Darunavir Stada, Tabletki powlekane (400 mg)

Ulotka: Darunavir Stada, Tabletki powlekane (400 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Darunavir Stada, 400 mg, tabletki powlekane
Darunavir Stada, 800 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru.
Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Darunavir Stada, 400 mg: Każda tabletka zawiera 0,258 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Darunavir Stada, 400 mg: Jasnopomarańczowa, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem "400" na jednej stronie i gładka na drugiej stronie, o wymiarach ok. 17,1 mm x 8,6 mm.

Darunavir Stada, 800 mg: Ciemnoczerwone, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem "800" na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie, o wymiarach ok. 20,2 mm x 10,1 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Stada stosowany w połączeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).

Produkt leczniczy Darunavir Stada stosowany w połączeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2).

Produkt leczniczy Darunavir Stada tabletki o mocy 400 mg i o mocy 800 mg może być stosowany w celu zapewnienia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, u których:

• nie stosowano dotychczas leczenia przeciwretrowirusowego (ang. antiretroviral treatment, ART) (patrz punkt 4.2).
• stosowano wcześniej leczenie ART bez mutacji związanych z opornością na darunawir (DRV-RAM), z mianem osoczowym RNA HIV-1 < 100 000 kopii/ml i liczbą limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x 10⁶/l. W przypadku podjęcia decyzji o podjęciu leczenia produktem Darunavir Stada u takich pacjentów leczonych już w przeszłości ART stosowanie produktu Darunavir Stada powinno być uzależnione od wyników badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Stada nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podania ani przerywać leczenia bez zalecenia lekarza prowadzącego.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir, czy kobicystat. Z tego względu w przypadku darunawiru mogą obowiązywać różne przeciwwskazania i zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Dawkowanie

Produkt Darunavir Stada należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z kobicystatem lub podawanym w małej dawce rytonawirem, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Stada należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego kobicystat lub rytonawir. Nie zaleca się stosowania kobicystatu, jeśli lek jest dawkowany dwa razy na dobę; nie zaleca się również jego stosowania u dzieci i młodzieży.

Dorośli pacjenci, u których nie stosowano dotychczas leczenia przeciwretrowirusowego

Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg lub 800 mg.

Dorośli pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Zalecane są następujące schematy dawkowania:

• U pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat w dawce 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Aby zastosować schemat dawkowania 800 mg raz na dobę, można użyć produktu Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg i 800 mg.
• U wszystkich innych pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie ART, lub jeśli nie jest możliwe zbadanie genotypu HIV-1, zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę podczas posiłku. Patrz charakterystyki produktów leczniczych dla darunawiru 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego

Zalecana dawka wynosi 800 mg raz na dobę, w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Nie ustalono dawki kobicystatu stosowanego razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Nie ustalono dawki kobicystatu stosowanego razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Zalecane są następujące schematy dawkowania:

• U pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, bez mutacji DRV-RAM* i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. W celu podania dawki 800 mg raz na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy 400 mg i 800 mg.
• U wszystkich innych pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie ART, lub jeśli nie jest możliwe zbadanie genotypu HIV-1, zalecany jest schemat dawkowania opisany w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w tabletkach o mocy 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia stosowanej raz na dobę dawki darunawiru i (lub) kobicystatu lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności jak najszybszego przyjęcia przepisanej dawki darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem, podczas posiłku. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Wytyczne te podano z uwzględnieniem okresu półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i zachowania zalecanych około 24-godzinnych odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt Darunavir Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) czy umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Stada u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir oraz pogorszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Stada nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących stosowania skojarzenia darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów.

Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach nerkowych i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i umiarkowane zmniejszenie klirensu kreatyniny. Z tego względu wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może wprowadzać w błąd. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli konieczne jest dostosowanie dawki któregokolwiek z jednocześnie stosowanych leków, np.: emtrycytabiny, lamiwudyny, dyzoproksylu tenofowiru (jako fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksylu adefowiru, w zależności od klirensu kreatyniny.

Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Stosowanie u dzieci (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego.

Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego dotyczącej darunawiru w postaci tabletek po 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg.

Nie ustalono w tej populacji pacjentów dawki kobicystatu, jaką należy stosować razem z darunawirem.

