecka wystąpi pierwsza miesiączka. W tym czasie pacjentka i rodzice/opiekunowie powinni otrzymać wyczerpującą informację o ryzyku związanym z ekspozycją na topiramat w życiu płodowym oraz o potrzebie zastosowania wysoce skutecznej antykoncepcji tak szybko, jak będzie to konieczne. Należy ponownie ocenić potrzebę kontynuacji leczenia topiramatem i rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne.

Materiały edukacyjne dotyczące tych środków są dostępne dla personelu medycznego i pacjentek (lub rodziców/opiekunów). Poradnik dla pacjentki należy przekazać wszystkim kobietom w wieku rozrodczym i stosującym topiramat oraz rodzicom/opiekunom dziewczynek. Do opakowania produktu leczniczego Toramat dołączona jest karta pacjenta.

Zmniejszona potliwość

Podczas stosowania topiramatu zgłaszano przypadki zmniejszonego pocenia. Zmniejszone pocenie oraz zwiększona temperatura ciała mogą wystąpić szczególnie u małych dzieci narażonych na działanie wysokich temperatur otoczenia/zewnętrznych.

Zaburzenia nastroju/depresja

Podczas leczenia topiramatem obserwowano częstsze występowanie zaburzeń nastroju i depresji.

Próby samobójcze/myśli samobójcze

W niektórych wskazaniach do stosowania leków przeciwpadaczkowych zgłaszano u pacjentów występowanie myśli lub zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych leków przeciwpadaczkowych z kontrolą placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka częstości występowania zachowań i myśli samobójczych. W tym przypadku mechanizm zwiększenia ryzyka nie jest znany, a na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć związku między zwiększeniem ryzyka a stosowaniem topiramatu.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z podwójną ślepą próbą zdarzenia samobójcze związane z przyjmowaniem produktu (myśli samobójcze, próby samobójcze i rzeczywiste samobójstwa) występowały z częstością 0,5% u pacjentów leczonych topiramatem (u 46 z 8652 leczonych pacjentów), przy czym ich częstość była prawie 3 razy większa niż u pacjentów, którym podawano placebo (0,2%; u 8 z 4045 leczonych pacjentów).

Dlatego też należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych oraz, jeśli wystąpią, rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Należy poinformować pacjentów (oraz ich opiekunów) o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia myśli lub objawów zachowań samobójczych.

Ciężkie reakcje skórne

U pacjentów otrzymujących topiramat zgłaszano ciężkie reakcje skórne (Zespół Stevensa-Johnsona [ang. Stevens-Johnson’s Syndrone, SJS] i toksyczną nekrolizę naskórka [ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN]) (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o objawach ciężkich reakcji skórnych. W przypadku podejrzenia SJS lub TEN, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Toramat.

Kamica nerkowa

U niektórych pacjentów, szczególnie tych z predyspozycją do kamicy nerkowej, ryzyko powstawania kamieni nerkowych może być większe i związanych z tym objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak kolka nerkowa, ból nerek lub ból w boku.

Czynnikami ryzyka kamicy nerkowej są wcześniejsze występowanie kamieni nerkowych, kamica nerkowa w wywiadzie rodzinnym i hiperkalciuria (patrz poniżej – Kwasica metaboliczna i następstwa). Żaden z tych czynników nie pozwala jednocześnie przewidzieć wystąpienia kamicy nerkowej w trakcie leczenia topiramatem. Ponadto, ryzyko to może być większe u pacjentów, którzy przyjmują inne produkty lecznicze sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLKR ≤ 70 ml/min) należy zachować ostrożność stosując topiramat, ponieważ klirens osoczowy i nerkowy topiramatu jest zmniejszony. Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek znajdują się w punkcie 4.2, Zaburzenia czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność stosując topiramat, ponieważ klirens topiramatu może być zmniejszony.

Zespół ostrej krótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem przesączania

U pacjentów przyjmujących topiramat obserwowano wystąpienie zespołu składającego się z nagłej krótkowzroczności związanej z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból gałki ocznej. W badaniu okulistycznym można stwierdzić niektóre lub wszystkie z następujących objawów: krótkowzroczność, rozszerzenie źrenic, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej (zaczerwienienie), odwarstwienia naczyniówki, odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki, zmiany dotyczące plamki żółtej (macular striae) oraz podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Powyższym objawom może towarzyszyć wysięk nadrzęskowy (nad ciałkiem rzęskowym), powodujący przesunięcie do przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania. Objawy zwykle pojawiają się w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia topiramatem. W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z wąskim kątem przesączania, która występuje rzadko u pacjentów w wieku poniżej 40 lat, jaskrę wtórną z zamkniętym kątem przesączania, związaną z leczeniem topiramatem, obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje przerwanie stosowania topiramatu tak szybko, jak to jest klinicznie możliwe w ocenie lekarza prowadzącego, i zastosowanie leczenia zmniejszającego ciśnienie wewnątrzgałkowe. Działanie te na ogół prowadzą do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Nieleczone podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe niezależnie od etiologii może prowadzić do poważnych następstw, w tym całkowitej utraty wzroku.

