Ulotka: Voriconazole Fresenius Kabi, Proszek
Spis treści
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Voriconazole Fresenius Kabi, 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu (Voriconazolum).
Po rozpuszczeniu proszku, 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu.
Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda fiolka zawiera do 69 mg sodu, w postaci sodu wodorotlenku, do ustalenia pH.
Każda fiolka zawiera 2660 mg cyklodekstryny.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji
Biały lub prawie biały, liofilizowany proszek
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1. Wskazania do stosowania
Voriconazole Fresenius Kabi to lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli, jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w poniższych wskazaniach:
- leczenie inwazyjnej aspergilozy;
- leczenie kandydemii u pacjentów bez neutropenii;
- leczenie ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei);
- leczenie ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.
Voriconazole Fresenius Kabi należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami.
Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. hematopoietic stem cell transplantation).
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i, w razie potrzeby, korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4).
Zaleca się, aby Voriconazole Fresenius Kabi podawać z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin.
Worykonazol jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml.
Leczenie
Pacjenci dorośli
Leczenie należy rozpocząć dożylnym lub doustnym podaniem dawki nasycającej w określonym schemacie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń worykonazolu w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci produktu leczniczego (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania produktu leczniczego, gdy jest to klinicznie wskazane.
Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podano w poniższej tabeli.
| Podanie dożylne | Podanie doustne | ||
|---|---|---|---|
| Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej* | Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg* | ||
| Dawka nasycająca (w ciągu pierwszych 24 godzin) | 6 mg/kg mc. co 12 godzin | 400 mg co 12 godzin | 200 mg co 12 godzin |
| Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) | 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę | 200 mg dwa razy na dobę | 100 mg dwa razy na dobę |
*Dotyczy także pacjentów w wieku 15 lat i starszych.
Czas trwania leczenia
Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy i zależny od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Jeśli leczenie worykonazolem jest długotrwałe, przekracza 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Dostosowanie dawki (pacjenci dorośli)
Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawkę tę należy zmniejszyć do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę.
Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawkę doustną można zwiększyć do 150 mg dwa razy na dobę.
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).
W przypadku profilaktycznego stosowania produktu leczniczego, patrz poniżej.
Dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)
Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej zbliżony do metabolizmu dzieci niż pacjentów dorosłych.
Zalecany schemat dawkowania jest następujący:
| Podanie dożylne | Podanie doustne | |
|---|---|---|
| Dawka nasycająca (w ciągu pierwszych 24 godzin) | 9 mg/kg mc. co 12 godzin | Niezalecane |
| Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach) | 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę | 9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mg dwa razy na dobę) |
Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat.
Zaleca się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym podawanym dożylnie. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji podana dożylnie dawka 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większy wpływ worykonazolu na organizm niż podana doustnie dawka 9 mg/kg mc.
Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała)
Dawkowanie jak u pacjentów dorosłych.
Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do <12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała <50 kg)]
Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, dawkę podawaną dożylnie można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc.
Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę podawaną dożylnie należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.
Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2).
Stosowanie profilaktyczne u pacjentów dorosłych i dzieci
Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepie. Okres stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. invasive fungal infection), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. graft versus host disease), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepie (patrz punkt 5.1).
Dawkowanie
Zalecany schemat dawkowania w profilaktyce jest taki sam, jak w przypadku leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.
Czas trwania profilaktyki
Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni.
W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy), należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydroksypropylobetadeksu podawanego dożylnie w leczeniu długotrwałym są ograniczone (patrz punkt 5.2).
Poniższe zalecenia dotyczą zarówno stosowania w leczeniu, jak i profilaktycznie
Dostosowanie dawki
Podczas stosowania profilaktycznego nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Jeśli wystąpią działania niepożądane związane z leczeniem, należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania
Ryfabutynę lub fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Efawirenz można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) dochodzi do nagromadzenia się substancji pomocniczej dożylnej postaci produktu leczniczego – hydroksypropylobetadeksu. U tych pacjentów należy stosować worykonazol w postaci doustnej, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia dożylne podanie worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy, a w przypadku jego zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania worykonazolu u pacjentów niepoddawanych hemodializie.
Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby konieczne było dostosowanie dawki produktu leczniczego. Hydroksypropylobetadeks, substancja pomocnicza znajdująca się w postaci dożylnej, jest hemodializowany z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (stopień A i B w skali Childa-Pugha), otrzymujących worykonazol, zaleca się podawanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).
Nie badano stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (stopień C w skali Childa-Pugha).
Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby [aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy zasadowej (ALP) lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy]. Stosowanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości parametrów czynności wątroby i z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ściśle kontrolować ze względu na toksyczność produktu leczniczego (patrz punkt 4.8).
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1, jednakże na ich podstawie nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.
