Botox, Proszek (100 j.)

Ulotka: Botox, Proszek (100 j.)

1. Nazwa produktu leczniczego

BOTOX 100 jednostek Allergan
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Toxinum botulinicum typum A ad iniectabile
Toksyna botulinowa typu A do wstrzykiwań

2. Skład jakościowy i ilościowy

1 fiolka zawiera: kompleks neurotoksyny Clostridium botulinum typu A (900 kD), 100 jednostek Allergan

Jedna jednostka odpowiada średniej dawce śmiertelnej (LD50), po podaniu dootrzewnowo rozpuszczonej toksyny myszom w określonych warunkach.

Jednostki są specyficzne dla produktu leczniczego BOTOX i nie są porównywalne z jednostkami innych produktów leczniczych toksyny botulinowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Biały proszek.

Produkt leczniczy BOTOX ma wygląd białego osadu, który może być trudny do zaobserwowania na dnie fiolki.

4.1. Wskazania do stosowania

Wskazaniami do stosowania produktu BOTOX są:

Zaburzenia neurologiczne:

BOTOX jest wskazany do objawowego leczenia:

• Ogniskowej spastyczności stawu skokowego i stopy u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym, w wieku dwóch lat i starszych jako uzupełnienie terapii rehabilitacyjnej.
• Ogniskowej spastyczności nadgarstka i dłoni u pacjentów dorosłych.
• Ogniskowej spastyczności stawu skokowego i stopy u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.4).
• Kurczu powiek (blefarospazm), połowiczego kurczu twarzy i związane z nim ogniskowe dystonie.
• Idiopatycznego kręczu karku (dystonia szyjna).
• Profilaktyki bólów głowy u pacjentów dorosłych cierpiących na przewlekłą migrenę (bóle głowy występujące 15 dni w miesiącu lub częściej).

Zaburzenia czynności pęcherza moczowego:

• Idiopatyczna nadreaktywność pęcherza moczowego z objawami nietrzymania moczu, parciem naglącym lub częstomoczem, u pacjentów dorosłych, z niewystarczającą odpowiedzią lub z nadwrażliwością na leki antycholinergiczne.
• Nietrzymanie moczu u pacjentów dorosłych z nadreaktywnością mięśnia wypieracza pęcherza moczowego o podłożu neurogennym po stabilnych urazach rdzenia kręgowego poniżej odcinka szyjnego oraz u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

Zaburzenia skóry i jej przydatków:

• Uporczywa, ciężka, pierwotna nadpotliwość pach, przeszkadzająca w codziennych czynnościach i oporna na leczenie miejscowe.
• Przejściowa poprawa wyglądu następujących zmarszczek: zmarszczki pionowe między brwiami o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim widoczne przy maksymalnym zmarszczeniu brwi (tzw. zmarszczki gładzizny czoła) i (lub), zmarszczki w okolicy bocznego kąta oka o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim widoczne przy pełnym uśmiechu (zmarszczki typu „kurze łapki”) i (lub), zmarszczki poziome czoła o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim widoczne przy maksymalnym uniesieniu brwi, u dorosłych osób, gdy ich nasilenie ma psychologiczny wpływ na pacjenta.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecane jednostki Allergan odnoszą się do produktu BOTOX i nie są porównywalne z jednostkami innych produktów toksyny botulinowej.

Pacjenci w podeszłym wieku

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku nie wymaga specjalnego dostosowania dawki. Należy stosować najmniejszą zalecaną dawkę w danym wskazaniu. W przypadku wstrzykiwania kolejnych dawek zaleca się stosowanie najmniejszej skutecznej dawki produktu leczniczego, zachowując w oparciu o wskazania kliniczne możliwie najdłuższe odstępy między kolejnymi wstrzyknięciami. Ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów o nietypowej historii w wywiadzie oraz przyjmujących jednocześnie inne leki. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku powyżej 65 lat przyjmujących produkt leczniczy BOTOX z powodu leczenia spastyczności kończyny górnej i kończyny dolnej. Więcej informacji, patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego BOTOX w innych wskazaniach niż opisane dla populacji pediatrycznej w punkcie 4.1. Brak zaleceń dotyczących dawkowania w przypadku wskazań innych niż spastyczność ogniskowa u dzieci związana z porażeniem mózgowym. W przypadku tego wskazania produkt leczniczy BOTOX powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w ocenie i leczeniu ogniskowej spastyczności u dzieci oraz w ramach zorganizowanego programu rehabilitacji.

Obecnie dostępne dane dotyczące dzieci i młodzieży opisano w punktach 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1:

Wskazanie	Wiek
Blefarospazm, połowiczy kurcz twarzy	12 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8)
Dystonia szyjna	12 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8)
Ogniskowa spastyczność u dzieci	2 lata (patrz punkt 4.2, 4.4 i 4.8)
Nadpotliwość pach	12 lat (ograniczone dane u młodzieży w wieku między 12 i 17 lat, patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1)
Neurogenna nadczynność mięśnia wypieracza u dzieci i młodzieży	5-17 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1)
Nadreaktywność pęcherza moczowego u dzieci i młodzieży	12-17 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1)

Poniższe informacje są ważne podczas rekonstytucji:

Jeśli podczas jednego zabiegu używane są różne wielkości fiolek produktu leczniczego BOTOX należy zwrócić uwagę, aby użyć właściwej ilości rozcieńczalnika, w celu uzyskania odpowiedniej liczby jednostek w 0,1 ml. Ilość rozcieńczalnika niezbędna do rekonstytucji produktu jest różna dla poszczególnych mocy. Każda strzykawka powinna być odpowiednio oznakowana.

Produkt leczniczy BOTOX poddać rekonstytucji, stosując jałowy roztwór soli fizjologicznej niezawierający środków konserwujących (0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań).

Instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania, przenoszenia i usuwania fiolek podano w punkcie 6.6.

Sposób podawania

Szczegółowe zalecenia do poszczególnych wskazań zostały opisane poniżej. BOTOX może być podawany jedynie przez lekarzy posiadających odpowiednie kwalifikacje i udokumentowane doświadczenie w prowadzeniu terapii i stosowaniu wymaganego sprzętu. Ogólnie obowiązujący poziom optymalnej dawki oraz liczba miejsc wstrzyknięć do jednego mięśnia nie zostały ustalone do wszystkich wskazań. W takich przypadkach lekarz powinien opracować indywidualne schematy podawania produktu. Optymalny poziom dawki należy ustalić w wyniku prób z użyciem różnych stężeń produktu.

ZABURZENIA NEUROLOGICZNE:

Ogniskowa spastyczność kończyny dolnej u dzieci

Zalecana igła: Jałowa igła w odpowiednim rozmiarze. Długość igły należy określić na podstawie położenia i głębokości mięśni.