Ciąża i połóg

Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści wynikające z leczenia uzasadniają ewentualne ryzyko dla płodu (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z rytonawirem.

Sposób podawania

Należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali produkt Darunavir Stada z kobicystatem lub z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz ryzyko utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem:

• Produkt złożony zawierający lopinawir + rytonawir (patrz punkt 4.5).
• Silne induktory CYP3A – ryfampicyna i roślinne preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Jednoczesne podawanie może spowodować zmniejszenie stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem, lecz nie rytonawirem:

• Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, ponieważ mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir, co prowadzi do utraty ich działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem, jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu jest przeciwwskazane jednoczesne podawanie z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenia w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem, jak i kobicystatem). Do tych substancji czynnych należą między innymi:

• alfuzosyna;
• amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, ranolazyna;
• astemizol, terfenadyna;
• kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5);
• pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina);
• elbaswir/grazoprewir;
• cyzapryd;
• lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5);
• triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego pozajelitowo midazolamu przedstawiono w punkcie 4.5);
• syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;
• symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);
• dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir 400 mg lub 800 mg należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z podawanym w małej dawce kobicystatem lub rytonawirem, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego kobicystat lub rytonawir.

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu czy rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem, co wskazuje na istnienie zjawiska wysycenia wiązań. Z tego względu nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Nie należy stosować darunawiru w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml albo liczbą limfocytów CD4+ < 100 komórek x 10⁶/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym schematem leczenia podstawowego (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia Cmin zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, co wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u nich niewydolności wątroby i chorób współistniejących lub stosowania innych rodzajów leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych skojarzenia darunawir z rytonawirem (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność transaminaz. Rzadko (< 0,1%) obserwowano wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%) a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Opisywano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np. ostrego zapalenia wątroby, cytolitycznego zapalenia wątroby) podczas stosowania darunawiru. W trakcie programu badań klinicznych oceniających połączenie darunawir z rytonawirem (N=3 063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe darunawirem z rytonawirem. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony tego narządu. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją na temat stosowanych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Należy również monitorować pacjentów w trakcie tego leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby bądź też u pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość uciskowa wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby, w związku z czym podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie z organizmu w istotnej ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Z tego względu u tych pacjentów nie wymaga się zachowania szczególnych środków ostrożności czy zmiany dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń dotyczących stosowania skojarzenia darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Należy to wziąć pod uwagę, gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których dawki jednocześnie podawanych produktów leczniczych są dostosowywane do klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2 i ChPL dotyczącą kobicystatu).

Aktualnie dostępne dane są niewystarczające, aby ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowiru dyzoproksyl bez kobicystatu.

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo powiązane z opanowaniem choroby oraz stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach wykazano, że zmiany te wynikają z leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie istnieją istotne dowody potwierdzające jego związek z jakimkolwiek szczególnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi opiera się na powszechnie obowiązujących wytycznych dotyczących leczenia zakażeń wirusem HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (m.in. związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirusa HIV i (lub) długotrwale narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, żeby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, która spowoduje ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu są zazwyczaj obserwowane w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (poprzednia nazwa: Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego powinny zostać poddane ocenie i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo w badaniach klinicznych oceniających darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

W przebiegu reaktywacji immunologicznej obserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa stosowania. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.5.

Lek wzmacniający farmakokinetykę a jednocześnie stosowane leki

Darunawir wykazuje różne profile interakcji w zależności od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem:

• Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A: z tego względu jednoczesne stosowanie darunawiru i kobicystatu z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych induktorów CYP3A jest niezalecane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem oraz lopinawiru z rytonawirem, ryfampicyny czy produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
• W przeciwieństwie do rytonawiru kobicystat nie wywiera działania indukującego enzymy czy białka transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat należy zachować ostrożność przez pierwsze dwa tygodnie leczenia darunawirem z kobicystatem, szczególnie gdy dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.

