Duodart, Kapsułki twarde

Ulotka: Duodart, Kapsułki twarde

1. Nazwa produktu leczniczego

Duodart, 0,5 mg + 0,4 mg, kapsułki twarde

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda kapsułka twarda zawiera 0,5 mg dutasterydu i 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku (co odpowiada 0,367 mg tamsulosyny).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera lecytynę (która może zawierać olej sojowy) oraz żółcień pomarańczową (E 110).
Każda kapsułka zawiera ≤ 0,1 mg żółcieni pomarańczowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda.

Owalne kapsułki twarde z korpusem w kolorze brązowym i wieczkiem w kolorze pomarańczowym, z nadrukowanym czarnym tuszem napisem GS 7CZ.

Wewnątrz każdej kapsułki twardej znajdują się peletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, zawierające tamsulosyny chlorowodorek oraz jedna żelatynowa kapsułka miękka zawierająca dutasteryd.

4. Szczegółowe dane kliniczne

4.1 Wskazania do stosowania

• Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign prostatic hyperplasia – BPH).
• Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku)
Zalecana dawka produktu leczniczego Duodart to jedna kapsułka (0,5 mg/0,4 mg) raz dziennie.

W uzasadnionych przypadkach można, w celu uproszczenia dawkowania, zastosować produkt leczniczy Duodart zamiast stosowanego w terapii dwulekowej leczenia skojarzonego dutasterydem i tamsulosyny chlorowodorkiem.

Jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne można bezpośrednio zamienić monoterapię dutasterydem lub tamsulosyny chlorowodorkiem na stosowanie produktu leczniczego Duodart.

Zaburzenia czynności nerek
Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną. Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu w połączeniu z tamsulosyną, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego Duodart jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież
Stosowanie połączenia dutasterydu i tamsulosyny jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży (poniżej 18. roku życia) (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania
Podanie doustne.

Należy poinstruować pacjenta, że powinien polknąć całą kapsułkę około 30 minut po tym samym posiłku każdego dnia. Kapsułek nie należy żuć ani otwierać. Kontakt z zawartością kapsułki z dutasterydem, znajdującej się wewnątrz kapsułki twardej, może skutkować podraźnieniem błony śluzowej jamy ustnej.

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Duodart jest przeciwwskazany:

• u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5-alfa-reduktazy, tamsulosynę (również w przypadku obrzęku naczynioruchowego wywołanego przez tamsulosynę), soję, orzeszki ziemne lub na którajkolwiek z innych substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1,
• u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6),
• u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym w wywiadzie,
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie skojarzone należy zalecać po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka, ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (w tym niewydolności serca), oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii.

Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości
Wyniki badania REDUCE wykazały zwiększoną częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n = 29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n = 19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, klasyfikowanego na 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący produkt leczniczy Duodart, powinni być regularnie monitorowani pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1).

Swoisty antygen sterczowy (PSA)
Produkt leczniczy Duodart powoduje zmniejszenie średniego stężenia tego antygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia. Pacjenci powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSA po 6 miesiącach terapii, stężenie to powinno być również regularnie monitorowane. Jakikolwiek potwierdzony wzrost stężenia antygenu w trakcie terapii produktem leczniczym Duodart w stosunku do najniższego jego poziomu, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjenta do zaleceń dotyczących leczenia. Badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych schorzeń mogących dawać te same objawy co BPH, powinny być wykonane u pacjentów przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu terapii produktem leczniczym Duodart, a następnie powinny być regularnie powtarzane.

Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym
W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i antagonistę receptora α1-adrenergicznego, głównie tamsulosynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego nie potwierdzają twierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).

Nowotwory gruczołu sutkowego
W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zanotowano rzadkie przypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd. Jednakże badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących antagonistów receptora α1-adrenergicznego (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej.

Zaburzenia czynności nerek
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min), ponieważ nie prowadzono badań w tej grupie pacjentów.

Niedociśnienie
Ortostatyczne: podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora α1-adrenergicznego podczas leczenia tamsulosyną mogą wystąpić spadki ciśnienia tętniczego, w wyniku których rzadko mogą wystąpić omdlenia. Pacjentom rozpoczynającym stosowanie produktu leczniczego Duodart należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia pierwszych objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie osłabienia) przyjęli pozycję siedzącą lub leżącą, do czasu ustąpienia objawów.
Objawowe: zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania antagonistów receptora α1-adrenergicznego w tym tamsulosyny z inhibitorami PDE5 (np. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Zarówno produkty lecznicze blokujące receptory α1-adrenergiczne jak i inhibitory PDE5 należą do produktów leczniczych rozszerzających naczynia krwionośne, które mogą obniżać ciśnienie krwi. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych z obu tych rodzajów może doprowadzić do wystąpienia niedociśnienia objawowego (patrz punkt 4.5).