Wskazówki dotyczące podania: Zaleca się zlokalizowanie chorych mięśni za pomocą technik, takich jak elektromiograficzne prowadzenie igły, stymulacja nerwów lub ultrasonografia. Przed wstrzyknięciem można zastosować znieczulenie miejscowe lub znieczulenie miejscowe w połączeniu z minimalną lub umiarkowaną sedacją, zgodnie z lokalną praktyką. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego BOTOX w leczeniu spastyczności u dzieci, w znieczuleniu ogólnym lub głębokiej sedacji/analgezji.

Zalecana dawka: Zalecana dawka w leczeniu spastyczności kończyny dolnej u dzieci wynosi 4 jednostki/kg do 8 jednostek/kg masy ciała i jest dzielona na mięśnie zajęte procesem chorobowym.

Mięsień	BOTOX 4 j./kg* (maksymalna ilość jednostek na mięsień)	BOTOX 8 j./kg** (maksymalna ilość jednostek na mięsień)	Liczba ostrzykiwanych miejsc
Głowa przyśrodkowa m. brzuchatego łydki	1 j./kg (37.5 j.)	2 j./kg (75 j.)	2
Głowa boczna m. brzuchatego łydki	1 j./kg (37.5 j.)	2 j./kg (75 j.)	2
Płaszczkowaty	1 j./kg (37.5 j.)	2 j./kg (75 j.)	2
Piszczelowy tylny	1 j./kg (37.5 j.)	2 j./kg (75 j.)	2

* nie przekraczać całkowitej dawki 150 jednostek
** nie przekraczać całkowitej dawki 300 jednostek

Maksymalna dawka całkowita: Całkowita dawka produktu leczniczego BOTOX, podawana podczas jednej sesji terapeutycznej dla kończyny dolnej nie powinna przekraczać 8 jednostek/kg masy ciała lub 300 jednostek – w zależności, która dawka jest niższa. Jeżeli lekarz prowadzący uważa to za właściwe, u pacjenta należy rozważyć ponowne wstrzyknięcie, gdy efekt kliniczny poprzedniego wstrzyknięcia zmniejszył się, ale nie wcześniej niż 12 tygodni po poprzedniej iniekcji. W przypadku leczenia obu kończyn dolnych, dawka całkowita nie powinna przekraczać niższej z następujących wartości: 10 jednostek/kg masy ciała lub 340 jednostek, w odstępie 12 tygodni.

Informacje dodatkowe: Leczenie produktem leczniczym BOTOX nie ma na celu zastąpienia standardowych schematów leczenia rehabilitacyjnego. Kliniczna poprawa następuje zazwyczaj w ciągu pierwszych dwóch tygodni po wstrzyknięciu produktu. Kolejne dawki powinny być podane po ustąpieniu poprawy klinicznej od ostatniej dawki, jednak nie wcześniej niż po trzech miesiącach.

Ogniskowa spastyczność kończyny górnej u pacjentów dorosłych

Zalecana igła: Jałowa igła o rozmiarze 25, 27 lub 30 Ga. Długość igły należy dobrać w oparciu o głębokość i umiejscowienie mięśni.

Wskazówki dotyczące podania: W lokalizacji zajętych mięśni może być przydatna kontrola EMG, techniki stymulacji nerwów lub techniki ultrasonograficzne. Dzięki licznym miejscom wstrzyknięcia, uzyskuje się równomierny kontakt produktu BOTOX z unerwionymi obszarami mięśnia, co jest szczególnie ważne w przypadku większych mięśni.

Zalecana dawka: Zalecana dawka w leczeniu spastyczności kończyny górnej u pacjentów dorosłych wynosi do 240 jednostek podzielonych pomiędzy leczone mięśnie. Maksymalna dawka podczas jednego zabiegu wynosi 240 jednostek. Dokładna dawka i liczba miejsc wstrzyknięć powinna być ustalona indywidualnie w zależności od wielkości, liczby i lokalizacji zaatakowanych mięśni, nasilenia spastyczności, miejscowego osłabienia siły mięśniowej oraz odpowiedzi pacjenta na wcześniejsze leczenie.

Mięsień	Zalecana dawka; liczba miejsc
Przedramię: Nawrotny czworoboczny	10–50 jednostek; 1 miejsce
Nadgarstek: Zginacz promieniowy nadgarstka	15–60 jednostek; 1–2 miejsca
Nadgarstek: Zginacz łokciowy nadgarstka	10–50 jednostek; 1–2 miejsca
Palce/dłoń: Zginacz głęboki palców	15–50 jednostek; 1–2 miejsca
Palce/dłoń: Zginacz głęboki/powierzchowny palców	15–50 jednostek; 1–2 miejsca
Mięśnie glistowate*	5–10 jednostek; 1 miejsce
Mięśnie międzykostne*	5–10 jednostek; 1 miejsce
Kciuk: Przywodziciel kciuka	20 jednostek; 1–2 miejsca
Kciuk: Zginacz długi kciuka	20 jednostek; 1–2 miejsca
Kciuk: Zginacz krótki kciuka	5–25 jednostek; 1 miejsce
Kciuk: Przeciwstawiacz kciuka	5–25 jednostek; 1 miejsce

*W przypadku wstrzyknięć do mięśni glistowatych i (lub) międzykostnych zalecana dawka maksymalna wynosi 50 jednostek na dłoń.

Informacje dodatkowe: W kontrolowanych badaniach klinicznych pacjenci byli obserwowani przez 12 tygodni po pojedynczym zabiegu. Poprawa kliniczna w zakresie napięcia mięśniowego występuje w okresie 2 tygodni, a maksymalny skutek uzyskuje się po 4-6 tygodniach. W otwartym badaniu, będącym kontynuacją poprzedniego badania, większości pacjentom ponownie wstrzyknięto produkt po przerwie 12 do 16 tygodni, gdy napięcie mięśniowe uległo zmniejszeniu. Pacjenci ci otrzymali do 4 wstrzyknięć o maksymalnej skumulowanej dawce 960 jednostek w ciągu 54 tygodni. Leczenie może być powtórzone po zaniknięciu efektu klinicznego działania toksyny, jeżeli w opinii lekarza prowadzącego jest to zasadne. Nie należy podawać kolejnych wstrzyknięć przed upływem 12 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia.

Ogniskowa spastyczność kończyn dolnych u pacjentów dorosłych

Zalecana igła: Jałowa igła o rozmiarze 25, 27 lub 30 Ga. Długość igły należy dobrać w oparciu o głębokość i umiejscowienie mięśni.