Należy określić, czy u pacjentów z przebytymi chorobami oka można zastosować topiramat.

Zaburzenia pola widzenia

Zaburzenia pola widzenia zgłaszano u pacjentów otrzymujących topiramat niezależnie od tego, czy występował wzrost ciśnienia śródgałkowego. W badaniach klinicznych, większość tych zdarzeń ustępowała po przerwaniu leczenia topiramatem. Jeśli w jakimkolwiek momencie stosowania topiramatu wystąpią zaburzenia pola widzenia, należy rozważyć przerwanie leczenia topiramatem.

Kwasica metaboliczna i następstwa

Podczas leczenia topiramatem może wystąpić hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłową luką anionową (tj. zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy normy przy braku zasadowicy oddechowej). Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy jest spowodowane hamującym działaniem topiramatu na aktywność anhydrazy węglanowej w nerkach. Zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy może wystąpić na początku leczenia, jak i w późniejszym okresie leczenia. Zmniejszenie to jest na ogół niewielkie do umiarkowanego (średnio wynosi ono u dorosłych 4 mmol/l po dawkach 100 mg na dobę lub większych oraz około 6 mg/kg mc. na dobę u dzieci). Rzadko zdarza się, aby u pacjentów stężenie zmniejszyło się poniżej 10 mmol/l.

Stany chorobowe lub procedury lecznicze prowadzące do kwasicy (takie jak: choroba nerek, ciężkie choroby układu oddechowego, stan padaczkowy, biegunka, operacja chirurgiczna, dieta ketogenna lub niektóre produkty lecznicze) mogą dodatkowo, oprócz samego topiramatu, wpływać na zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy.

Przewlekła, nieleczona kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko kamicy nerkowej i nefrokalcynozy i może prowadzić do osteopenii (patrz powyżej – Kamica nerkowa).

Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Wpływ topiramatu na rozwój kośćca nie został w sposób systematyczny zbadany w populacji dorosłych. U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat przeprowadzono otwarte badanie trwające jeden rok (patrz punkt 5.1).

Zależnie od współistniejących predyspozycji, podczas leczenia topiramatem zaleca się właściwą ocenę obejmującą oznaczanie stężenia wodorowęglanów w surowicy. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na kwasicę metaboliczną (np. głęboki oddech Kussmaula, duszność, jadłowstręt, nudności, wymioty, nadmierne zmęczenie, częstoskurcz lub zaburzenia rytmu serca), zaleca się oznaczenie stężenia wodorowęglanów w osoczu. Jeśli kwasica metaboliczna wystąpi, a jej objawy utrzymują się lekarz powinien rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia topiramatem (stosując stopniowe zmniejszanie dawki).

Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z jednocześnie występującymi innymi jednostkami chorobowymi lub u których stosuje się leczenie, stanowiące czynnik ryzyka kwasicy metabolicznej.

Zaburzenia funkcji poznawczych

Zaburzenia funkcji poznawczych w padaczce są wieloczynnikowe i mogą wynikać z podłoża etiologicznego padaczki lub leczenia przeciwpadaczkowego. Opisywano przypadki zaburzeń funkcji poznawczych u osób dorosłych leczonych topiramatem, które wymagały zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Jednak nie ma wystarczających badań dotyczących wpływu topiramatu na procesy poznawcze u dzieci i wymaga to dalszej badań.

Hiperamonemia i encefalopatia

Podczas leczenia topiramatem zgłaszano przypadki hiperamonemii z encefalopatią lub bez (patrz punkt 4.8). Ryzyko hiperamonemii jest zależne od dawki topiramatu. Hiperamonemię zgłaszano częściej, gdy topiramat był stosowany jednocześnie z kwasem walproinowym (patrz punkt 4.5).

U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniony letarg lub zmiany stanu psychicznego związane z monoterapią lub terapią skojarzoną topiramatem, należy rozważyć możliwość wystąpienia encefalopatii związanej z hiperamonemią i zaleca się pomiar stężenia amoniaku.

Uzupełnianie substancji odżywczych

U niektórych pacjentów przyjmujących topiramat może wystąpić zmniejszenie masy ciała. Zaleca się monitorowanie masy ciała u pacjentów otrzymujących topiramat. Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpi zmniejszenie masy ciała, można rozważyć stosowanie diety uzupełniającej lub zwiększenie ilości spożywanego pokarmu.

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy Toramat, 50 mg zawiera żółcień pomarańczową, która może powodować reakcje alergiczne.

Butelka zawiera środek pochłaniający wilgoć. Nie wolno go połykać.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), więc produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ topiramatu na działanie innych leków przeciwpadaczkowych

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) nie wpływa na ich stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym, z wyjątkiem niektórych pacjentów, u których dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Możliwe, że spowodowane jest to hamowaniem aktywności swoistej izoformy polimorficznego enzymu (CYP2C19). Z tego powodu u wszystkich pacjentów leczonych fenytoiną, u których wystąpią podmiotowe lub przedmiotowe objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie jej stężenia w osoczu.

Badania interakcji farmakokinetycznych u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu w stanie stacjonarnym, po dawkach topiramatu od 100 mg do 400 mg na dobę. Ponadto, nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu w osoczu w stanie stacjonarnym w trakcie przerywania stosowania lamotryginy, ani po jej odstawieniu (średnia dawka 327 mg na dobę).

Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP 2C19 i może wpływać na inne substancje metabolizowane przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na działanie topiramatu

Fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie topiramatu w osoczu. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny do leczenia topiramatem może wymagać dostosowania dawki topiramatu. Dostosowanie dawki należy prowadzić stopniowo do uzyskania odpowiedzi klinicznej na leczenie.

Dodanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie znaczących zmian stężeń topiramatu w osoczu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki topiramatu.

Wyniki tych interakcji zostały zestawione w poniższej tabeli:

LPP podawany jednocześnie z topiramatem	Stężenie LPP w osoczu	Stężenie topiramatu w osoczu
Fenytoina	↔**	↓
Karbamazepina	↔	↓
Kwas walproinowy	↔	↔
Lamotrygina	↔	↔
Fenobarbital	↔	NB
Prymidon	↔	NB

↔ = brak wpływu (zmiana ≤ 15%); ** = zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów; ↓ = zmniejszenie stężenia w osoczu; NB = nie badano; LPP = lek przeciwpadaczkowy

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Digoksyna:

W badaniu pojedynczej dawki, jednoczesne podanie topiramatu spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą stężenia (AUC) digoksyny w osoczu o 12%. Nie ustalono znaczenia klinicznego tej obserwacji. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawia topiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.

Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (OUN):

Jednoczesne stosowanie topiramatu i alkoholu lub innych leków działających hamująco na OUN nie było oceniane w badaniach klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować topiramatu jednocześnie z alkoholem lub z innymi lekami wpływającymi hamująco na OUN.

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum):

Obserwowano zmniejszenie skuteczności topiramatu, w wyniku zmniejszonego stężenia we krwi, podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z preparatami dziurawca zwyczajnego. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej interakcji.

Hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym:

W badaniu interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotniczek, zastosowano jednocześnie złożony doustny lek antykoncepcyjny zawierający 1 mg noretyndronu (NET) i 35 mikrogramów etynyloestradiolu (EE). Topiramat zastosowany jednocześnie, jako jedyny lek przeciwpadaczkowy, w dawkach od 50 do 200 mg na dobę nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji (AUC) dla żadnego ze składników doustnego leku antykoncepcyjnego. W innym badaniu, ekspozycja na EE była statystycznie istotnie zmniejszona po dawkach topiramatu 200 mg, 400 mg i 800 mg na dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%) stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentek z padaczką przyjmujących kwas walproinowy. W obu badaniach, topiramat (podawany w dawkach od 50 mg do 200 mg na dobę zdrowym ochotniczkom oraz w dawkach od 200 mg do 800 mg na dobę pacjentkom z padaczką) nie wpływał istotnie na ekspozycje na NET. Chociaż w przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z padaczką) zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono istotnych, zależnych od dawki zmian w ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u zdrowych ochotniczek). Znaczenie kliniczne obserwowanych zmian nie jest znane.

U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym z produktem leczniczym Toramat należy wziąć pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności antykoncepcji i nasilenie krwawienia międzymiesiączkowego. Pacjentki należy poprosić o zgłaszanie wszelkich zmian dotyczących krwawień. Skuteczność antykoncepcyjna może być zmniejszona nawet gdy brak krwawienia międzymiesiączkowego. Kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić stosowanie również mechanicznej metody antykoncepcji.

Lit:

U zdrowych ochotników zaobserwowano zmniejszenie wartości pola pod krzywą (wartości AUC o 18%) układowej ekspozycji na lit podczas jednoczesnego podawania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym farmakokinetyka litu nie była zmieniona podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę; zaobserwowano jednak zwiększenie układowej ekspozycji (wartości AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę. Podczas jednoczesnego podawania z topiramatem należy monitorować stężenia litu.