Dostępne dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa dożylnego podawania hydroksypropylobetadeksu u dzieci i młodzieży są ograniczone.
Sposób podawania
Przed podaniem w infuzji dożylnej Voriconazole Fresenius Kabi należy rozpuścić i rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca, ponieważ może to znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne stosowanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o mniejszych dawkach patrz punkt 4.4).
Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie tych substancji w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne stosowanie z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nadwrażliwość
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując Voriconazole Fresenius Kabi pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8).
Czas trwania leczenia
Nie należy stosować leczenia worykonazolem, podawanym dożylnie, dłużej niż przez 6 miesięcy (patrz punkt 5.3).
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Rzadko dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:
- wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc;
- kardiomiopatia, zwłaszcza z występującą jednocześnie niewydolnością serca;
- bradykardia zatokowa;
- objawowe arytmie;
- jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy kontrolować i, w razie konieczności, korygować przed rozpoczęciem i podczas leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ na odstęp QTc podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecana dawka dobowa. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 ms (patrz punkt 5.1).
Reakcje związane z infuzją dożylną
Reakcje związane z infuzją dożylną, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas dożylnego podawania worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).
Hepatotoksyczność
Podczas badań klinicznych, w czasie leczenia worykonazolem, obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, także ze skutkiem śmiertelnym). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowano głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8).
Kontrolowanie czynności wątroby
Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących Voriconazole Fresenius Kabi nie występują objawy hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, jeśli wyniki testów czynnościowych wątroby się nie zmieniają.
Jeśli nastąpi znaczne zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia.
Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów.
Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry:
Fototoksyczność
Dodatkowo, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi związane było z występowaniem fototoksyczności, w tym reakcji takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, unikali bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz nosili odzież chroniącą przed światłem słonecznym i stosowali preparaty z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony przed światłem (SPF, ang. sun protection factor) w trakcie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Frasenius Kabi.
Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. squamous cell carcinoma)
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) skóry u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej, należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi, zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi jest kontynuowane, należy systematycznie i regularnie wykonywać badania dermatologiczne, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi (patrz punkt Leczenie długotrwałe).
Ciężkie niepożądane reakcje skórne
U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens Johnson syndrome), toksyczna nekroliza naskórka, zespół Lyella (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis [Lyell]) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi należy przerwać.
Działania niepożądane dotyczące nadnerczy
U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów, niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej.
Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.
Leczenie długotrwałe
Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne), przekraczająca 180 dni (6 miesięcy), wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego należy rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na produkt leczniczy Voriconazole Fresenius Kabi (patrz punkty 4.2 i 5.1).
Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena), w związku z długotrwałym leczeniem produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi.
Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po transplantacjach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi.
Działania niepożądane dotyczące wzroku
Zgłaszano długotrwałe działania niepożądane dotyczące wzroku, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8).
Działania niepożądane dotyczące czynności nerek
U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem, zwykle leczeni są jednocześnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi i mają współistniejące choroby, które mogą prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).
Kontrolowanie czynności nerek
Należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia worykonazolem, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy.
Kontrolowanie czynności trzustki
Pacjentów, szczególnie dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych; HSCT), podczas leczenia produktem leczniczym Voriconazole Fresenius Kabi należy ściśle obserwować. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność wątroby zarówno u dzieci, jak i u dorosłych pacjentów. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zaleca się dożylne podawanie worykonazolu.
Ciężkie reakcje skórne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry)
U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksyczności jest większa. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.
Profilaktyka
W razie wystąpienia objawów niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450)
Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe kontrolowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)
Jeżeli worykonazol jest stosowany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
Glasdegib (substrat CYP3A4)
Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się częste monitorowanie EKG.
Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4)
Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej, metabolizowanymi przez CYP3A4, zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).
Ryfabutyna (silny induktor CYP450)
Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe kontrolowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu produktów leczniczych, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).
Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)
Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz glikoproteiny P)
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie brak wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5).
Metadon (substrat CYP3A4)
Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie objawów niepożądanych i toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc, ponieważ stężenie metadonu zwiększa się po jednoczesnym stosowaniu z worykonazolem. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).
Krótkodziałające opioidy (substrat CYP3A4)
Podczas jednoczesnego podawania worykonazolu z alfentanylem, fentanylem lub innymi krótkodziałającymi opioidami o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie, oraz niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres kontrolowania oddechu).
Długodziałające opioidy (substrat CYP3A4)
Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długodziałających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas jednoczesnego stosowania z worykonazolem. Konieczne może być częste kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z opioidami (patrz punkt 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)
U zdrowych osób, jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie wartości Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się kontrolowanie, czy nie występują reakcje niepożądane związane z worykonazolem, jeśli jest on stosowany bezpośrednio po flukonazolu (patrz punkt 4.5).