Wskazówki dotyczące podania: W lokalizacji zajętych mięśni może być przydatna kontrola EMG lub techniki stymulacji nerwów.

Mięsień	Całkowita dawka; liczba miejsc
Brzuchaty łydki: Głowa przyśrodkowa	75 jednostek; 3 miejsca
Głowa boczna	75 jednostek; 3 miejsca
Płaszczkowaty	75 jednostek; 3 miejsca
Piszczelowy tylny	75 jednostek; 3 miejsca
Zginacz długi palucha	50 jednostek; 2 miejsca
Zginacz długi palców	50 jednostek; 2 miejsca
Zginacz krótki palców	25 jednostek; 1 miejsce

Zalecana dawka w leczeniu spastyczności kończyny dolnej u dorosłych, obejmującej staw skokowy i stopę, wynosi od 300 jednostek do 400 jednostek podzielonych na maksymalnie do 6 mięśni. Maksymalna zalecana dawka podczas jednego zabiegu wynosi 400 jednostek.

Informacje dodatkowe: Leczenie może być powtórzone po zaniknięciu skutku działania toksyny, jeżeli w opinii lekarza prowadzącego jest to zasadne. Nie należy wstrzykiwać kolejnych dawek przed upływem 12 tygodni.

Kurcz powiek (blefarospazm)/połowiczy kurcz twarzy

Zalecana igła: Jałowa igła o rozmiarze 27-30 Ga (0,40-0,30 mm)

Wskazówki dotyczące podania: Nie jest konieczne podawanie toksyny pod kontrolą elektromiograficzną.

Zalecana dawka: Zalecaną wstępną dawką jest 1,25-2,5 jednostek podawanych do przyśrodkowej i bocznej części mięśnia okrężnego oczu powieki górnej i bocznej części mięśnia okrężnego oczu powieki dolnej. Niekiedy dodatkowo podaje się toksynę w okolice brwi i mięśni górnej części twarzy, jeśli ich skurcze utrudniają patrzenie.

Dawka całkowita: Początkowa dawka nie powinna przekraczać 25 jednostek na jedno oko. W leczeniu kurczu powiek (blefarospazm) całkowita dawka podana w ciągu 12 tygodni nie powinna przekraczać 100 jednostek.

Informacje dodatkowe: W celu zmniejszenia ryzyka opadania powieki należy unikać wstrzyknięć w pobliżu mięśnia dźwigacza powieki górnej. Aby zredukować występowanie komplikacji podwójnego widzenia należy unikać wstrzyknięć w przyśrodkową część dolnej powieki. Zazwyczaj pierwszy wynik działania toksyny jest zauważalny w ciągu trzech dni, zaś maksymalny skutek działania uzyskuje się w ciągu tygodnia lub dwóch po wstrzyknięciu. Uzyskany skutek utrzymuje się przez około 3 miesiące, po których można powtarzać leczenie. Przy kolejnych wstrzyknięciach dawkę można zwiększyć nawet dwukrotnie, jeżeli skuteczność pierwszego wstrzyknięcia została uznana za niewystarczającą. Wydaje się jednak, że nie uzyskuje się większego skutku po podaniu dawek większych niż 5 jednostek w jedno miejsce. Zazwyczaj nie uzyskuje się większej skuteczności przez podawanie produktu leczniczego częściej, niż co trzy miesiące. Pacjenci z połowiczym kurczem twarzy lub zaburzeniami nerwu VII powinni być leczeni tak jak z jednostronnym kurczem powiek (blefarospazm), z dodatkowymi wstrzyknięciami w inne zaatakowane mięśnie twarzy zgodnie z wymaganiami.

Dystonia szyjna

Zalecana igła: Jałowa igła o rozmiarze 25-30 Ga (0,5-0,3 mm)

Wskazówki dotyczące podania: W badaniach klinicznych leczenie dystonii szyjnej zazwyczaj obejmowało wstrzykiwanie produktu leczniczego BOTOX w mięśnie: sternocleidomastoideus, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, semispinalis, longissimus i (lub) trapezius. W razie konieczności leczeniu mogą być poddane również inne mięśnie odpowiedzialne za kontrolę pozycji głowy. W przypadku trudności identyfikacji poszczególnych mięśni, należy dokonywać wstrzyknięć pod kontrolą EMG.

Zalecana dawka: Nie można podawać więcej niż 200 jednostek na początku leczenia. We wstępnych kontrolowanych badaniach klinicznych dawki po rekonstytucji produktu BOTOX wahały się od 140 do 280 jednostek. W najnowszych badaniach dawki wahały się od 95 do 360 jednostek (ze średnią 240 jednostek). Nie należy podawać więcej niż 50 jednostek w jedno miejsce. Nie można podawać więcej niż 100 jednostek do mięśnia sternocleidomastoideus. W celu ograniczenia przypadków zaburzeń połykania nie należy podawać toksyny do obydwu mięśni mostkowo-obojczykowo-sutkowych jednocześnie.

Dawka całkowita: Nie należy przekraczać całkowitej dawki 300 jednostek podanej podczas jednego zabiegu. Nie zaleca się krótszych odstępów pomiędzy wstrzyknięciami niż 10 tygodni.

Informacje dodatkowe: Kliniczna poprawa zauważalna jest zazwyczaj w ciągu pierwszych dwóch tygodni po wstrzyknięciu produktu. Maksymalny skutek kliniczny uzyskuje się zwykle po około 6 tygodniach od wstrzyknięć. Skuteczność terapeutyczna może utrzymywać się przez różny okres (od 2 do 33 tygodni), zazwyczaj jednak około 12 tygodni.

Przewlekła migrena

Zalecana igła: Jałowa igła o rozmiarze 30 G, 0,5 cala

Wskazówki dotyczące podania: Rozpoznanie chronicznej migreny, a także podanie produktu leczniczego BOTOX powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza neurologa, specjalisty z zakresu leczenia migreny. Wstrzyknięć dokonuje się w mięśnie 7 okolic głowy/szyi. U pacjentów o bardzo grubych mięśniach szyi może zachodzić potrzeba użycia igły 1-calowej. Z wyjątkiem mięśnia podłużnego, do którego produkt leczniczy należy wstrzyknąć w jedno miejsce (w linii środkowej mięśnia), wszystkie mięśnie należy ostrzyknąć obustronnie.

Zalecana dawka: W leczeniu przewlekłej migreny zaleca się od 155 do 195 jednostek po rekonstytucji produktu leczniczego BOTOX wstrzykiwanego domięśniowo po 0,1 ml (5 j.) do 31 maksymalnie 39 miejsc.