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki
Podczas operacji usunięcia zaćmy u niektórych pacjentów przyjmujących aktualnie lub w przeszłości tamsulosynę zaobserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – typ zespołu malej źrenicy). Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki może zwiększać ryzyko powikłań okulistycznych podczas oraz po wykonanej operacji. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Duodart u pacjentów, u których planowana jest operacja usunięcia zaćmy. Podczas kwalifikacji do zabiegu chirurgicznego chirurdzy operujący zaćmę i okuliści powinni zebrać wywiad czy pacjenci z zaplanowanymi zabiegami usunięcia zaćmy otrzymują lub otrzymywali produkt leczniczy Duodart, aby zabezpieczyć odpowiednie środki na wypadek wystąpienia śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki.

Uszkodzone kapsułki
Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety, dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsulkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsulkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem.

Inhibitory CYP3A4 i CYP2D6
Równoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub w mniejszym stopniu z silnymi inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną) może zwiększyć ekspozycję na tamsulosynę (patrz punkt 4.5). W związku z tym nie jest zalecane stosowanie tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4 oraz ostrożne jego stosowanie u pacjentów stosujących umiarkowany inhibitor CYP3A4, silny bądź umiarkowany inhibitor CYP2D6 lub kombinację inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6, lub u pacjentów, którzy słabo metabolizują CYP2D6.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie badano działania produktu leczniczego Duodart u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Duodart u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2).

Substancje pomocnicze
Ten produkt leczniczy zawiera barwnik – żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie prowadzono badań interakcji dla produktu leczniczego Duodart. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych.

Dutasteryd
Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka stercza przedstawiono w punkcie 4.4.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu
Dutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano, że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 raza u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.

Długotrwale stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje nasilenia zahamowania 5-alfa-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zahamowanie CYP3A4 powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy.

Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu.

Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulosyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych.

Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że produkt leczniczy nie hamuje, a także nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

Tamsulosyna
Skojarzone stosowanie tamsulosyny chlorowodorku z produktami leczniczymi, które mogą obniżać ciśnienie krwi, włączając w to produkty lecznicze znieczulające, inhibitory PDE5 i innych antagonistów receptora α1-adrenergicznego, może nasilać działanie hipotensyjne. Nie należy stosować dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z innymi antagonistami receptora α1-adrenergicznego.

Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) skutkowało wzrostem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 2,2 oraz 2,8. Jednoczesne stosowanie tamsulosyny chlorowodorku oraz paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) skutkowało wzrostem Cmax oraz AUC tamsulosyny chlorowodorku odpowiednio o 1,3 i 1,6. Podobny wzrost ekspozycji przewidywany jest u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do osób szybko go metabolizujących, w sytuacji jednoczesnego podawania z silnym inhibitorem CYP3A4. Skutek jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4 i CYP2D6 z tamsulosyny chlorowodorkiem nie został oceniony klinicznie, jednakże w takiej sytuacji istnieje ryzyko znacznego wzrostu ekspozycji na tamsulosynę (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg) z cymetydyną (400 mg co 6 godzin przez 6 dni) powoduje zmniejszenie klirensu (26%) i zwiększenie AUC (44%) tamsulosyny chlorowodorku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dutasterydu z tamsulosyną w skojarzeniu z cymetydyną.

Nie przeprowadzono rozstrzygających badań dotyczących interakcji pomiędzy tamsulosyny chlorowodorkiem i warfaryną. Wyniki z niewielkiej liczby badań in vitro i in vivo nie są rozstrzygające. Diklofenak i warfaryna mogą jednak zwiększyć stopień eliminacji tamsulosyny. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania warfaryny w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem.

Nie stwierdzono interakcji w czasie skojarzonego stosowania tamsulosyny chlorowodorku z atenololem, enalaprylem, nifedyping ani teofiling. Jednoczesne stosowanie furosemidu zmniejsza stężenie tamsulosyny w osoczu, jednak ponieważ stężenie to pozostaje w granicach normy, nie jest konieczna zmiana dawkowania.

W badaniach in vitro diazepam, propranolol, trichlorometiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid i symwastatyna nie wpływają na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w osoczu ludzkim. Podobnie, tamsulosyna nie zmienia stężenia w osoczu wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlorometiazydu, chlormadynonu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Duodart jest przeciwwskazany u kobiet. Nie prowadzono badań oceniających wpływ produktu leczniczego Duodart na przebieg ciąży, laktację i płodność. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne z badań poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.3).

Częstość działań niepożądanych stwierdzonych podczas badań klinicznych:

Klasyfikacja narządów i układów	Działania niepożądane	Dutasteryd + tamsulosynaa	Dutasteryd	Tamsulosynac
Zaburzenia układu nerwowego	omdlenie	–	–	rzadko
	zawroty głowy	często	–	często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	–	–	niezbyt często
Zaburzenia serca	niewydolność serca (termin złożony1)	niezbyt często	niezbyt często4	–
	palpitacje	–	–	niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	niedociśnienie ortostatyczne	–	–	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	nieżyt nosa	–	–	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	zaparcie	–	–	niezbyt często
	biegunka	–	–	niezbyt często
	nudności	–	–	niezbyt często
	wymioty	–	–	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	obrzęk naczynioruchowy	–	–	rzadko
	zespół Stevensa-Johnsona	–	–	bardzo rzadko
	pokrzywka	–	–	niezbyt często
	wysypka	–	–	niezbyt często
	świąd	–	–	niezbyt często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	priapizm	–	–	bardzo rzadko
	impotencja3	często	często5	–
	zmienione (zmniejszone) libido3	często	często b	–
	zaburzenia ejakulacji3^	często	często b	często
	zaburzenia piersi2	często	często b	–
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	astenia	–	–	niezbyt często

^a Dutasteryd + tamsulosyna: według badania CombAT – częstość tych zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z trwaniem leczenia, od 1 roku do 4 roku.
^b Dutasteryd: według badań klinicznych monoterapii BPH.
^c Tamsulosyna: według EU Core Safety Profile dla tamsulosyny.
^d Badanie REDUCE (patrz punkt 5.1).
¹ Niewydolność serca – wspólna nazwa obejmująca zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność sercowo-oddechowa, kardiomiopatię rozstrzeniową.
² Obejmuje tkliwość piersi oraz powiększenie piersi.
³ Działania niepożądane dotyczące sfery seksualnej są przypisywane działaniu dutasterydu (zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z tamsulosyną). Te działania niepożądane mogą się utrzymywać nawet po zakończeniu leczenia. Rola jaką odgrywa w nich dutasteryd nie jest znana.
^{^} Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia.

INNE DANE
Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: rak gruczołu piersiowego u mężczyzn (patrz pkt. 4.4).

Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego
Informacje na temat działań niepożądanych uzyskane po wprowadzeniu do międzynarodowego obrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych i dlatego nie można określić rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń.

Dutasteryd
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: reakcje alergiczne, w tym wysypka, świąd, pokrzywka, miejscowy obrzęk i obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia psychiczne
Częstość nieznana: depresja.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często: łysienie (głównie utrata owłosienia ciała), nadmierne owłosienie.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Częstość nieznana: ból oraz obrzęk jąder.

Tamsulosyna
Podczas nadzoru po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki (IFIS), typu zespołu małej źrenicy, występujące w czasie operacji usunięcia zadmy, związane ze stosowaniem antagonistów receptora α1-adrenergicznego, w tym tamsulosyny (patrz punkt 4.4).

Ponadto, jako powiązane ze stosowaniem tamsulosyny zgłaszano: migotanie przedsionków, arytmię, tachykardię, duszność, krwawienie z nosa, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, rumień wielopostaciowy, erytrodermię, problemy z wytryskiem, wytrysk wsteczny, brak wytrysku i suchość w ustach. Nie można jednoznacznie ustalić częstości występowania tych zdarzeń niepożądanych oraz wpływu tamsulosyny na ich występowanie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

5. Właściwości farmakologiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w zaburzeniach czynności gruczołu krokowego, kod ATC: G04CA52.

Mechanizm działania
Produkt leczniczy Duodart jest połączeniem dutasterydu, inhibitora 5-alfa-reduktazy typu I i II, oraz tamsulosyny chlorowodorku, antagonisty receptorów α1A/α1D-adrenergicznych.

Dutasteryd jest selektywnym, silnym, odwracalnym inhibitorem obu izoenzymów 5-alfa-reduktazy, które przekształcają testosteron w dihydrotestosteron (DHT). DHT jest głównym androgenem odpowiedzialnym za stymulację gruczołu krokowego, a tym samym za rozwój BPH. Dutasteryd obniża stężenie DHT w surowicy i gruczole krokowym, co prowadzi do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, poprawy objawów i przepływu cewkowego oraz zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu i konieczności leczenia zabiegowego.

Tamsulosyna chlorowodorek jest selektywnym antagonistą receptorów α1A/α1D-adrenergicznych zlokalizowanych w mięśniach gładkich stercza, szyi pęcherza moczowego i cewki moczowej. Blokada tych receptorów powoduje rozluźnienie mięśni gładkich, zmniejszenie oporu cewkowego i poprawę przepływu moczu oraz objawów BPH.

Wyniki badań klinicznych
Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Duodart oceniano w 4-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu CombAT, w którym porównywano leczenie skojarzone (dutasteryd 0,5 mg + tamsulosyna 0,4 mg) z monoterapią dutasterydem (0,5 mg) i monoterapią tamsulosyną (0,4 mg) u 4844 mężczyzn w wieku ≥ 50 lat z umiarkowanymi do ciężkich objawami BPH (IPSS ≥ 12), objętością stercza ≥ 30 ml (mierzoną w TRUS) i stężeniem PSA w surowicy od 1,5 do 10 ng/ml. W badaniu tym wykazano:

• Leczenie skojarzone było istotnie skuteczniejsze niż każda z monoterapii w poprawie objawów BPH (zmiana punktacji IPSS od wartości wyjściowej) oraz w poprawie maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) od 3. miesiąca do końca badania (4 lata).
• Leczenie skojarzone istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu (AZM) i konieczności leczenia zabiegowego BPH w porównaniu z monoterapią tamsulosyną (ryzyko względne [RR] 0,51; 95% CI: 0,35, 0,73; p < 0,001). W porównaniu z monoterapią dutasterydem, leczenie skojarzone wykazywało tendencję do zmniejszania ryzyka AZM i leczenia zabiegowego, ale różnica nie była istotna statystycznie (RR 0,79; 95% CI: 0,57, 1,08; p = 0,14).
• Leczenie skojarzone wiązało się z większą częstością działań niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym (głównie niewydolność serca) w porównaniu z monoterapią tamsulosyną (1,3% vs 0,8%) i monoterapią dutasterydem (1,3% vs 0,9%). Jednak częstość ta była niższa niż w grupie placebo w innych badaniach z dutasterydem.

Populacja pacjentów
Leczenie skojarzone jest zalecane dla mężczyzn z umiarkowanymi do ciężkich objawami BPH, u których występuje ryzyko progresji choroby (np. objętość stercza ≥ 30 ml i/lub podwyższone stężenie PSA), u których spodziewana jest korzyść z szybkiego początku działania (tamsulosyna) i długoterminowej poprawy oraz zmniejszenia ryzyka progresji (dutasteryd).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka produktu leczniczego Duodart jest równoważna farmakokinetyce pojedynczych kapsułek dutasterydu i tamsulosyny chlorowodorku podawanych jednocześnie.

Dutasteryd
Wchłanianie: po podaniu doustnym dutasteryd wchłania się powoli; maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga po 2-3 godzinach. Biodostępność absolutna wynosi około 60% (zakres 40% do 94%). Stosowanie z pokarmem zmniejsza Cmax o 10-15%, ale nie wpływa na AUC.

Rozprowadzanie: dutasteryd silnie wiąże się z białkami osocza (> 99,5%). Jego objętość dystrybucji wynosi 300 do 500 l.

Metabolizm: dutasteryd jest metabolizowany głównie przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5. W osoczu wykryto trzy główne metabolity (4′-hydroksydutasteryd, 1,2-dihydrodutasteryd i 6-hydroxydutasteryd), które są mniej aktywne niż dutasteryd.

Eliminacja: okres półtrwania dutasterydu wynosi około 5 tygodni. Po odstawieniu leku stężenie w osoczu zmniejsza się do poziomu wykrywalnego (< 0,1 ng/ml) w ciągu 4 do 6 miesięcy. Dutasteryd jest wydalany głównie z kałem w postaci metabolitów (< 5% w postaci niezmienionej).

Tamsulosyna chlorowodorek
Wchłanianie: po podaniu doustnym tamsulosyna chlorowodorek jest prawie całkowicie wchłaniana; Cmax osiąga po 4-6 godzinach. Biodostępność wynosi około 100%. Stosowanie z pokarmem zmniejsza Cmax o 30% i zwiększa AUC o 10-20%, dlatego zaleca się przyjmowanie około 30 minut po posiłku.