Zawartość sodu
Ten produkt leczniczy zawiera 69 mg sodu na fiolkę co odpowiada 3,45% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu w diecie u osób dorosłych.
Cyklodekstryny
Ten produkt leczniczy zawiera 2660 mg cyklodekstryny w każdej fiolce.
U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn (patrz punkty 4.2 i 5.2).
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej).
Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, badania interakcji między produktami leczniczymi były przeprowadzane u zdrowych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania produktu leczniczego.
Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie stosują produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QTc. Jeśli występuje ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej oraz punkt 4.3).
Tabela interakcji
Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne. Wartości AUCτ, AUCt i AUC0-∞ przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności.
Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające kontrolowania funkcji klinicznych i (lub) biologicznych oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.
| Produkt leczniczy [Mechanizm interakcji] | Interakcje Zmiana wartości średniej geometrycznej (%) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
|---|---|---|
| Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna [substraty CYP3A4] | Mimo, że tego nie przebadano, zwiększone stężenia tych substancji w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń serca typu torsade de pointes. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Karbamazepina i długodziałające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450] | Mimo, że tego nie przebadano, karbamazepina i długodziałające barbiturany istotnie zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transktryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 200 mg BID* Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID* | Efawirenz Cmax ↑38% Efawirenz AUCτ ↑44% Worykonazol Cmax ↓61% Worykonazol AUCτ ↓77% W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUCτ ↑17% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID Worykonazol Cmax ↑23% Worykonazol AUCτ ↓7% | Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką 400 mg QD lub większą efawirenzu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Worykonazol można stosować jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, dawkę początkową efawirenzu należy przywrócić (patrz punkty 4.2 i 4.4). |
| Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4] | Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi substancjami. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Lurazydon [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Naloksegol [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Ryfabutyna [silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)* 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* | Worykonazol Cmax ↓69% Worykonazol AUCτ ↓78% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID Worykonazol Cmax ↓4% Worykonazol AUCτ ↓32% Ryfabutyna Cmax ↑195% Ryfabutyna AUCτ ↑331% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID Worykonazol Cmax ↑104% Worykonazol AUCτ ↑87% | Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutyny i worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymującą dawkę worykonazolu można zwiększyć do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawkę doustną z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe kontrolowanie parametrów krwi oraz reakcji niepożądanych ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutyny i worykonazolu. |
| Ryfampicyna (600 mg QD) [silny induktor CYP450] | Worykonazol Cmax ↓93% Worykonazol AUCτ ↓96% | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4] Duża dawka (400 mg BID) Mała dawka (100 mg BID)* | Rytonawir Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↓66% Worykonazol AUCτ ↓82% Rytonawir Cmax ↓25% Rytonawir AUCτ ↓13% Worykonazol Cmax ↓24% Worykonazol AUCτ ↓39% | Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu. |
| Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum L.) [induktor CYP450; induktor glikoproteiny P] 300 mg TID (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce) | Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Worykonazol AUC0-∞ ↓59% | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Tolwaptan [substrat CYP3A] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu. | Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Wenetoklaks [substrat CYP3A] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. | Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. |
| Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4] | Worykonazol Cmax ↑57% Worykonazol AUCτ ↑79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUCτ ND | Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych z worykonazolem reakcji niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowany bezpośrednio po flukonazolu. |
| Fenytoina [substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)* | Worykonazol Cmax ↓49% Worykonazol AUCτ ↓69% Fenytoina Cmax ↑67% Fenytoina AUCτ ↑81% W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID Worykonazol Cmax ↑34% Worykonazol AUCτ ↑39% | Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Fenytoinę można stosować jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). |
| Letermowir [induktor CYP2C9 i CYP2C19] | Worykonazol Cmax ↓39% Worykonazol AUC0-12 ↓44% Worykonazol C12 ↓51% | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu. |
| Glasdegib [substrat CYP3A4] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc. | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się częste monitorowanie EKG (patrz punkt 4.4). |
| Inhibitory kinazy tyrozynowej (np. aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib) [substraty CYP3A4] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej (patrz punkt 4.4). |
| Leki przeciwzakrzepowe Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9] Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (np. fenprokumon, acenokumarol) [substraty CYP2C9 i CYP3A4] | Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne. Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego. | Zaleca się dokładne kontrolowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych. |
| Iwakaftor [substrat CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia działań niepożądanych. | Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. |
| Benzodiazepiny [substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, iv.) Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie) Inne benzodiazepiny (np. triazolam, alprazolam) | W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-krotność. W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax ↑ 3,8-krotność midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3-krotność. Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działania nasennego. | Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. |