Mięśnie głowy/szyi	Dawka całkowita (liczba miejsc)
Mięsień marszczący brwi	10 jednostek (2 miejsca)
Podłużny	5 jednostek (1 miejsce)
Czołowy	20 jednostek (4 miejsca)
Skroniowy	40 jednostek (8 miejsc) do 50 jednostek (do 10 miejsc)
Potyliczny	30 jednostek (6 miejsc) do 40 jednostek (do 8 miejsc)
Grupa mięśni przykręgosłupowych	20 jednostek (4 miejsca)
Czworoboczny	30 jednostek (6 miejsc) do 50 jednostek (do 10 miejsc)
Całkowity zakres dawkowania	155 jednostek do 195 jednostek; 31 do 39 miejsc

Informacje dodatkowe: Zaleca się powtarzanie leczenia co 12 tygodni.

ZABURZENIA CZYNNOŚCI PĘCHERZA MOCZOWEGO

Pacjenci nie mogą być leczeni, jeśli mają zakażenie dróg moczowych. 1-3 dni przed procedurą wstrzyknięcia, w dniu jej przeprowadzania oraz 1-3 dni po podaniu produktu leczniczego, należy stosować profilaktycznie antybiotykoterapię. Należy zalecić pacjentom odstawienie leków przeciwpłytkowych co najmniej 3 dni przed wstrzyknięciem produktu leczniczego.

Idiopatyczna nadreaktywność pęcherza moczowego

Zalecana igła: Może zostać użyty cystoskop elastyczny lub sztywny.

Zalecana dawka: Zalecana dawka to 100 jednostek produktu leczniczego BOTOX wstrzykiwanego po 0,5 ml (5 jednostek) w 20 miejsc w obrębie mięśnia wypieracza. Igłę należy wprowadzać do mięśnia wypieracza na głębokość ok. 2 mm, zachowując odstępy ok. 1 cm, omijając trójkąt i dno pęcherza.

Informacje dodatkowe: Poprawa kliniczna na ogół występuje w ciągu 2 tygodni. Mediana czasu trwania w oparciu o ilość pacjentów zgłaszających się do ponownego leczenia, wyniosła 166 dni (ok. 24 tygodnie), ale nie wcześniej niż po upływie 3 miesięcy od poprzedniego podania produktu leczniczego do pęcherza.

Nietrzymanie moczu u pacjentów z nadreaktywnością mięśnia wypieracza pęcherza moczowego

Zalecana dawka: Zalecana dawka to 200 jednostek produktu leczniczego BOTOX wstrzykiwanego po 1 ml (ok. 6,7 jednostki) w 30 miejsc w obrębie mięśnia wypieracza, omijając trójkąt i dno pęcherza.

Informacje dodatkowe: Poprawa kliniczna na ogół występuje w ciągu 2 tygodni. Mediana czasu trwania wyniosła 256-295 dni (~36-42 tygodni), ale nie wcześniej niż po upływie 3 miesięcy od poprzedniego podania produktu leczniczego do pęcherza.

ZABURZENIA SKÓRY I JEJ PRZYDATKÓW

Pierwotna nadpotliwość pach

Zalecana igła: Jałowa igła o rozmiarze 30 Ga

Zalecana dawka: 50 jednostek produktu BOTOX wstrzykiwane jest śródskórnie w wielu, równo rozmieszczonych punktach usytuowanych w odległości około 1-2 cm od siebie, w obrębie obszaru nadpotliwości każdej pachy.

Dawka całkowita: Stosowanie dawek innych niż 50 jednostek podawanych do jednej pachy nie jest zalecane. Wstrzyknięcia nie powinny być stosowane częściej niż co 16 tygodni.

Linie gładzizny czoła

Zalecana igła: Jałowa igła o rozmiarze 30 Ga

Zalecana dawka: W pięć miejsc podaje się po 0,1 ml (4 jednostki) produktu, podając łącznie 20 jednostek produktu.

Informacje dodatkowe: Poprawa zwykle jest zauważalna w ciągu tygodnia po leczeniu. Skutek terapii utrzymuje się przez okres do 4 miesięcy. Odstępy pomiędzy sesjami terapeutycznymi nie powinny być krótsze niż 3 miesiące.

Zmarszczki typu „kurze łapki”

Zalecana dawka: W każde z 3 miejsc wstrzyknięć po każdej ze stron (łącznie 6 miejsc iniekcji) należy podać 0,1 ml (4 j.) produktu, podając łącznie 24 jednostki. Przy jednoczesnym leczeniu zmarszczek gładzizny czoła, łączna dawka wynosi 44 jednostki.

Informacje dodatkowe: Mediana czasu utrzymywania się działania terapeutycznego wynosiła 4 miesiące. Odstępy pomiędzy sesjami terapeutycznymi nie powinny być krótsze niż 3 miesiące.

Zmarszczki poziome czoła widoczne przy maksymalnym uniesieniu brwi

Zalecana dawka: Do każdego z 5 miejsc wstrzyknięcia w mięsień czołowy podaje się po 0,1 ml (4 jednostki) produktu, co łącznie daje dawkę 20 jednostek. Łączna dawka podawana w leczeniu zmarszczek poziomych czoła oraz zmarszczek gładzizny czoła wynosi 40 jednostek. W przypadku jednoczesnego leczenia trzech obszarów całkowita dawka wynosi 64 jednostki.

Dodatkowe informacje: Przerwy pomiędzy zabiegami nie powinny być krótsze niż 3 miesiące. Nie zbadano skuteczności i bezpieczeństwa wielokrotnych wstrzyknięć powyżej 12 miesięcy.

UWAGI DOTYCZĄCE WSZYSTKICH WSKAZAŃ

W przypadku niepowodzenia terapeutycznego po pierwszym zabiegu, definiowanego jako brak znamiennej poprawy po miesiącu od podania produktu w porównaniu ze stanem wyjściowym, należy rozważyć następujące strategie postępowania:

• Kliniczną weryfikację, która może obejmować badanie elektromiograficzne w celu oceny działania toksyny w mięśniu/mięśniach, po wstrzyknięciu.
• Analizę przyczyn niepowodzenia.
• Ponowne rozważenie wskazania do leczenia z zastosowaniem toksyny botulinowej typu A.
• Jeśli nie wystąpiły jakiekolwiek działania niepożądane po pierwszym zabiegu, należy rozważyć powtórzenie leczenia.

W przypadku braku lub niezadowalającego skutku leczniczego po drugim cyklu leczenia należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod postępowania.

W leczeniu dorosłych pacjentów, w tym leczenia z powodu wielu wskazań, maksymalna łączna dawka nie powinna przekraczać 400 jednostek, w odstępach 12-tygodniowych.