Połączenie efawirenzu z darunawirem może skutkować suboptymalnym stężeniem mnimalnym (Cmin) darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu z połączeniem darunawiru z rytonawirem, należy zastosować schemat darunawiru z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą darunawiru w postaci tabletek po 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg (patrz punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

Produkt leczniczy Darunavir Stada, 400 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Profil interakcji darunawiru może się różnić w zależności od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir, czy kobicystat. Z tego względu zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania darunawiru z innymi produktami leczniczymi mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako wzmacniacz farmakokinetyczny)

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących izoenzym CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia stężenia tych substancji w osoczu, w tym darunawiru, a w konsekwencji do utraty działania leczniczego darunawiru oraz do możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory izoenzymu CYP3A, które są przeciwwskazane, to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir.

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które hamują izoenzym CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A i w takich wypadkach należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w poniższej tabeli interakcji (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze jak klotrymazol).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny)

Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez izoenzym CYP3A i ich jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może prowadzić do subterapeutycznej ekspozycji osoczowej na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję izoenzymu CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: równoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem i produktów leczniczych będących silnymi induktorami izoenzymu CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru i kobicystatu ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, boceprewir, flutykazon i bozentan) jest niezalecane (patrz tabela interakcji poniżej).

W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 obowiązują te same zalecenia, niezależnie od tego, czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem, czy kobicystatem (patrz akapit powyżej).

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem

Darunawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymu CYP3A, izoenzymu CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze i działania niepożądane.

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od izoenzymu CYP3A i w przypadku których zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).

Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir. Z tego względu darunawir należy stosować wyłącznie w połączeniu z lekiem wzmacniającym jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, wykazało zwiększenie aktywności izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności izoenzymu CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez izoenzym CYP2D6 (takich jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, co może z kolei powodować nasilenie i przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez izoenzym CYP2C9 (takich jak: warfaryna) i izoenzym CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na izoenzym CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podawanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę P, OATP1B1 oraz OATP1B3 i jego jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem

Zaleceń dotyczących darunawiru wzmocnionego rytonawirem należy również przestrzegać w przypadku darunawiru wzmocnionego kobicystatem, w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1Bl i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2).

W przeciwieństwie do rytonawiru kobicystat nie indukuje izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Tabela interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kilka badań interakcji (oznaczonych w poniższej tabeli symbolem #) przeprowadzono w odniesieniu do dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub podawanych według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy jako wzmacniacz farmakokinetyczny stosuje się rytonawir, czy kobicystat. Z tego względu w przypadku darunawiru mogą obowiązywać różne zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest on wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem. Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Obowiązują te same zalecenia, chyba że wyraźnie wskazano inaczej. Dodatkowe informacje na temat kobicystatu można znaleźć w dotyczącej go charakterystyce produktu leczniczego.

Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi niż przeciwretrowirusowe wymienione w tabeli poniżej (NU – nie ustalono). Kierunek strzałki w odniesieniu do każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125%.

W poniższej tabeli w przypadkach obowiązywania odmiennych zaleceń w odniesieniu do konkretnego wzmacniacza farmakokinetycznego, został on wskazany. Gdy obowiązują jednakowe zalecenia dotyczące darunawiru podawanego w połączeniu z małą dawką rytonawiru lub z kobicystatem, używany jest termin "wzmocniony darunawir".

Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIWKO WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir	AUC dolutegrawiru ↓ 22%; C24h ↓ 38%; Cmax ↓ 11%; parametry darunawiru ↔*	Podawanie wzmocnionego darunawiru z dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Raltegrawir	Wyniki niektórych badań wskazują, że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu.	Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Wzmocniony darunawir w połączeniu z raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki.
NRTI (nukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna 400 mg raz na dobę	AUC dydanozyny ↓ 9%; Cmax ↓ 16%; parametry darunawiru ↔	Podawanie wzmocnionego darunawiru z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na czczo, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed przyjęciem lub 2 godziny po przyjęciu, podczas posiłku, wzmocnionego darunawiru.
Tenofowiru dyzoproksyl 245 mg raz na dobę	AUC tenofowiru ↑ 22%; Cmin ↑ 37%; Cmax ↑ 24%; #AUC darunawiru ↑ 21%; #Cmin ↑ 24%; #Cmax ↑ 16%	Jeśli wzmocniony darunawir podaje się łącznie z tenofowiru dyzoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą ogólnoustrojową lub chorobą nerek, czy też jeśli pacjenci przyjmują leki o działaniu nefrotoksycznym. Darunawir podawany jednocześnie z kobicystatem powoduje zmniejszenie klirensu kreatyniny.
Emtrycytabina + tenofowiru alafenamid	Tenofowiru alafenamid ↔; Tenofowir ↑	Zalecana dawka emtrycytabiny z tenofowiru alafenamidem to 200 mg z 10 mg raz na dobę podczas stosowania ze wzmocnionym darunawirem.
Abakawir, Emtrycytabina, Lamiwudyna, Stawudyna, Zydowudyna	Nie badano. Nie powinny występować interakcje pomiędzy wzmocnionym darunawirem a innymi lekami z grupy NRTI.	Wzmocniony darunawir można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz 600 mg raz na dobę	AUC efawirenzu ↑ 21%; Cmin ↑ 17%; Cmax ↑ 15%; #AUC darunawiru ↓ 13%; #Cmin ↓ 31%; #Cmax ↓ 15%	Może być wskazane monitorowanie kliniczne pacjentów ze względu na toksyczny wpływ efawirenzu na OUN. Połączenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym Cmin darunawiru; zaleca się schemat 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem w połączeniu z kobicystatem.
Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę	AUC etrawiryny ↓ 37%; Cmin ↓ 49%; Cmax ↓ 32%; AUC darunawiru ↑ 15%; Cmin ↔; Cmax ↔	Nie wymaga dostosowania dawki z rytonawirem. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem i kobicystatem.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę	AUC newirapiny ↑ 27%; Cmin ↑ 47%; Cmax ↑ 18%	Nie wymaga dostosowania dawki z rytonawirem. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z darunawirem i kobicystatem.
Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę	AUC rylpiwiryny ↑ 130%; Cmin ↑ 178%; Cmax ↑ 79%; AUC darunawiru ↔; Cmin ↓ 11%; Cmax ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy wirusa HIV (PI) bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru
Atazanawir 300 mg raz na dobę	AUC atazanawiru ↔; Cmin ↑ 52%; Cmax ↓ 11%	Nie wymaga dostosowania dawki. Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w połączeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia farmakokinetyki inhibitorem CYP3A4.
Indynawir 800 mg dwa razy na dobę	AUC indynawiru ↑ 23%; Cmin ↑ 125%; Cmax ↔; #AUC darunawiru ↑ 24%; #Cmin ↑ 44%; #Cmax ↑ 11%	Może być konieczna zmiana dawki indynawiru na 600 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować darunawiru z kobicystatem w takim połączeniu.
Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę	#AUC darunawiru ↓ 26%; #Cmin ↓ 42%; #Cmax ↓ 17%; AUC sakwinawiru ↓ 6%	Nie zaleca się skojarzonego podawania.
Inhibitory proteazy (PI) wirusa HIV w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru
Lopinawir + rytonawir 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę / 533 mg + 133,3 mg dwa razy na dobę	AUC darunawiru ↓ 38-41%; Cmin ↓ 51-55%; Cmax ↓ 21%	Jednoczesne stosowanie wzmocnionego darunawiru z lopinawirem+rytonawirem jest przeciwwskazane.
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok 150 mg dwa razy na dobę	AUC marawiroku ↑ 305%; Cmax ↑ 129%	Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania ze wzmocnionym darunawirem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Przewiduje się zwiększenie stężenia alfuzosyny (hamowanie CYP3A)	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.