Rysperydon:

W badaniu interakcji leków po podaniu dawki pojedynczej zdrowym ochotnikom i dawki wielokrotnej pacjentom z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym wykazano podobne wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w rosnących dawkach wynoszących 100 mg, 250 mg i 400 mg na dobę stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio po dawkach 250 mg i 400 mg na dobę) rysperydonu (stosowanego w dawkach od 1 mg do 6 mg na dobę). Jednak różnice w wartości AUC dla całej aktywnej frakcji rysperydonu stosowanego oddzielnie oraz stosowanego jednocześnie z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany parametrów farmakokinetycznych całej aktywnej frakcji (rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu) oraz brak zmian farmakokinetyki 9-hydroksyrysperydonu. Nie stwierdzono istotnych zmian układowej ekspozycji całej aktywnej frakcji ani topiramatu. Po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem (w dawkach od 1 mg do 6 mg na dobę) działania niepożądane zgłaszano częściej niż przed włączeniem topiramatu (w dawkach od 250 mg do 400 mg na dobę) – odpowiednio 90% i 54%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność (27% i 12%), parestezje (22% i 0%) oraz nudności (odpowiednio 18% i 9%).

Hydrochlorotiazyd (HCTZ):

W badaniu interakcji leków prowadzonymi z udziałem zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg co 24 godziny) i topiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno, gdy leki te były stosowane pojedynczo, jak i jednocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że maksymalne stężenie (Cmax) topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%, gdy do leczenia topiramatem dodano HCTZ. Znaczenie kliniczne tej zmiany nie jest znane. Po dodaniu HCTZ do terapii topiramatem może być konieczne dostosowanie dawki topiramatu. Parametry farmakokinetyczne HCTZ w stanie stacjonarnym nie zmieniły się istotnie podczas jednoczesnego stosowania topiramatu.

Wyniki badań laboratoryjnych wskazały także na zmniejszenie stężenia potasu w surowicy po podaniu topiramatu lub HCTZ, które było większe, gdy zastosowano topiramat i HCTZ jednocześnie.

Metformina:

W badaniu interakcji leków, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne metforminy i topiramatu w osoczu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy metforminę i topiramat podawano jednocześnie. Wyniki tego badania wskazały, że średnie maksymalne stężenie (Cmax) oraz średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia metforminy w osoczu od czasu (AUC0-12h), dla metforminy zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, podczas gdy klirens leku zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawana jednocześnie z topiramatem.

Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) metforminy. Znaczenie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne. Po doustnym podaniu topiramatu, gdy podawany jest on jednocześnie z metforminą, jego klirens ulega zmniejszeniu. Nie jest znany zakres zmian klirensu topiramatu. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest niejasne. Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy, u pacjentów leczonych metforminą, gdy produkt Toramat jest dodawany lub wycofywany z terapii.

Pioglitazon:

W badanie interakcji leków przeprowadzonym u zdrowych ochotników oceniano parametry farmakokinetyczne topiramatu i pioglitazonu w stanie stacjonarnym, gdy leki podawano oddzielnie lub jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie AUCτ,ss pioglitazonu o 15% i brak zmian wartości Cmax,ss. Wyniki te nie były istotne statystycznie. Ponadto, stwierdzono zmniejszenie odpowiednio o 13% i 16% wartości Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego hydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego ketometabolitu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

Jeśli Toramat jest dodawany do leczenia pioglitazonem lub pioglitazon jest dodawany do leczenia produktem Toramat, należy zwrócić szczególną uwagę na rutynowe monitorowanie parametrów kontroli cukrzycy.

Glibenklamid:

W badaniu interakcji leków przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu II oceniano farmakokinetykę glibenklamidu w stanie stacjonarnym (5 mg na dobę) podawanego w monoterapii i jednocześnie z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 glibenklamidu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4-transhydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także zmniejszyła się odpowiednio o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie zmieniła się podczas jednoczesnego podawania glibenklamidu.

W przypadku dodania topiramatu do terapii glibenklamidem lub glibenklamidu do leczenia topiramatem należy uważnie monitorować pacjentów w celu zapewnienia odpowiedniej kontroli cukrzycy.

Inne rodzaje interakcji

Leki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej

Topiramat stosowany jednocześnie z innymi lekami predysponującymi do wystąpienia kamicy nerkowej może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramatu należy unikać takich leków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko powstawania kamieni nerkowych.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowali monoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków (patrz punkty 4.4 i 4.8). To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych.

Podczas skojarzonego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego zgłaszano hipotermię, określaną jako niezamierzone zmniejszenie podstawowej temperatury ciała do <35ºC zarówno ze współistniejącą hiperamonemią jak i bez hiperamonemii. To działanie niepożądane może wystąpić u pacjentów stosujących jednocześnie topiramat z kwasem walproinowym podczas rozpoczynania leczenia topiramatem lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu.