4.3. Przeciwwskazania

BOTOX jest przeciwwskazany:

• u osób o znanej nadwrażliwości na kompleks neurotoksyny Clostridium botulinum typu A lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• jeśli w miejscu, w którym ma być podany, występuje zakażenie.

W przypadku leczenia zaburzeń czynności pęcherza moczowego produkt leczniczy BOTOX jest przeciwwskazany także:

• u pacjentów z zakażeniem dróg moczowych w momencie leczenia;
• u pacjentów z ostrym zatrzymaniem moczu w momencie terapii, którzy nie są rutynowo poddani cewnikowaniu;
• u pacjentów, którzy nie chcą i (lub) nie mogą rozpocząć cewnikowania po terapii, jeśli byłoby to konieczne.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne ostrzeżenia dotyczące wszystkich wskazań

Nie należy przekraczać zalecanych dawek ani częstości podawania produktu leczniczego BOTOX z uwagi na ryzyko przedawkowania, nadmiernego osłabienia mięśni, rozprzestrzeniania się toksyny w miejsca odległe od miejsca podania oraz powstania przeciwciał neutralizujących.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Dawkowanie początkowe u pacjentów dotychczas nieleczonych należy rozpocząć od najmniejszej dawki zalecanej w poszczególnych wskazaniach.

Donoszono o występowaniu działań niepożądanych związanych z rozprzestrzenianiem się toksyny w miejsca odległe od miejsca podania (patrz: punkt 4.8). Niekiedy powodowały one śmierć pacjenta, w niektórych przypadkach związaną z utrudnieniem połykania (dysfagią), zapaleniem płuc i (lub) znacznym osłabieniem.

U pacjentów leczonych terapeutycznymi dawkami także może wystąpić nadmierne osłabienie mięśni. Należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów znacznie osłabionych.

Donoszono o występowaniu zaburzeń połykania również wówczas, gdy produkt podawany był w inne miejsca, niż mięśnie szyi.

U pacjentów z subklinicznymi lub klinicznymi objawami nieprawidłowości przewodzenia nerwowo-mięśniowego, jak myasthenia gravis czy zespół Lamberta-Eatona u pacjentów z obwodowymi neuropatiami ruchowymi (np. stwardnienie zanikowe boczne albo neuropatia ruchowa) produkt BOTOX powinien być stosowany z dużą ostrożnością i pod ścisłą kontrolą.

Pacjenci z dysfagią i zachłyśnięciem w wywiadzie powinni być leczeni z zachowaniem największej ostrożności. Pacjenci lub udzielający pomocy powinni wezwać natychmiast pomoc medyczną, jeżeli nastąpią trudności w połykaniu, mowie lub oddychaniu.

Obserwowano przypadki odmy opłucnowej związane ze wstrzyknięciem produktu BOTOX w pobliżu klatki piersiowej. Należy zachować ostrożność podczas wstrzykiwania w bezpośredniej bliskości płuc.

Ciężkie przypadki działań niepożądanych, w tym przypadki zgonów obserwowano u pacjentów, którym BOTOX wstrzyknięto poza zarejestrowanymi wskazaniami, bezpośrednio w gruczoły ślinowe, okolice ustno-językowo-gardłową, w przełyk lub żołądek.

W rzadkich przypadkach donoszono o występowaniu ciężkich i (lub) natychmiastowych reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, choroby posurowiczej, pokrzywki, obrzęku tkanek miękkich i duszności. W przypadku wystąpienia takiej reakcji należy przerwać stosowanie produktu BOTOX i bezzwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne, np. podawanie epinefryny.

Podobnie jak w przypadku innych wstrzyknięć, może dojść do wystąpienia zaburzeń w miejscu wstrzyknięcia związanego z podaniem: miejscowe zakażenie, ból, stan zapalny, parestezje, niedoczulicę, tkliwość uciskową, obrzęk, rumień i (lub) krwawienie/siniak. Ból i (lub) lęk związany z podaniem może spowodować wystąpienie reakcji wazowagalnych, np. omdleń, niedociśnienia itp.

Odnotowano przypadki działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego, łącznie z arytmią i zawałem mięśnia sercowego, niektóre ze skutkiem śmiertelnym.

Donoszono o wystąpieniu nowych lub nawrocie drgawek, zazwyczaj u pacjentów, u których występuje predyspozycja do ich występowania.

Wytworzone przeciwciała przeciwko toksynie botulinowej typu A mogą zmniejszać skuteczność leczenia poprzez inaktywację tej toksyny. Wyniki niektórych badań sugerują, że do powstawania przeciwciał dochodzi częściej wówczas, gdy czas pomiędzy kolejnymi dawkami produktu BOTOX jest krótki oraz gdy stosowane są duże dawki.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BOTOX we wskazaniach innych, niż te, które wymieniono w punkcie 4.1, dotyczących dzieci i młodzieży. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu rzadko zgłaszano przypadki rozprzestrzeniania się toksyny w miejsca odległe od miejsca podania u dzieci i młodzieży, u których występowały choroby współistniejące, zazwyczaj dziecięce porażenie mózgowe.

Odnotowano rzadkie przypadki zgonów związane z zachłystowym zapaleniem płuc u dzieci z ciężkim dziecięcym porażeniem mózgowym, po zastosowaniu toksyny botulinowej, poza zarejestrowanymi wskazaniami (off-label).

ZABURZENIA NEUROLOGICZNE:

Podawanie produktu BOTOX w leczeniu ogniskowej spastyczności zostało zbadane jedynie w połączeniu ze standardowymi schematami leczenia i nie jest przeznaczone do zastąpienia tych procedur. BOTOX prawdopodobnie nie jest skuteczny w poprawie zakresu ruchu stawów zmienionych w wyniku stałego przykurczu.

Produkt leczniczy BOTOX nie powinien być stosowany w leczeniu ogniskowej spastyczności kończyny górnej oraz kończyny dolnej u dorosłych pacjentów, jeżeli nie oczekuje się aby zmniejszenie napięcia mięśni mogło spowodować poprawę czynności.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia dorosłych pacjentów ze spastycznością, z uwagi na większe ryzyko przewrócenia się pacjenta.

Kurcz powiek (Blefarospazm)

Zmniejszenie częstości mrugania występujące po wstrzyknięciu toksyny botulinowej do mięśnia okrężnego oka, może prowadzić do patologicznych zmian rogówki. Należy dokładnie sprawdzać wrażliwość rogówki oka po podaniu produktu oraz unikać wstrzyknięć w dolną powiekę.

Ze względu na antycholinergiczne działanie toksyny botulinowej, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z ryzykiem jaskry z zamkniętym kątem przesączania.