| Leki immunosupresyjne [substraty CYP3A4] Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg) Ewerolimus [również substrat P-gp] Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych przewlekłej terapii cyklosporyną) Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.) | Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Syrolimus Cmax ↑6,6-krotnie Syrolimus AUC0-∞ ↑11-krotnie Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu. Cyklosporyna Cmax ↑13% Cyklosporyna AUCτ ↑70% Takrolimus Cmax ↑117% Takrolimus AUCt ↑221% | Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych cyklosporyną, u których rozpoczyna się leczenie worykonazolem, zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i kontrolowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy ściśle kontrolować stężenia cyklosporyny, a jej dawkę zwiększyć w razie konieczności. U pacjentów leczonych takrolimusem, u których rozpoczyna się leczenie worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe kontrolowanie jego stężenia. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy ściśle kontrolować stężenia takrolimusu, a jego dawkę zwiększyć w razie konieczności. |
| Długodziałające opioidy [substraty CYP3A4] Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg) | Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Oksykodon Cmax ↑1,7-krotnie Oksykodon AUC0-∞ ↑3,6-krotnie | Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długodziałających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów. |
| Metadon (32-100 mg QD) [substrat CYP3A4] | R-metadon (czynny) Cmax ↑31% R-metadon (czynny) AUCτ ↑47% S-metadon Cmax ↑65% S-metadon AUCτ ↑103% | Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanych ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. |
| Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substraty CYP2C9] Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg) Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg) | S-Ibuprofen Cmax ↑20% S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑100% Diklofenak Cmax ↑114% Diklofenak AUC0-∞ ↑78% | Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. |
| Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4] | Omeprazol Cmax ↑116% Omeprazol AUCτ ↑280% Worykonazol Cmax ↑15% Worykonazol AUCτ ↑41% Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu. | Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu. U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się leczenie worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. |
| Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19] Noretysteron + etynyloestradiol (1 mg + 0,035 mg QD) | Etynyloestradiol Cmax ↑36% Etynyloestradiol AUCτ ↑61% Noretysteron Cmax ↑15% Noretysteron AUCτ ↑53% Worykonazol Cmax ↑14% Worykonazol AUCτ ↑46% | Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu. |
| Krótkodziałające opioidy [substraty CYP3A4] Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu) Fentanyl (pojedyncza dawka 5 μg/kg mc.) | Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Alfentanyl AUC0-∞ ↑6-krotnie Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych Fentanyl AUC0-∞ ↑1,34-krotnie | Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótkodziałających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste kontrolowanie pacjentów pod względem zapaści oddechowej oraz innych, związanych z opioidami, reakcji niepożądanych. |
| Statyny (np. lowastatyna) [substraty CYP3A4] | Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy. | Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny. |
| Pochodne sulfonylomocznika (np. tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) [substraty CYP2C9] | Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnych sulfonylomocznika i powodować hipoglikemię. | Zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. |
| Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4] | Mimo, że tego nie przebadano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów barwinka i prowadzić do neurotoksyczności. | Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów barwinka. |
| Inne inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir, amprenawir i nelfinawir)* [substraty i inhibitory CYP3A4] | Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazy HIV. | Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności produktów leczniczych i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. |
| Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs) (np. delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450] | Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizm worykonazolu. | Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności produktów leczniczych i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki. |
| Tretynoina [substrat CYP3A4] | Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko działań niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii). | Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny. |
| Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku] | Worykonazol Cmax ↑18% Worykonazol AUCτ ↑23% | Nie ma konieczności dostosowania dawki. |
| Digoksyna (0,25 mg QD) [substrat glikoproteiny-P] | Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUCτ ↔ | Nie ma konieczności dostosowania dawki. |
| Indynawir (800 mg TID) [inhibitor i substrat CYP3A4] | Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUCτ ↔ Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUCτ ↔ | Nie ma konieczności dostosowania dawki. |
| Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna (1 g BID) [inhibitor CYP3A4] Azytromycyna (500 mg QD) | Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynę jest nieznany. | Nie ma konieczności dostosowania dawki. |
| Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g) [substrat UDP-glukuronylotransferazy] | Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔ | Nie ma konieczności dostosowania dawki. |
| Kortykosteroidy Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) [substrat CYP3A4] | Prednizolon Cmax ↑11% Prednizolon AUC0-∞ ↑34% | Nie ma konieczności dostosowania dawki. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy, zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4). |
| Ranitydyna (150 mg BID) [zwiększa pH w żołądku] | Worykonazol Cmax i AUCτ ↔ | Nie ma konieczności dostosowania dawki. |
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania worykonazolu u kobiet w okresie ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko stosowania produktu leczniczego u ludzi nie jest znane.
Nie stosować produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi w okresie ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa ryzyko dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia.
Karmienie piersią
Nie badano przenikania worykonazolu do mleka ludzkiego. Karmienie piersią należy przerwać w chwili rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Voriconazole Fresenius Kabi.
Płodność
W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych u samców i samic szczurów, nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Worykonazol wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przemijające i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną (wzmocnioną) percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien unikać wykonywania czynności mogących nieść zagrożenie, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację
