Cilozek, Tabletki (100 mg)

Ulotka: Cilozek, Tabletki (100 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

CILOZEK, 100 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 100 mg cylostazolu (Cilostazolum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki

Białe lub białawę tabletki, okrągle, płaskie tabletki średnicy 8 mm, z napisem „100” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Cilozek jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się bólu spoczynkowego ani nie ma objawów martwicy tkanek obwodowych (II stopień choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a).

Cilozek jest lekiem drugiego rzutu dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia tytoniu i [nadzorowane] programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka cylostazolu wynosi 100 mg dwa razy na dobę. Cylostazol należy przyjmować 30 minut przed śniadaniem oraz 30 minut przed wieczornym posiłkiem. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenie cylostazolu w osoczu (Cmax), co może powodować większą częstość działań niepożądanych.

Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4).

Sposób podawania

Lekarz powinien ponownie ocenić stan pacjenta po 3 miesiącach leczenia, aby w razie niedostatecznej skuteczności terapii lub braku złagodzenia objawów przerwać stosowanie cylostazolu.

Pacjenci otrzymujący cylostazol powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz leczenie farmakologiczne (tj. leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe) w celu zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych.

U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy lub leki silnie hamujące aktywność CYP2C19 na przykład omeprazol zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cylostazolu u dzieci.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Stosowanie cylostazolu u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤25 ml/min jest przeciwwskazane.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z lekką chorobą wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Brak danych dotyczących stosowania cylostazolu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Cylostazol podlega w znacznym stopniu metabolizmowi przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwraźliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny ≤25 ml/min.
• Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Zastoinowa niewydolność serca.
• Ciąża.
• Stwierdzona skłonność do krwawień (np. czynne wzrody trawienne, niedawno przebyty (w ciągu 6 miesięcy) udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze).
• Częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa w wywiadzie (bez względu na to, czy są/były odpowiednio leczone) oraz wydłużony odstęp QTc.
• Ciężka tachyarytmia w wywiadzie.
• Jednoczesne stosowanie 2 lub więcej dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych (tj. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub aplksaban).
• Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego przebyty w ostatnich 6 miesiącach lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja.

Ze względu na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kolatania serca, tachyarytmię i (lub) niedociśnienie tętnicze. Przyspieszenie rytmu serca podczas leczenia cylostazolem wynosi około 5 do 7 uderzeń/min, co u pacjentów z grupy ryzyka może wywołać dławicę piersiową.

Podczas leczenia cylostazolem należy ściśle kontrolować stan pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka ciężkich sercowych działań niepożądanych spowodowanych przyspieszeniem rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca. Stosowanie cylostazolu u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem serca i (lub) interwencją na naczyniach wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach, bądź z ciężką tachyarytmią w wywiadzie, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas przepisywania cylostazolu pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków.

Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub łatwego powstawania śmiaków podczas leczenia. Jeśli wystąpi krwawienie do siatkówki, stosowanie cylostazolu należy przerwać. Dalsze informacje dotyczące ryzyka krwawień znajdują się w punktach 4.3 oraz 4.5.

Ponieważ cylostazol hamuje agregację płytek, możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.

Istnieją rzadkie lub bardzo rzadkie doniesienia o występowaniu nieprawidłowości hematologicznych, w tym małopłytkowości, leukopenii, agranulocytozy, pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów zmiany ustępowały po odstawieniu cylostazolu. W niektórych jednak przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu.

Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania śmiaków, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwlocznego zgłaszania wszelkich innych objawów, które mogłyby również wskazywać na wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból gardła. W razie podejrzenia zakażenia lub obecności jakiegokolwiek innego dowodu klinicznego nieprawidłowości krwi, należy wykonać pełną morfologię krwi. W wypadku stwierdzenia klinicznych lub laboratoryjnych dowodów nieprawidłowości hematologicznych, stosowanie cylostazolu należy niezwłocznie przerwać.

Wykazano, że stężenie cylostazolu w osoczu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 zwiększa się. W takich przypadkach zaleca się podawanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę (dalsze informacje, patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek produktem leczniczym, który może zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi ze względu na możliwość addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchowym częstoskurczem. Patrz również punkt 4.8.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z innymi produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek. Patrz punkty 4.3 i 4.5.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory agregacji płytek

Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie wydłużał czasu krwawienia.

Kwas acetylosalicylowy (ASA)
Krótkotrwałe (≤4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu wskazywało na zwiększenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA.

Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i równoważne dawki ASA.

Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe

Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia podczas monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie wpływało znacząco dodatkowo na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z jakimkolwiek lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe kontrolowanie czasu krwawienia. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3).

W badaniu CASTLE obserwowano częstsze występowanie krwotoków podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu, ASA i cylostazolu.

Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna

W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie obserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na wskaźniki krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia). Jednak zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących zarówno cylostazol, jak i dowolny lek przeciwzakrzepowy, a w celu ograniczenia możliwości krwawienia konieczne jest częste kontrolowanie.

Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów, którzy otrzymują co najmniej dwa dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3).

Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP)

Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, zwłaszcza CYP3A4 i CYP2C19 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który hamuje agregację płytek od 4 do 7 razy silniej niż cylostazol, powstaje głównie w wyniku działania izoenzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit o sile działania stanowiącej jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie z udziałem izoenzymu CYP2C19. Z tego względu produkty lecznicze hamujące aktywność izoenzymów CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (tj. inhibitory pompy protonowej) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Dlatego u pacjentów otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zalecana dawka wynosi 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

• Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 72% ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 6% i 4’ transhydroksymetabolitu o 119%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyną) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.
• Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 117% ze zmniejszeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 15% oraz zwiększeniem AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu o 87%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z ketokonazolem i podobnymi lekami (np. ifrakonazolem) wynosi 50 mg dwa razy na dobę.
• Podawanie cylostazolu z diltiazemem (slaby inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie wartości AUC cylostazolu o 44%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 4% i zwiększeniem AUC 4’- trans-hydroksymetabolitu o 43%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna.
• Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor izoenzymu jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi danymi modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednak istnieje możliwość klinicznie istotnego wpływu większych ilości soku grejpfrutowego na cylostazol.
• Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło wartość AUC cylostazolu o 22%, ze zwiększeniem wartości AUC dehydrometabolitu o 68% i zmniejszeniem AUC 4’transhydroksymetabolitu o 36%. Wartość AUC wskazuje, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego razem z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych zalecana dawka cylostazolu podczas jednoczesnego leczenia z omeprazolem wynosi 50 mg dwa razy na dobę.

Substraty enzymów cytochromu P-450

Wykazano, że cylostazol zwiększa wartość AUC lowastatyny (czuly substrat dla CYP3A4) i jej beta-hydroksykwasu o 70%. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami dla CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu). Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, np. symwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny.

Induktory enzymów cytochromu P-450

Nie oceniano wpływu induktorów izoenzymów CYP3A4 i CYP2C19 (tj. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie jednoczesne stosowanie cylostazolu i induktorów CYP3A4 i CYP2C19 może zmienić działanie przeciwpłytkowe, dlatego podczas skojarzonego leczenia należy je uważnie monitorować. W badaniach klinicznych palenie tytoniu (co indukuje CYP1A2) zmniejszało o 18% stężenie cylostazolu w osoczu krwi.

Inne możliwe interakcje
Konieczna jest ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym produktem leczniczym, który może zmniejszyć ciśnienie tętnicze ze względu na ryzyko addycyjnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Cylostazolu nie wolno stosować w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią
W badaniach na zwierzętach notowano przenikanie cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość szkodliwego działania na noworodka, nie zaleca się stosowania cylostazolu w okresie karmienia piersią.

Płodność
Cylostazol w sposób odwracalny wpływał na płodność u samic myszy, ale nie wpływał na płodność u żadnych innych gatunków zwierząt (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne takiego działania jest nicznane.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy ostrzec, aby zachowali ostrożność przed podjęciem prowadzeniu pojazdu lub obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były bóle głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolec (każdy z objawów u >15% pacjentów). Działania te były zazwyczaj lekkie do umiarkowanych i niekiedy zmniejszały się po redukcji dawki.

Działania niepożądane notowane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu przedstawia poniższa tabela.