Dystonia szyjna

Pacjentów z dystonią szyjną należy poinformować o możliwości wystąpienia zaburzeń połykania (dysfagii), które może być łagodne lub bardzo silne. Trudności w połykaniu mogą utrzymywać się przez dwa do trzech tygodni po wstrzyknięciu toksyny, ale były zgłaszane przypadki dysfagii utrzymujące się do pięciu miesięcy po wstrzyknięciu.

Ograniczenie dawki toksyny botulinowej wstrzykiwanej do mięśnia sternocleidomastoideus do wartości poniżej 100 jednostek może zmniejszyć występowanie dysfagii.

Przewlekła migrena

Nie ustalono skuteczności w profilaktyce bólu głowy u pacjentów z migreną epizodyczną (bóle głowy < 15 dni w miesiącu).

ZABURZENIA CZYNNOŚCI PĘCHERZA MOCZOWEGO

Podczas wykonywania cystoskopii należy stosować odpowiednie medyczne środki ostrożności. U pacjentów niecewnikowanych należy oceniać objętość moczu zalegającego po mikcji w ciągu 2 tygodni po leczeniu oraz okresowo przez okres do 12 tygodni.

Mężczyźni z idiopatyczną nadreaktywnością pęcherza moczowego i przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami niedrożności dróg moczowych nie powinni być leczeni produktem leczniczym BOTOX.

Może wystąpić autonomiczna dysrefleksja związana z procedurą. Konieczne może być bezzwłoczne zapewnienie opieki medycznej.

ZABURZENIA SKÓRY I JEJ PRZYDATKÓW

Zaleca się przeprowadzenie wywiadu i badania pacjenta w celu wykluczenia potencjalnych przyczyn wtórnej nadpotliwości (np. nadczynność tarczycy, guz chromochłonny).

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego BOTOX u osób w wieku poniżej 18 lat. Dane z badań klinicznych 3 fazy dotyczących stosowania BOTOX u pacjentów powyżej 65. roku życia są ograniczone.

W następstwie leczenia istnieje ryzyko wystąpienia opadania powieki.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Teoretycznie, działanie toksyny botulinowej może być nasilone przez antybiotyki z grupy aminoglikozydów lub spektynomycyny oraz inne produkty lecznicze wpływające na przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe (np. leki blokujące przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe).

Skutek podawania różnych serotypów toksyny botulinowej w tym samym czasie oraz w odstępie kilku miesięcy jest nieznany. Nadmierne osłabienie mięśni może ulec nasileniu w wyniku podania innej toksyny botulinowej przed ustąpieniem działania wcześniej wstrzykniętej toksyny.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie zostały zgłoszone interakcje o istotnym znaczeniu klinicznym.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych na temat bezpieczeństwa stosowania toksyny botulinowej typu A u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania u kobiet w ciąży nie zostało zbadane.

Produkt leczniczy BOTOX nie powinien być stosowany u kobiet w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznych metod antykoncepcji, chyba że jest zdecydowanie konieczne.

Karmienie piersią

Nie ma informacji, czy produkt BOTOX przenika do mleka kobiecego. Nie zaleca się stosowania produktu BOTOX u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Brak jest wystarczających danych dotyczących wpływu toksyny botulinowej typu A na płodność u kobiet w wieku rozrodczym. Badania na samcach i samicach szczurów wykazały zmniejszenie płodności (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na charakter schorzeń u leczonych pacjentów trudno jest ocenić wpływ produktu BOTOX na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może on być oceniony jedynie po leczeniu.

Jednakże produkt leczniczy BOTOX może powodować astenię, osłabienie mięśni, zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia, które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

4.8. Działania niepożądane

a) Ogólne

W kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane klasyfikowane jako mające związek z podaniem produktu leczniczego BOTOX obserwowano u 35% pacjentów z kurczem powiek (blefarospazm), u 28% pacjentów z dystonią szyjną, u 8% pacjentów ze spastycznością dziecięcą, u 11% pacjentów z nadpotliwością pach, u 16% pacjentów z ogniskową spastycznością górnej kończyny oraz u 15% pacjentów z ogniskową spastycznością kończyny dolnej.

W badaniach klinicznych dotyczących przewlekłej migreny częstość występowania działań niepożądanych wyniosła 26% podczas pierwszej terapii ze spadkiem do 11% podczas drugiej terapii.

W większości przypadków, działania niepożądane występują w ciągu pierwszych kilku dni po wstrzyknięciu i mają charakter przejściowy. W rzadkich przypadkach działania niepożądane mogą utrzymywać się przez kilka miesięcy lub dłużej.

Miejscowe osłabienie mięśni stanowi spodziewane farmakologiczne działanie toksyny botulinowej.

b) Działania niepożądane – częstość w zależności od wskazań

Kategorie częstości: Bardzo Często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Ogniskowa spastyczność kończyny dolnej u dzieci

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	osłabienie mięśni	niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	skręcenie więzadła, otarcie skóry	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zaburzenia chodu, ból w miejscu wstrzyknięcia	często

Ogniskowa spastyczność kończyny górnej u pacjentów dorosłych

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	ból kończyny, osłabienie mięśni	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie, obrzęk obwodowy	często

Nie obserwowano zmiany ogólnego profilu bezpieczeństwa w przypadku kolejnych podań.

Ogniskowa spastyczność kończyn dolnych u pacjentów dorosłych

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	ból stawów, sztywność mięśniowo-szkieletowa, osłabienie mięśni	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	obrzęki obwodowe	często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	przewracanie się	często

Kurcz powiek (blefarospazm), połowiczy kurcz twarzy i związane z nim ogniskowe dystonie

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy, niedowład twarzy, porażenie nerwu twarzowego	niezbyt często
Zaburzenia oka	opadanie powieki	bardzo często
Zaburzenia oka	punkcikowe zapalenie rogówki, niedomykalność powieki, suchość oka, światłowstręt, nasilenie łzawienia, podrażnienie oka	często
Zaburzenia oka	zapalenie rogówki, wywinięcie powieki, podwójne widzenie, podwinięcie powieki, zaburzenia widzenia i niewyraźne widzenie	niezbyt często
Zaburzenia oka	obrzęk powiek	rzadko
Zaburzenia oka	wrzodziejące zapalenie rogówki, ubytek nabłonka i perforacja rogówki	bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wybroczyny	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka/zapalenie skóry	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	podrażnienie i obrzęk twarzy	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	niezbyt często

Dystonia szyjna

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie śluzówki nosa, zakażenie górnych dróg oddechowych	często
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy, wzmożone napięcie mięśniowe, niedoczulica, senność i ból głowy	często
Zaburzenia oka	podwójne widzenie, opadanie powieki	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	duszność i dysfonia	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	dysfagia	bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit	suchość w jamie ustnej i nudności	często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	osłabienie mięśni	bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	sztywność i bolesność układu mięśniowo-szkieletowego	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	ból	bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	astenia, choroba grypopodobna, złe samopoczucie	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	niezbyt często

Przewlekła migrena

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, migrena w tym nasilenie migreny, niedowład twarzy	często
Zaburzenia oka	opadanie powieki	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	świąd, wysypka	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	ból skóry	niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości	ból szyi, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcze mięśni, napięcie mięśni i osłabienie mięśni	często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości	ból szczęki	niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości	objaw Mefisto (nadmierne uniesienie zewnętrznej części brwi)	nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	ból w miejscu podania	często
Zaburzenia żołądka i jelit	trudności z połykaniem	niezbyt często

W badaniach fazy 3, wskaźnik przerwania terapii z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosił 3,8% w przypadku produktu BOTOX i 1,2% w przypadku placebo.