Rozprowadzanie: tamsulosyna w około 99% wiąże się z białkami osocza. Jej objętość dystrybucji wynosi około 16 l.

Metabolizm: tamsulosyna jest metabolizowana głównie przez izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6. Jej metabolity (głównie O-dealkilotamsulosyna) są nieaktywne farmakologicznie.

Eliminacja: okres półtrwania tamsulosyny wynosi 9-13 godzin u osób szybko metabolizujących i 20-30 godzin u osób wolno metabolizujących. Tamsulosyna jest wydalana głównie z moczem w postaci metabolitów (< 10% w postaci niezmienionej).

Wpływ wieku, zaburzeń czynności nerek i wątroby
Wiek: farmakokinetyka dutasterydu i tamsulosyny nie ulega istotnym zmianom u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono badań z połączeniem dutasterydu i tamsulosyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące poszczególnych substancji wskazują, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) należy zachować ostrożność.

Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono badań z połączeniem dutasterydu i tamsulosyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące poszczególnych substancji wskazują, że u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania dutasterydu, natomiast u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa Child-Pugh A i B) należy zachować ostrożność podczas stosowania tamsulosyny. Stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa Child-Pugh C).

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dutasteryd: w badaniach toksyczności powtarzanej podawania u szczurów i psów obserwowano zmiany w narządach rozrodczych samców (zmniejszenie masy pęcherzyków nasiennych i gruczołu krokowego, zanik nabłonka plemnikotwórczego, zmniejszenie liczby plemników), które były odwracalne po odstawieniu leku. Dutasteryd wykazywał działanie teratogenne u samic szczurów, powodując feminizację płodów męskich (obniżenie masy narządów rozrodczych, zmniejszenie odległości odbytu od narządów płciowych, zatrzymanie zstępowania jąder, występowanie szczelin moczowo-płciowych i sutków). W badaniach genotoksyczności i karcinogenności dutasteryd nie wykazywał potencjału mutagennego. W 2-letnich badaniach karcinogenności u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów Leydiga; efekt ten jest charakterystyczny dla inhibitorów 5-alfa-reduktazy i jest uważany za specyficzny dla gatunku.

Tamsulosyna: w badaniach toksyczności powtarzanej podawania u szczurów i psów obserwowano działanie hipotensyjne oraz zmiany w narządach rozrodczych samców (zmniejszenie masy pęcherzyków nasiennych i gruczołu krokowego, zmniejszenie liczby plemników), które były odwracalne po odstawieniu leku. Tamsulosyna nie wykazywała działania genotoksycznego, teratogennego ani karcinogennego.

Połączenie dutasterydu i tamsulosyny: badania toksykologiczne z połączeniem nie wykazały nowych zagrożeń w porównaniu z danymi dla poszczególnych substancji.

6. Dane farmaceutyczne

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Substancje pomocnicze w kapsułce twardej: butelkowany monoglicerydów i diglicerydów kwasów tłuszczowych, hypromeloza, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E171), barwnik żółcień pomarańczowa (E110), żelatyna, talk, szelak, olej sojowy, lecytyna (sojowa), wosk Carnauba, barwnik tlenek żelaza czarny (E172), barwnik tlenek żelaza czerwony (E172), barwnik tlenek żelaza żółty (E172).
• Substancje pomocnicze w peletkach z tamsulosyną: etyloceluloza, sacharoza, skrobia kukurydziana, skrobia żelowana, magnezu stearynian, talk, trietylocytrynian.
• Substancje pomocnicze w kapsułce miękkiej z dutasterydem: butelkowany monoglicerydów i diglicerydów kwasów tłuszczowych, hypromeloza, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E171), barwnik żółcień pomarańczowa (E110), żelatyna, talk, szelak, olej sojowy, lecytyna (sojowa), wosk Carnauba, barwnik tlenek żelaza czarny (E172), barwnik tlenek żelaza czerwony (E172), barwnik tlenek żelaza żółty (E172).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Kapsułki pakowane w blistry z folii PVC/PVDC i folii aluminiowej. Opakowania zawierające 10, 14, 28, 30, 56, 84, 90 lub 100 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Instrukcja stosowania i postępowania

Nie dotyczy.

6.7 Inne informacje

Nie dotyczy.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

GlaxoSmithKline Trading Services Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
D24 YK11
Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17029

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22.06.2010

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 02.10.2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje dotyczące tego produktu leczniczego można znaleźć na stronie www.urpl.gov.pl