Częstości działań niepożądanych określono następująco:
bardzo często (≥1/10)
często (≥1/100 do <1/10)
niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Częstość reakcji obserwowanych w okresie po wprowadzeniu cylostazolu do obrotu uznaje się za nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Wybroczyny
	Niezbyt często	Niedokrwistość
	Rzadko	Wydłużony czas krwawienia, trombocytoza
	Częstość nieznana	Skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Oedema (peripheral, face), anorexia
	Niezbyt często	Hiperglikemia, cukrzyca
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
	Często	Zawroty głowy
	Niezbyt często	Bezsenność, koszmary senne
	Częstość nieznana	Niedowiad, niedoczulica
Zaburzenia oka	Częstość nieznana	Zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika	Częstość nieznana	Szumy uszne
Zaburzenia serca	Często	Kolatanie serca, tachykardia, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, dodatkowe skurcze komorowe
	Niezbyt często	Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, omdlenie
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Krwotok do oka, krwawienie z nosa, krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok nieokreślony, niedociśnienie ortostatyczne
	Częstość nieznana	Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotok do mięśni, krwotok w układzie oddechowym, krwotok podskórny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła
	Niezbyt często	Duszność, zapalenie płuc, kaszel
	Częstość nieznana	Śródmiąższowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nieprawidłowe stolce
	Często	Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcia, ból brzucha
	Niezbyt często	Zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Częstość nieznana	Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, świąd
	Częstość nieznana	Wyprysk, wykwiły skórne, zespół Stevensa – Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Rzadko	Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek
	Częstość nieznana	Obecność krwi w moczu, częstomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Ból w klatce piersiowej, astenia
	Niezbyt często	Dreszcze, złe samopoczucie
	Częstość nieznana	Gorączka, ból
Badania diagnostyczne	Częstość nieznana	Zwiększenie stężenia kwasu moczowego, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Zwiększoną częstość kołatania serca i obrzęków obwodowych obserwowano podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu i innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, które wywołują częstoskurcz odruchowy, np. antagonisty kanalu wapniowego tj. pochodne dihydropirydyny.

Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u co najmniej 3% pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Innymi częstymi przyczynami odstawienia leku były kołatanie serca i biegunka (oba objawy występowały z częstością 1,1%).

Sam cylostazol może zwiększać ryzyko krwawienia, a ryzyko to może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania z innym lekiem o takim działaniu.

Ryzyko krwawienia śródgalkowego może być większe u pacjentów z cukrzycą.

U pacjentów w wieku powyżej 70 lat stwierdzono zwiększenie częstości biegunki i kołatania serca.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy: W razie przedawkowania należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych, takich jak silny ból głowy, biegunka, tachykardia i (lub) arytmia.

Leczenie: Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na silne wiązanie z białkami osocza (>95%), cylostazol nie podlega hemodializie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrzepliwe, leki hamujące agregację płytek, z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC23.

Cylostazol i jego metabolity są inhibitorami fosfodiesterazy III (PDE III). Dzięki hamowaniu PDE III i blokowaniu rozkładu cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w płytkach krwi i komórkach mięśni gładkich naczyń, cylostazol powoduje zahamowanie agregacji płytek i rozszerzenie naczyń krwionośnych.

W badaniach in vitro cylostazol hamował pierwotną i wtórną agregację płytek krwi wywołaną przez różne stymulanty, np. ADP, kolagen, adrenalinę i arachidonian. Cylostazol również hamuje uwalnianie czynnika aktywującego płytki z już aktywowanych płytek krwi. Działanie to jest odwracalne.

U pacjentów z przewlekłym niedokrwieniem kończyn dolnych cylostazol zwiększa maksymalny dystans marszu bez bólu oraz całkowity dystans marszu.

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyło 883 pacjentów z chromaniem przestankowym, cylostazol podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał maksymalny dystans marszu bez bólu o 67% (o 76 m) i całkowity dystans marszu o 51% (o 103 m) w porównaniu z 38% (o 37 m) i 28% (o 65 m) w grupie placebo. W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyło 175 pacjentów z chromaniem przestankowym, cylostazol podawany w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał maksymalny dystans marszu bez bólu o 59% (o 96 m) i całkowity dystans marszu o 48% (o 127 m) w porównaniu z 34% (o 54 m) i 30% (o 77 m) w grupie placebo.