Nadreaktywność pęcherza moczowego u dorosłych

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowych	bardzo często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bakteriomocz	często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Dysuria	bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zatrzymanie moczu, częstomocz, obecność leukocytów w moczu	często
Badania diagnostyczne	zaleganie moczu*	często

* zwiększona objętość moczu zalegającego (ang. PVR) niewymagająca cewnikowania

Działania niepożądane związane z procedurą wstrzyknięcia występowały często i obejmowały dysurię i krwiomocz. Czyste cewnikowanie przerywane wprowadzono u 6,5% pacjentów leczonych za pomocą 100 jednostek produktu leczniczego BOTOX oraz u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo.

Nie zaobserwowano zmiany w ogólnym profilu bezpieczeństwa, w przypadku ponownego podawania produktu leczniczego BOTOX.

Nadreaktywność pęcherza moczowego u dzieci i młodzieży

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowych	często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Dysuria*, ból cewki moczowej*	często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, ból w dolnej części brzucha	często

* działania niepożądane związane z procedurą wstrzyknięcia

Nietrzymanie moczu wskutek neurogennej nadczynności mięśnia wypieracza u dorosłych

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie dróg moczowych, bakteriomocz	bardzo często
Badania diagnostyczne	zaleganie moczu**	bardzo często
Zaburzenia psychiczne	bezsenność	często
Zaburzenia żołądka i jelit	zaparcie	często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	osłabienie mięśnia, skurcz mięśnia	często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	zatrzymanie moczu	bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	krwiomocz*, dysuria*, uchyłek pęcherza	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie, zaburzenia chodu	często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	dysrefleksja autonomiczna*, przewracanie się	często

* działania niepożądane związane z procedurą wstrzyknięcia
** zwiększona objętość moczu zalegającego (ang. PVR) nie wymagająca cewnikowania

Neurogenna nadczynność mięśnia wypieracza u dzieci i młodzieży

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bakteriomocz	Bardzo często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowych, obecność leukocytów w moczu	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Krwiomocz, ból pęcherza*	Często

* działania niepożądane związane z procedurą wstrzyknięcia

Pierwotna nadpotliwość pach

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, parestezje	często
Zaburzenia naczyniowe	rozszerzenie naczyń krwionośnych (nagłe zaczerwienienie twarzy)	często
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	pocenie się poza okolicą pach, nieprawidłowy zapach skóry, świąd, guzki podskórne, łysienie	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	świąd	niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	ból kończyn	często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	osłabienie mięśni, ból mięśni, dysfunkcje stawów, ból i osłabienie ramion	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	reakcje i ból w miejscu wstrzyknięcia	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	astenia, obrzęk i ból w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia	niezbyt często

W leczeniu pierwotnej nadpotliwości pach nasilenie pocenia się poza okolicą pach stwierdzono u 4,5% pacjentów w okresie miesiąca od podania produktu. U około 30% pacjentów zaburzenie ustąpiło w ciągu 4 miesięcy.

Niezbyt często (0,7%) donoszono również o osłabieniu ramion.

Zmarszczki gładzizny czoła

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie	niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	lęk	niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	często
Zaburzenia układu nerwowego	parestezje, zawroty głowy	niezbyt często
Zaburzenia oka	opadanie powiek	często
Zaburzenia oka	zapalenie powiek, ból oka, zaburzenia widzenia	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, suchość w jamie ustnej	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	rumień	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	napięcie skóry, obrzęk (twarzy, powiek, wokół oczodołu), reakcja nadwrażliwości na światło, świąd, suchość skóry	niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	miejscowe osłabienie mięśni	często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	drżenie mięśni, objaw Mefisto	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	ból twarzy	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zespół grypowy, astenia, gorączka	niezbyt często

Zmarszczki typu „kurze łapki” wraz ze zmarszczkami gładzizny czoła lub bez nich

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia oka	obrzęk powiek	rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	krwiak w miejscu wstrzyknięcia*	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	krwawienie w miejscu wstrzyknięcia*	rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	ból w miejscu wstrzyknięcia*	rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	parestezje w miejscu wstrzyknięcia	rzadko

*działania niepożądane związane z procedurą wstrzyknięcia

Zmarszczki poziome czoła i zmarszczki gładzizny czoła ze zmarszczkami typu „kurze łapki” lub bez nich

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	często
Zaburzenia oka	opadanie powiek	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	napięcie skóry	często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	opadanie brwi	często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	objaw Mefisto	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zasinienie w miejscu wstrzyknięcia*	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	krwiak w miejscu wstrzyknięcia*	często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	ból w miejscu wstrzyknięcia*	rzadko

Nie zaobserwowano zmian w zakresie ogólnego profilu bezpieczeństwa w następstwie powtarzanych iniekcji.