LEKI ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl	Nie badano; może być hamowany przez wzmocniony darunawir.	Może wymagać zmniejszenia dawki oraz obserwacji pod kątem depresji oddechowej.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid, Flekainid, Lidokaina, Meksyletyna, Propafenon, Amiodaron, Beprydyl, Dronedaron, Chinidyna, Ranolazyna	Zwiększenie stężenia leków przeciwarytmicznych (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6)	Zachować ostrożność i monitorować stężenie terapeutyczne. Amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, ranolazyna – przeciwwskazane.
Digoksyna 0,4 mg w pojedynczej dawce	AUC digoksyny ↑ 61%; Cmax ↑ 29%	Zalecane rozpoczęcie od najmniejszej dawki digoksyny i ostrożne jej zwiększanie.
ANTYBIOTYK
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę	AUC klarytromycyny ↑ 57%; Cmin ↑ 174%; Cmax ↑ 26%; #AUC darunawiru ↓ 13%	Zachować ostrożność. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosować dawkę wg ChPL klarytromycyny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban, Edoksaban, Rywaroksaban	Nie badano; możliwe zwiększenie stężenia i ryzyka krwawień	Nie zaleca się skojarzonego stosowania.
Dabigatran, Tikagrelor	Nie badano; możliwe znaczne zwiększenie ekspozycji	Przeciwwskazane. Zaleca się inne leki przeciwpłytkowe (np. prasugrel).
Warfaryna	Nie badano; możliwy wpływ na stężenie	Zaleca się monitorowanie INR.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital, Fenytoina	Mogą zmniejszać stężenie darunawiru i wzmacniacza (indukcja CYP450)	Nie stosować jednocześnie z rytonawirem; przeciwwskazane z kobicystatem.
Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę	AUC karbamazepiny ↑ 45%; Cmin ↑ 54%; Cmax ↑ 43%; Cmin darunawiru ↓ 15%	Monitorować działania niepożądane karbamazepiny; może być konieczne zmniejszenie jej dawki o 25-50%. Przeciwwskazane z kobicystatem.
Klonazepam	Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna 20 mg raz na dobę, Sertralina 50 mg raz na dobę	AUC paroksetyny ↓ 39%; AUC sertraliny ↓ 49%	Dawki dobierać w oparciu o ocenę kliniczną działania przeciwdepresyjnego.
Amitryptylina, Dezypramina, Imipramina, Nortryptylina, Trazodon	Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną i ewentualną zmianę dawkowania.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Możliwe zwiększenie stężenia z kobicystatem (hamowanie MATE 1)	Dokładna obserwacja i dostosowanie dawki metforminy przy stosowaniu z kobicystatem.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol	Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu; kobicystat może je zwiększać lub zmniejszać	Nie stosować, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
Flukonazol, Izawukonazol, Itrakonazol, Posakonazol, Klotrymazol	Możliwe wzajemne zwiększenie stężeń (hamowanie CYP3A i/lub P-gp)	Zachować ostrożność i monitorować klinicznie. Dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg/dobę.
LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Możliwe zwiększenie ekspozycji (hamowanie CYP3A i/lub P-gp)	Zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek/wątroby; przeciwwskazane przy zaburzeniach czynności nerek lub wątroby.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter z lumefantryną	AUC lumefantryny ↑ 175%; Cmax ↑ 65%	Nie wymaga dostosowania dawki; zachować ostrożność z powodu zwiększonej ekspozycji na lumefantrynę.
LEKI STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻENIA PRĄTKAMI
Ryfampicyna, Ryfapentyna	Silne induktory CYP3A, znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy	Ryfapentyna – nie zalecana; Ryfampicyna – przeciwwskazana.
Ryfabutyna 150 mg co drugą dobę	AUC ryfabutyny ↑ 55%; AUC darunawiru ↑ 53%; Cmin ↑ 68%; Cmax ↑ 39%	Zmniejszenie dawkowania ryfabutyny o 75% (150 mg co drugą dobę) i intensyfikacja monitorowania działań niepożądanych. Nie zaleca się z kobicystatem.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib, Nilotynib, Winblastyna, Winkrystyna, Ewerolimus	Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A)	Zachować ostrożność. Nie zaleca się stosowania ewerolimusu.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina	Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane – ryzyko śpiączki.
Perfenazyna, Rysperydon, Tiorydazyna, Lurazydon, Pimozyd, Sertindol	Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i/lub P-gp)	Może być konieczne zmniejszenie dawek. Lurazydon, pimozyd, sertindol – przeciwwskazane.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA ADRENERGICZNYCH
Karwedilol, Metoprolol, Tymolol	Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP2D6)	Zaleca się obserwację kliniczną i rozważenie zmniejszenia dawki.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina, Diltiazem, Felodypina, Nikardypina, Nifedypina, Werapamil	Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6)	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane przez CYP3A (betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)	Możliwe wystąpienie zespołu Cushinga i zahamowanie czynności nadnerczy	Niezalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko; rozważyć beklometazon.
Deksametazon (ogólnie)	Może zmniejszać stężenie darunawiru (indukcja CYP3A)	Zachować ostrożność.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY
Bozentan	Możliwe zwiększenie stężenia bozentanu; bozentan może zmniejszać stężenie darunawiru	Monitorować tolerancję na bozentan z rytonawirem. Nie zaleca się z kobicystatem.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C
Elbaswir z grazoprewirem	Możliwe zwiększenie ekspozycji na grazoprewir	Przeciwwskazane.
Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę	AUC darunawiru ↓ 44%; Cmin ↓ 59%; Cmax ↓ 36%	Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
Glekaprewir/pibrentaswir	Możliwe zwiększenie ekspozycji	Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
Symeprewir	AUC symeprewiru ↑ 159%; AUC darunawiru ↑ 18%	Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Może zmniejszać stężenie darunawiru (indukcja CYP450)	Nie wolno przyjmować jednocześnie. Efekt indukujący może utrzymywać się co najmniej 2 tygodnie po odstawieniu.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna, Symwastatyna	Znaczne zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane – ryzyko miopatii, rozpadu mięśni prążkowanych.
Atorwastatyna 10 mg raz na dobę	AUC atorwastatyny ↑ 3-4 krotnie	Rozpocząć od dawki 10 mg, stopniowo zwiększać wg odpowiedzi klinicznej.
Prawastatyna 40 mg	AUC prawastatyny ↑ 81%	Rozpocząć od najmniejszej dawki, stopniowo dostosowywać z monitorowaniem bezpieczeństwa.
Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę	AUC rozuwastatyny ↑ 48%; Cmax ↑ 144%	Rozpocząć od najmniejszej dawki, stopniowo dostosowywać z monitorowaniem bezpieczeństwa.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid	Możliwe zwiększenie narażenia (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę	Brak istotnego wpływu	Nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna, Syrolimus, Takrolimus, Ewerolimus	Zwiększenie ekspozycji (hamowanie CYP3A)	Konieczne monitorowanie terapeutyczne. Nie zaleca się ewerolimusu.
WZIEWNE LEKI BETA-AGONISTYCZNE
Salmeterol	Możliwe zwiększenie stężenia	Nie zaleca się jednoczesnego podawania – ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Metadon	AUC R(-) metadonu ↓ 16%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki; przy długotrwałym podawaniu może być konieczne dostosowanie.
Buprenorfina z naloksonem	AUC norbuprenorfiny ↑ 46%	Może nie być konieczne dostosowanie dawki; monitorować objawy zatrucia opioidami.
Fentanyl, Oksykodon, Tramadol	Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon/Etynyloestradiol, Etynyloestradiol/Noretyndron	drospirenon AUC ↑ 58%; etynyloestradiol AUC ↓ 30-44%	Obserwacja kliniczna z powodu ryzyka hiperkaliemii; zaleca się dodatkowe metody antykoncepcji.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Awanafil, Syldenafil, Tadalafil, Wardenafil (zaburzenia erekcji)	Możliwe zwiększenie ekspozycji	Awanafil – przeciwwskazany. Dla pozostałych: syldenafil max 25 mg/48h, wardenafil max 2,5 mg/72h, tadalafil max 10 mg/72h.
Syldenafil, Tadalafil (tętnicze nadciśnienie płucne)	Możliwe zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A)	Syldenafil – przeciwwskazany. Tadalafil – niezalecany.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol 20 mg raz na dobę	Brak istotnego wpływu	Nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Buspiron, Klorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (pozajelitowo), Zolpidem	Możliwe znaczne zwiększenie stężenia	Obserwacja kliniczna, rozważyć zmniejszenie dawki. Midazolam pozajelitowy – tylko na OIT z monitorowaniem.
Midazolam (doustnie), Triazolam	Możliwe znaczne zwiększenie stężenia	Przeciwwskazane.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Według ogólnej zasady, decydując się na stosowanie leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia wirusem HIV u kobiet w ciąży, a tym samym w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko, należy wziąć pod uwagę zarówno dane pochodzące z badań na zwierzętach, jak i dane z doświadczeń klinicznych u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań dotyczących przebiegu ciąży po stosowaniu darunawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Darunawir w połączeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego. W badaniach na szczurach wykazano, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia wirusa HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir w połączeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w połączeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych wcześniej pacjentów