W badaniach klinicznych u pacjentów z chromaniem przestankowym, którzy przyjmowali cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę, poprawa w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez bólu była większa niż u pacjentów otrzymujących pentoksyfilinę w dawce 400 mg trzy razy na dobę.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Cylostazol jest wchłaniany powoli po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 3 do 4 godzin. Wchłanianie zwiększa się, gdy cylostazol jest przyjmowany z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu. Wchłanianie cylostazolu jest prawdopodobnie ograniczone przez szybkość rozpuszczania w przewodzie pokarmowym.

W badaniach klinicznych wykazano, że przyjmowanie cylostazolu 30 minut przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku zmniejszało Cmax o 17% i 8% odpowiednio, w porównaniu z przyjmowaniem leku 30 minut po posiłku. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa Cmax, co może powodować większą częstość działań niepożądanych.

Rozprowadzanie
W badaniach in vitro wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminą, wynosi 95-98% dla cylostazolu i jego głównych metabolitów.

Metabolizm
Cylostazol podlega w znacznym stopniu metabolizmowi w wątrobie. Głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za jego metabolizm są CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP2C19. Głównymi metabolitami są dehydrometabolit (OPC-13015) i 4’-trans-hydroksymetabolit (OPC-13217). Dehydrometabolit jest 4-7 razy silniejszy niż cylostazol, jeśli chodzi o hamowanie agregacji płytek, a 4’-trans-hydroksymetabolit wykazuje około 1/5 aktywności cylostazolu. Stężenia obu metabolitów w stanie stacjonarnym są wyższe niż stężenia cylostazolu: dehydrometabolitu 3-4 razy, a 4’-trans-hydroksymetabolitu 40-50% stężenia cylostazolu.

Eliminacja
Okres półtrwania cylostazolu i dehydrometabolitu wynosi około 12 godzin, a 4’-trans-hydroksymetabolitu około 13 godzin. Cylostazol i jego metabolity są wydalane głównie z moczem, a w mniejszym stopniu z kałem. Nie stwierdzono kumulacji cylostazolu ani jego metabolitów.

Grupy pacjentów
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce cylostazolu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10-29 ml/min) stężenie dehydrometabolitu było o 29% niższe, a 4’-trans-hydroksymetabolitu o 47% wyższe niż u osób zdrowych. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby stężenie cylostazolu było o 25% wyższe, a dehydrometabolitu o 13% niższe niż u osób zdrowych. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stężenie cylostazolu było o 53% wyższe, a dehydrometabolitu o 15% niższe niż u osób zdrowych.

5.3 Dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi, opierając się na konwencjonalnych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu pojedynczej dawki, toksyczności po podaniu powtarzanych dawek, genotoksyczności i rakotwórczości.

W badaniach toksyczności po podaniu powtarzanych dawek u szczurów i psów obserwowano zmiany w sercu (martwica, zapalenie i/lub zwłóknienie), które są charakterystyczne dla inhibitorów PDE III. U szczurów zmiany te występowały przy dawkach powodujących ekspozycję 2-4 razy większą niż u ludzi przy dawce 100 mg dwa razy na dobę. U psów zmiany te występowały przy dawkach powodujących ekspozycję mniejszą niż u ludzi przy dawce 100 mg dwa razy na dobę.

W badaniach na zwierzętach cylostazol nie był rakotwórczy.

W badaniach na zwierzętach cylostazol nie był genotoksyczny.

W badaniach na zwierzętach cylostazol nie wpływał na płodność samców. U samic myszy cylostazol powodował odwracalne zmniejszenie płodności, ale nie obserwowano takiego działania u innych gatunków zwierząt.

W badaniach na zwierzętach cylostazol wywierał działanie embriotoksyczne i teratogenne. U szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu, zwiększenie częstości resorpcji płodów, zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych (w tym wad serca, wad układu moczowego i wad szkieletu) oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Skrobia kukurydziana
• Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)
• Celuloza mikrokrystaliczna
• Hydroksypropyloceluloza
• Sól magnezowa kwasu stearynowego

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności dotyczące przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki pakowane w blistry z folii PVC/Al. Opakowania zawierają 20, 30, 50, 60, 90 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Inne specjalne środki ostrożności

Brak.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

POZWOLENIE NR RPL 18173/2018

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 15.05.2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU

07.2024