Informacje dodatkowe

Poniższa lista obejmuje działania niepożądane lub inne medycznie istotne zdarzenia niepożądane, które zostały zgłoszone, po wprowadzeniu produktu do obrotu, niezależnie od wskazania terapeutycznego:

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, choroba posurowicza i pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	anoreksja
Zaburzenia układu nerwowego	neuropatia splotu ramiennego, dysfonia, zaburzenia mowy, niedowład twarzy, zaburzenia czucia, osłabienie mięśni, miastenia, neuropatia obwodowa, parestezje, neuropatia korzeni rdzeniowych, drgawki, omdlenie oraz porażenie nerwu twarzowego
Zaburzenia oka	jaskra z zamkniętym kątem (w przypadku leczenia kurczu powiek), opadanie powieki, niedomykalność powieki, zez, niewyraźne widzenie i zaburzenia widzenia, suchość oka, obrzęk powiek
Zaburzenia ucha i błędnika	niedosłuch, szum w uszach i zawroty głowy
Zaburzenia serca	zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	zachłystowe zapalenie płuc (niektóre śmiertelne), duszność, depresja oddechowa i niewydolność oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha, biegunka, zaparcia, suchość w ustach, zaburzenia połykania, nudności i wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	łysienie, opadanie brwi, łuszczycowe zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, nadmierne pocenie się, wypadanie rzęs, świąd i wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	zanik mięśni i bóle mięśni, miejscowe drżenia mięśni/mimowolne skurcze mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	atrofia wskutek odnerwienia, złe samopoczucie i gorączka

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Przedawkowanie produktu leczniczego BOTOX zależy od czynników takich jak wielkość podanej dawki, miejsca wstrzyknięcia oraz właściwości tkanek otaczających. Nie stwierdzono żadnego przypadku, w którym po przypadkowym podaniu produktu BOTOX wystąpiłyby objawy toksyczności ogólnoustrojowej. Zbyt duże dawki produktu mogą wywoływać miejscowy lub odległy od miejsca wstrzyknięcia, uogólniony paraliż nerwowo-mięśniowy. Nie stwierdzono żadnego przypadku doustnego przyjęcia produktu BOTOX.

Oznaki przedawkowania nie są widoczne bezpośrednio po wstrzyknięciu. Jeżeli przypadkowo nastąpi wstrzyknięcie lub połknięcie, lub podejrzewane jest przedawkowanie produktu, pacjent powinien być poddany obserwacji medycznej przez kilka dni w kierunku objawów uogólnionego osłabienia lub paraliżu mięśni, które mogą mieć charakter miejscowy lub odległy od miejsca wstrzyknięcia i mogą obejmować: opadanie powiek, podwójne widzenie, zaburzenia połykania, zaburzenia mowy, uogólnione osłabienie lub zaburzenia oddechowe. U takich pacjentów należy rozważyć konieczność przeprowadzenia dodatkowych badań, podjęcia natychmiastowego leczenia lub hospitalizacji.

Gdy mięśnie części ustnej gardła i przełyku są objęte może dojść do zachłyśnięcia się, co może prowadzić do wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc. W przypadku porażenia mięśni oddechowych lub ich znacznego osłabienia, może być konieczna intubacja i wspomaganie oddychania do momentu wyzdrowienia. W uzupełnieniu leczenia podstawowego konieczna może okazać się tracheotomia i przedłużenie mechanicznego wspomagania oddychania.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki zwiotczające mięśnie działające obwodowo, toksyna botulinowa, kod ATC: M03AX01.

Mechanizm działania

Toksyna botulinowa typu A hamuje uwalnianie acetylocholiny w presynaptycznych zakończeniach cholinergicznych nerwów poprzez rozszczepianie struktury SNAP-25, białka koniecznego dla skutecznego łączenia i uwalniania acetylocholiny z pęcherzyków znajdujących się w zakończeniach nerwów.

Działanie farmakodynamiczne

Po wstrzyknięciu, następuje szybkie wiązanie ze specyficznymi powierzchniowymi receptorami komórkowymi o wysokim powinowactwie do toksyny. Następnie toksyna jest przenoszona poprzez błonę komórkową z udziałem receptorów pośredniczących. Ostatecznie, toksyna jest uwalniana do cytozolu. Procesowi temu towarzyszy postępujące hamowanie uwalniania acetylocholiny, kliniczne objawy pojawiają się w ciągu 2-3 dni. Maksymalny efekt terapeutyczny uzyskuje się w 5-6 tygodniu po wstrzyknięciu.

Działanie produktu zwykle ustępuje w ciągu 12 tygodni po wstrzyknięciu, gdy ponownie będzie utworzone połączenie pomiędzy zakończeniami nerwowymi a płytką mięśniową. Po wstrzyknięciu śródskórnym, gdzie miejscem docelowym były potowe gruczoły ekrynowe, skutek działania utrzymywał się średnio 7,5 miesięcy po pierwszym wstrzyknięciu u pacjentów, którym podawano 50 jednostek do jednej pachy. Jednakże u 27,5% pacjentów efekt utrzymywał się przez okres 1 roku lub dłużej.

Po wstrzyknięciu do mięśnia wypieracza, produkt leczniczy BOTOX wpływa na neurony dróg eferentnych odpowiedzialnych za czynność mięśnia wypieracza poprzez zahamowanie uwalniania acetylocholiny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Szczegółowe wyniki badań klinicznych dotyczących ogniskowej spastyczności kończyny górnej i dolnej u dzieci i dorosłych, przewlekłej migreny, nadreaktywności pęcherza moczowego u dorosłych i dzieci, nietrzymania moczu wskutek neurogennej nadczynności mięśnia wypieracza oraz zaburzeń skóry i jej przydatków (pierwotna nadpotliwość pach, zmarszczki typu „kurze łapki”, zmarszczki poziome czoła) zostały przedstawione w badaniach klinicznych opisanych w dokumentacji rejestracyjnej produktu, obejmujących ocenę skuteczności za pomocą skal MAS, CGI, GAS, EVG, I-QOL, KHQ oraz innych parametrów klinicznych i urodynamicznych.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

a) Ogólna charakterystyka substancji czynnej:

Badania dystrybucji prowadzone na szczurach wskazują na słabe rozproszenie mięśniowe znakowanego radioaktywnie J125 kompleksu neurotoksyny botulinowej typu A – w mięśniu brzuchatym łydki, a następnie szybkie metabolizowanie układowe i wydalanie z moczem. Okres półtrwania znakowanego radiologicznie materiału w mięśniu wynosił około 10 godzin. W miejscu wstrzyknięcia radioaktywność była związana z dużymi cząsteczkami białka, podczas gdy w osoczu była związana z małymi cząsteczkami, co wskazuje na szybki metabolizm układowy substratu. W ciągu 24 godzin od podania dawki, substancja radioaktywna była usunięta wraz z moczem u 60% zwierząt.

Ze względu na rodzaj substancji czynnej, nie przeprowadzono typowych badań farmakokinetycznych: absorpcji, dystrybucji, biotransformacji i eliminacji.

b) Dystrybucja w organizmie pacjenta:

Uważa się, że po zastosowaniu dawek leczniczych produktu BOTOX, następuje niewielka dystrybucja systemowa. Badania kliniczne z użyciem techniki elektromiografii, wykazały zwiększoną elektrofizjologiczną aktywność nerwowo-mięśniową w mięśniach odległych od miejsca wstrzyknięcia, któremu nie towarzyszyły żadne objawy kliniczne.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad reprodukcją

Po podaniu domięśniowo produktu BOTOX ciężarnym myszom