Warfaryna

U pacjentów leczonych topiramatem w skojarzeniu z warfaryną stwierdzano zmniejszenie czasu protrombinowego/międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR). Dlatego należy regularnie badać INR u pacjentów leczonych jednocześnie topiramatem i warfaryną.

Dodatkowe badania interakcji farmakokinetycznych leków:

Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny możliwych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy topiramatem a innymi lekami. Zmiany wartości Cmax lub AUC jako wynik interakcji zestawiono poniżej. W drugiej kolumnie (stężenie jednocześnie stosowanego leku) przedstawiono zmianę wartości stężenia jednocześnie stosowanego leku, wymienionego w pierwszej kolumnie, po dodaniu topiramatu. W trzeciej kolumnie (stężenie topiramatu) przedstawiono wpływ jednocześnie stosowanego leku, wymienionego w kolumnie pierwszej, na stężenie topiramatu.

Lek stosowany z topiramatem	Stężenie leku stosowanego z topiramatema	Stężenie topiramatua
Amitryptylina	↔ Zwiększenie o 20% wartości Cmax i AUC metabolitu nortryptyliny	NB
Dihydroergotamina (podanie doustne i podskórne)	↔	↔
Haloperydol	↔ Zwiększenie o 31% wartości AUC dla zmniejszonej ilości metabolitu	NB
Propranolol	↔ Zwiększenie o 17% wartości Cmax 4-OH-propranololu (topiramat 50 mg co 12 godz.)	Zwiększenie wartości Cmax o 9% i 16%, zwiększenie wartości AUC o 9% i 17% (odpowiednio 40 mg i 80 mg propranololu co 12 godz.)
Sumatryptan (podanie doustne i podskórne)	↔	NB
Pizotyfen	↔	↔
Diltiazem	Zmniejszenie o 25% wartości AUC diltiazemu oraz zmniejszenie wartości dla DEA o 18% i ↔ dla DEM*	Zwiększenie wartości AUC o 20%
Wenlafaksyna	↔	↔
Flunaryzyna	Zwiększenie wartości AUC o 16% (topiramat 50 mg co 12 godz.)b	↔

a = % zmiany wartości średniego stężenia maksymalnego Cmax lub pola pod krzywą AUC w odniesieniu do monoterapii; ↔ = brak wpływu na wartość Cmax i AUC (≤15% zmiany) związku macierzystego; NB = nie badano; *DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem; b = Flunaryzyna; zwiększenie wartości AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii. Zwiększenie może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ogólne ryzyko związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi (LPP).

Kobietom w wieku rozrodczym, a zwłaszcza kobietom planującym ciążę i kobietom w ciąży należy udzielić specjalistycznej porady dotyczącej ryzyka dla płodu spowodowanego zarówno napadami padaczkowymi, jak i leczeniem przeciwpadaczkowym. Gdy kobieta planuje zajście w ciążę, należy zweryfikować potrzebę leczenia LPP. U kobiet leczonych z powodu padaczki należy unikać nagłego przerywania stosowania LPP, gdyż może to prowadzić do przełomowych napadów padaczkowych, które mogą mieć poważne następstwa dla kobiety i płodu.

Jeśli to możliwe, należy wybierać monoterapię, ponieważ terapia wieloma LPP może wiązać się z większym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od rodzaju stosowanych leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyko związane z topiramatem

Topiramat wykazuje działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową.

U ludzi topiramat przenika przez barierę łożyska i stwierdzano podobne stężenia we krwi pępowinowej i krwi matki.

Dane kliniczne pochodzące z rejestru ciąż wskazują, że dzieci które były narażone na topiramat w monoterapii mają:

Poważne wady wrodzone i zahamowanie wzrostu płodu

• podczas pierwszego trymestru ciąży występuje zwiększone ryzyko pojawienia się wrodzonych wad rozwojowych (w szczególności rozszczep wargi/podniebienia, spodziectwo i anomalie dotyczące różnych części ciała). Dane z rejestru ciąż NAAED dotyczące monoterapii topiramatem wykazały około 3 razy większe częstsze występowanie dużych wad wrodzonych (4,3%), w porównaniu z referencyjną grupą nieotrzymującą leków przeciwpadaczkowych (1,4%). Dane z obserwacyjnego rejestru populacyjnego z krajów skandynawskich wykazały 2–3-krotnie większą częstość występowania poważnych wad wrodzonych (do 9,5%) w porównaniu z grupą referencyjną nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych (3,0%). Ponadto, dane z innych badań wskazują, że w porównaniu z monoterapią występuje zwiększone ryzyko działania teratogennego, związanego ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych w terapii skojarzonej. Stwierdzone ryzyko było zależne od dawki; działanie stwierdzano po wszystkich dawkach. U leczonych topiramatem kobiet, które mają dziecko z wadą wrodzoną, ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest zwiększone w kolejnych ciążach, jeśli są narażone na topiramat.
• zwiększoną częstość występowania małej urodzeniowej masy ciała (<2500 gramów) w porównaniu z grupą wzorcową.
• zwiększoną częstość występowania wolniejszego rozwoju płodu w odniesieniu do wieku ciążowego (ang: SGA, small for gestational age; definiowanego jako masa ciała poniżej 10-tego percentyla skorygowanego do wieku ciążowego, stratyfikowanego w zależności od płci). W północnoamerykańskim rejestrze leków przeciwpadaczkowych stosowanych w ciąży ryzyko wystąpienia SGA u dzieci kobiet otrzymujących topiramat wynosiło 18% w porównaniu z 5% u dzieci kobiet zdrowych i nieprzyjmujących LPP. Nie określono długoterminowych następstw SGA.

Zaburzenia neurorozwojowe

• Dane z dwóch obserwacyjnych rejestrów populacyjnych przeprowadzonych w dużej mierze na tym samym zbiorze danych z krajów skandynawskich sugerują, że częstość występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu, niepełnosprawności intelektualnej lub zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) może występować od 2 do 3 razy częściej u blisko 300 dzieci matek chorych na padaczkę i narażonych na topiramat w życiu płodowym w porównaniu z dziećmi matek chorych na padaczkę nienarażonych na LPP. Trzecie obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzone w USA nie wykazało zwiększonej skumulowanej częstości występowania tych powikłań do 8. roku życia u około 1000 dzieci matek chorych na padaczkę narażonych na topiramat w życiu płodowym w porównaniu z dziećmi matek chorych na padaczkę nienarażonych na LPP.

Wskazanie w leczeniu padaczki

• Topiramat jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
• Kobieta musi zostać w pełni poinformowana i zrozumieć ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu w trakcie ciąży. Obejmuje to omówienie ryzyka związanego z niekontrolowaną padaczką w ciąży.
• Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, przed odstawieniem antykoncepcji należy podjąć działania zmierzające do zmiany leczenia na odpowiednie leczenie alternatywne.
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania topiramatu, należy ją niezwłocznie skierować do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie topiramatem i rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne.
• Jeśli topiramat jest stosowany podczas ciąży, pacjentkę należy skierować do specjalisty w celu oceny i uzyskania porady dotyczącej narażonej ciąży. W okresie prenatalnym wymagane jest uważne monitorowanie.

Wskazanie w zapobieganiu bólom migrenowym

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Kobiety w wieku rozrodczym

Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji. Jedynym wyjątkiem jest kobieta chora na padaczkę, dla której nie ma odpowiedniej alternatywy, ale która planuje ciążę i jest w pełni poinformowana o ryzyku stosowania topiramatu w trakcie ciąży (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).

Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie uzupełniające się formy antykoncepcji, w tym metodę barierową (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Toramat.

U kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne.

Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Pacjentka musi być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu w trakcie ciąży. Obejmuje to potrzebę konsultacji specjalistycznej, jeśli kobieta planuje ciążę, oraz konieczność niezwłocznego skontaktowania się ze specjalistą, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży i przyjmuje topiramat.

W przypadku kobiet chorych na padaczkę należy również uwzględnić ryzyko niekontrolowanej padaczki dla ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dotyczy dziewczynek (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie topiramatu z mlekiem matki. Wydzielanie topiramatu do mleka kobiet nie podlegało ocenie w trakcie kontrolowanych badań. Ograniczone obserwacje u pacjentek wskazują, że topiramat jest w znacznym stopniu wydzielany do mleka ludzkiego. Objawy obserwowane u noworodków lub niemowląt karmionych piersią przez matki otrzymujące lek: biegunka, senność, drażliwość i nieprawidłowy przyrost masy ciała. Dlatego należy podjąć decyzję, czy zaniechać karmienia piersią, czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na uwadze korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia topiramatem dla kobiety (patrz punkt 4.4).

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu topiramatu na płodność (patrz punkt 5.3).

Nie ustalono wpływu topiramatu na płodność u ludzi.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Topiramat wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Topiramat wpływa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy oraz inne zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźne widzenie. Te działania niepożądane mogą być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów kierujących pojazdami lub obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnej reakcji pacjenta na produkt leczniczy.

4.8. Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania topiramatu ustalono na podstawie informacji pochodzących z bazy danych badania klinicznego obejmującej 4111 pacjentów (3182 leczonych topiramatem i 929 otrzymujących placebo), którzy wzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą oraz z danych 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach z otwartą próbą. Badanie dotyczyło zastosowania topiramatu odpowiednio w terapii uzupełniającej pierwotnie uogólnionych napadów toniczno–klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gestauta, jak i w monoterapii w przypadku świeżo rozpoznanej padaczki lub profilaktyce migreny. Większość występujących w badaniach klinicznych działań niepożądanych miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań klinicznych, jak i w trakcie obserwacji w okresie porejestracyjnym (oznaczone “*”) zostały wymienione wg częstości ich występowania w badaniach klinicznych w tabeli 1. Częstości występowania są następujące:

Bardzo często ≥ 1/10
Często ≥ 1/100 do <1>Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100
Rzadko ≥1/10 000 do <1>Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Najczęstsze działania niepożądane (o częstości występowania >5% i większej od obserwowanej w badaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo dla topiramatu stosowanego w co najmniej jednym wskazaniu) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie czynności psychicznych, depresja, zaburzenia ekspresji werbalnej, bezsenność, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, przeczulica, letarg, zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała.

Tabela 1: Działania Niepożądane Topiramatu

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze				zapalenie nosa i gardła*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		niedokrwistość	leukopenia, małopłytkowość, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia	neutropenia*
Zaburzenia układu immunologicznego		nadwrażliwość			obrzęk alergiczny*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		jadłowstręt, zmniejszenie apetytu	kwasica metaboliczna, hipokaliemia, zwiększony apetyt, polidypsia	kwasica hiperchloremiczna	hiperamonemia*, encefalopatia związana z hiperamonemią*
Zaburzenia psychiczne	depresja	spowolnienie procesów myślowych, bezsenność, zaburzenie ekspresji werbalnej, lęk, stan splątania, dezorientacja, agresja, zmiany nastroju, pobudzenie, chwiejny nastrój, nastrój depresyjny, gniew, nieprawidłowe zachowanie	myśli samobójcze, próby samobójcze, omamy, zaburzenia psychotyczne, omamy słuchowe, omamy wzrokowe, apatia, brak spontanicznej mowy, zaburzenia snu, chwiejność afektu, obniżenie libido, niepokój ruchowy, płacz, zacinanie się w mowie, euforyczny nastrój, paranoja, perseweracja, napady lęku, płaczliwość, trudności z czytaniem, bezsenność początkowa, płaski afekt, nieprawidłowe myślenie, utrata libido, obojętność, bezsenność środkowa, rozproszenie uwagi, wczesne budzenie się rano, ataki lęku, podwyższony nastrój	mania, zaburzenia lękowe, poczucie braku nadziei/rozpaczy*, hipomania
Zaburzenia układu nerwowego	parestezje, senność, zawroty głowy	zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, amnezja, zaburzenia kognitywne, upośledzenie umysłowe, zaburzenia funkcji psychoruchowych, drgawki, zaburzenia koordynacji ruchowej, drżenie, letarg, niedoczulica, oczopląs, zaburzenia smaku, zaburzenia równowagi, upośledzenie wymowy, drżenie zamiarowe, uspokojenie	zmniejszony poziom świadomości, drgawki typu grand mal, zaburzenie pola widzenia, zespół napadów częściowych, zaburzenia mowy, nadaktywność psychoruchowa, omdlenia, zaburzenia czucia, nadmierna produkcja śliny, nadmierna senność, afazja, powtarzanie, hipokinezja, dyskinezja, posturalne zawroty głowy, zaburzenia jakości snu, uczucie pieczenia, utrata czucia, węch opaczny, zespół móżdżkowy, dysestezja, upośledzenie smaku, stupor, niezdarność, aura migrenowa, brak smaku, dysgrafia, dysfazja, neuropatia obwodowa, stany przedomdleniowe, dystonia, mrowienie	apraksja, zaburzenia rytmu okołodobowego, hiperestezja, osłabienie węchu, brak węchu, drżenie samoistne, akinezja, brak reakcji na bodźce
Zaburzenia oka		nieostre widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia widzenia	zmniejszona ostrość widzenia, mroczki, krótkowzroczność*, nieprawidłowe odczucia w oku*, suchość oka, światłowstręt, kurcz powiek, wzmożone łzawienie, błyski, rozszerzenie źrenic, starczowzroczność	ślepota jednostronna, ślepota przemijająca, jaskra, zaburzenia akomodacji, uszkodzenie postrzegania głębi obrazu, mroczki iskrzące, ubytek pola widzenia, obrzęk powiek*, ślepota zmierzchowa, niedowidzenie	jaskra z zamkniętym kątem*, zwyrodnienie plamki żółtej*, zaburzenia ruchu gałek ocznych*, obrzęk spojówek*, zapalenie naczyniówki oka
Zaburzenia ucha i błędnika		zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szumy uszne, ból ucha	głuchota, głuchota jednostronna, głuchota neurosensoryczna, poczucie dyskomfortu w uchu, uszkodzenie słuchu
Zaburzenia serca			bradykardia, bradykardia zatokowa, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe			niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, zaczerwienienie, uderzenia gorąca	zespół Raynauda
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszność, krwawienie z nosa, przekrwienie błon śluzowych nosa, wodnisty wyciek z nosa, kaszel*	duszność wysiłkowa, nadmierne wydzielanie z zatok przynosowych, dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, biegunka	wymioty, zaparcia, bolesność w nadbrzuszu, niestrawność, ból brzucha, uczucie suchości w jamie ustnej, uczucie dyskomfortu w żołądku, parestezje w okolicy ust, zapalenie błony śluzowej żołądka, dyskomfort brzuszny	zapalenie trzustki, wzdęcia, choroba refluksowa, ból w dolnej części brzucha, niedoczulica okolicy ust, krwawienia z dziąseł, wzdęcie brzucha, dyskomfort w nadbrzuszu, tkliwość w obrębie brzucha, nadmierne wydzielanie śliny, ból w jamie ustnej, nieprzyjemny zapach z ust, ból języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		łysienie, wysypka, świąd	brak potu, niedoczulica twarzy, pokrzywka, rumień, świąd uogólniony, wysypka plamista, przebarwienia skóry, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk twarzy	zespół Stevensa-Johnsona*, rumień wielopostaciowy*, patologiczny odór skórny, obrzęk wokół oczu*, lokalna pokrzywka	toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia mięśniowo–szkieletowe i tkanki łącznej		artralgia, kurcze mięśni, bóle mięśni, drżenia mięśniowe, osłabienie mięśni, ból struktur mięśniowo-szkieletowych klatki piersiowej	obrzęk stawów*, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból w boku, zmęczenie mięśni	uczucie dyskomfortu w kończynach*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		kamica nerkowa, częstomocz, dyzuria, nefrokalcynoza*	kamienie w drogach moczowych, nietrzymanie moczu, krwiomocz, nagłe uczucie parcia na pęcherz, kolka nerkowa, ból nerki	kamienie moczowodowe, nerkowa kwasica cewkowa*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			zaburzenia erekcji, dysfunkcja seksualna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	gorączka, astenia, drażliwość, zaburzenia chodzenia, złe samopoczucie, uczucie zmęczenia	hipertermia, nadmierne pragnienie, dolegliwości grypopodobne*, spowolnienie, uczucie chłodu w peryferyjnych częściach ciała, uczucie upojenia alkoholowego, uczucie niepokoju	obrzęk twarzy
Badania diagnostyczne	zmniejszenie masy ciała	zwiększenie masy ciała*	kryształy obecne w moczu, nieprawidłowy test ułożenia stóp jedna za drugą (tandem), zmniejszona liczba białych krwinek, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi
Uwarunkowania społeczne			trudności w uczeniu się

* zidentyfikowane jako działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość ich występowania obliczono na podstawie częstości w badaniach klinicznych lub obliczono jeśli zdarzenie nie wystąpiło w badaniach klinicznych.

Wady wrodzone i ograniczenie rozwoju płodu (patrz punkt 4.4 i 4.6).

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (≥ 2-krotnie) niż u osób dorosłych, podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmują:

• zmniejszony apetyt,
• zwiększony apetyt,
• kwasicę hiperchloremiczną,
• hipokaliemię,
• zaburzenia zachowania,
• napady agresji,
• apatię,
• zaburzenia zasypiania,
• myśli samobójcze,
• zaburzenia koncentracji,
• letarg,
• zaburzenia rytmu okołodobowego,
• sen niskiej jakości,
• nasilone łzawienie,
• bradykardię zatokową,
• nieprawidłowe odczucia,
• zaburzenia chodu.

Działania niepożądane, które zgłaszano tylko u dzieci podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo obejmują:

• eozynofilię,
• nadaktywność psychoruchową,
• zawroty głowy,
• wymioty,
• hipertermię,
• gorączkę,
• trudności w uczeniu się.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

Opisywano przypadki przedawkowania topiramatu. Do objawów podmiotowych i przedmiotowych należały drgawki, senność, zaburzenia mowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenie koordynacji, stupor, obniżenie ciśnienia tętniczego, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresja. W większości przypadków nie miały one ciężkich następstw klinicznych, ale odnotowano również zgony pacjentów po przedawkowaniu wielu leków, w tym topiramatu.

Przedawkowanie topiramatu może spowodować ciężką kwasicę metaboliczną (patrz punkt 4.4).

Leczenie

W razie przedawkowania należy przerwać podawanie topiramatu i zastosować leczenie podtrzymujące do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności. Pacjent powinien być dobrze nawodniony. Wykazano, iż hemodializa jest skutecznym środkiem eliminacji topiramatu z organizmu. Inne środki mogą być również podejmowane według uznania lekarza.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe