Emtricitabine/Tenofovir Zentiva, Tabletki powlekane

Ulotka: Emtricitabine/Tenofovir Zentiva, Tabletki powlekane

1. Nazwa produktu leczniczego

Emtricitabine + Tenofovir Zentiva, 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg tenofowiru dizoproksylu (co odpowiada 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu lub 136 mg tenofowiru).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera co najwyżej 9,53 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Niebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana bez linii podziału, o wymiarach około 19,35 mm × 9,75 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie zakażenia HIV-1

Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami uniemożliwiającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Profilaktyka przedekspozycyjna

Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Terapia produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir Zentiva powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszym o masie ciała co najmniej 35 kg: Jedna tabletka, jeden raz na dobę.

Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszym o masie ciała co najmniej 35 kg: Jedna tabletka, jeden raz na dobę.

Jeżeli konieczne będzie przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva, dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków.

Jeżeli pominięto dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu, nie należy przyjmować drugiej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku
Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Osoby dorosłe z zaburzeniami czynności nerek
Emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem należy stosować u osób z klirensem kreatyniny <80 ml/min tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1.

	Leczenie zakażenia HIV-1	Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min)	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4).	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny <60 ml/min, ponieważ lek nie był badany w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min)	Podawanie co 48 godzin zalecane jest na podstawie danych farmakokinetycznych wzorowanych na dawce pojedynczej u osób niezakażonych HIV, z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4).	Podawanie nie jest zalecane w tej populacji.
Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie	Podawanie nie jest zalecane, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych.	Podawanie nie jest zalecane w tej populacji.

Dzieci i młodzież z zaburzeniami czynności nerek
Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva z posiłkiem.

Tabletkę powlekaną można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przenoszenie HIV

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu zapobieżenia przenoszenia HIV przez osoby zakażone, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje

Należy unikać stosowania produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva u uprzednio leczonych przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1).

Podstawowa strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Emtrycytabina z tenofowirem dizoproksylem nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem nie jest znany.

Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva należy stosować w profilaktyce przedekspozycyjnej wyłącznie jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, obejmującej stosowanie innych środków zapobiegających zakażeniu HIV-1 (takich jak: stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową).

Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1

Emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem należy stosować w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 wyłącznie u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). Należy często i regularnie sprawdzać status HIV-ujemny pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało w trakcie przyjmowania produktu w profilaktyce przedekspozycyjnej.

Emtrycytabina z tenofowirem dizoproksylem nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmujących tylko emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem zaobserwowano mutacje HIV-1 niosące oporność.

Jeżeli występują objawy kliniczne wskazujące na ostre zakażenie wirusowe i w ostatnim okresie (< 1 miesiąca) podejrzewa się narażenie na HIV-1, należy opóźnić podanie produktu Emtricitabine + Tenofovir Zentiva o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem stosowania produktu w profilaktyce przedekspozycyjnej potwierdzić status HIV-1.

Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania

Skuteczność emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi (patrz punkt 5.1). Należy w regularnych odstępach czasu informować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego dobowego schematu dawkowania.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w profilaktyce przedekspozycyjnej u pacjentów zakażonych HBV lub HCV.

W przypadku jednoczesnego stosowania przeciwwirusowych produktów leczniczych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Patrz także „Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem” poniżej.

Tenofowir dizoproksyl jest wskazany do leczenia HBV, a emtrycytabina w badaniach farmakodynamicznych wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV.

Przerwanie stosowania produktu leczniczego u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby i nie jest u nich wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu produktu leczniczego przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby konieczne było dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) częściej występują nieprawidłowości dotyczące czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Wpływ na nerki i kości u osób dorosłych

Wpływ na nerki

Emtrycytabina i tenofowir są głównie wydalane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie parametrów nerkowych

U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny.

U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.

U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek.

Patrz także punkt „Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych” poniżej.

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy, potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia. Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i ewentualnie niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2–4-krotnie większa ekspozycja na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek (patrz punkt 5.2). Z tego powodu, w przypadku stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle monitorować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej

Emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny < 60 ml/min i dlatego nie jest on zalecany do stosowania w tej populacji. Jeżeli u którejkolwiek osoby otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie stosowania. Przerwanie stosowania należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8). W przypadku podejrzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Leczenie zakażenia HIV-1

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych w 144. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. U pacjentów z osteoporozą, narażonych na duże ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia.

Profilaktyka przedekspozycyjna

W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD. W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnia zmiana BMD od wartości początkowych do 24. tygodnia mieściła się w zakresie od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza u mężczyzn, którzy przyjmowali emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem codziennie w ramach profilaktyki (n = 247) w porównaniu z placebo (n = 251).

Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży

Nie ma pewności odnośnie wpływu na nerki i kości związanego z długoterminowym stosowaniem tenofowiru dizoproksylu w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży. Nie ma danych dotyczących długoterminowego wpływu na nerki i kości emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu stosowanych w profilaktyce przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży (patrz punkt 5.1). Ponadto, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego wpływu na nerki po zakończeniu leczenia zakażenia HIV-1 tenofowirem dizoproksylem lub po zakończeniu stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w profilaktyce przedekspozycyjnej.

Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w profilaktyce przedekspozycyjnej. Należy w każdym przypadku indywidualnie podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji.

Stan pacjentów stosujących produkt w profilaktyce przedeksozycyjnej należy ponownie ocenić podczas każdej wizyty lekarskiej, aby ustalić czy pozostają oni w grupie wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1. Należy rozważyć ryzyko zakażenia HIV-1 względem potencjalnego wpływu produktu na kości i nerki podczas długotrwałego stosowania.

Wpływ na nerki

Działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki obserwowano u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Monitorowanie parametrów nerkowych

Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, a następnie monitorować w trakcie leczenia, podobnie jak u osób dorosłych (patrz wyżej).

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. W przypadku podejrzenia lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania. Przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki

Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u osób w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Nie należy rozpoczynać stosowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania rozwiną się zaburzenia czynności nerek.

Wpływ na kości

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z tenofowirem dizoproksylem na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości nie jest obecnie znany (patrz punkt 5.1).

W przypadku podejrzenia lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży podczas stosowania produktu leczniczego należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym rodzajem leczenia. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów, dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet leczenia przeciwretrowirusowego w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem lub u których stosowany jest inny rodzaj leczenia przeciwretrowirusowego mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Należy unikać podawania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek.

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.

Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego nie należy przyjmować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru.

Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem

Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowir dizoproksyl i produkt wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas jednoczesnego podawania ledipaswiru i sofosbuwiru, sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru oraz produktu leczniczego wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir i sofosbuwir, sofosbuwir i welpataswir lub sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir jednocześnie z tenofowirem dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem.

Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny

Jednoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Leczenie trzema nukleozydami

Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia leczenia przeciwretrowirusowego oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie leczenia u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych produktów leczniczych również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem z trzecim analogiem nukleozydu.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania u osób w podeszłym wieku.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ponieważ produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva zawiera emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć tego produktu leczniczego.

Podczas jednoczesnego podawania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie.

Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska.

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir Zentiva nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl, alafenamid tenofowir albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu leczniczego nie należy przyjmować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru.

Dydanozyna

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i tabela 2).

Produkty lecznicze wydalane przez nerki

Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o aktywne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi.

Należy unikać podawania jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie wszystkie, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje

Poniżej, w tabeli 2. wymieniono interakcje zachodzące między produktem leczniczym albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności.

Produkt leczniczy według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych – Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Emtricitabine + Tenofovir Zentiva (200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu)
PRODUKTY LECZNICZE PRZECIWZAKAŹNE
Produkty lecznicze przeciwretrowirusowe
Inhibitory proteazy
Atazanawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg 1 × d./100 mg 1 × d./245 mg 1 × d.)	Atazanawir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3); Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5); Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10) Tenofowir: AUC: ↑ 37%; Cmax: ↑ 34%; Cmin: ↑ 29%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Atazanawir/rytonawir/emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Darunawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg 1 × d./100 mg 1 × d.,/245 mg 1 × d.)	Darunawir: AUC: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 22%; Cmin: ↑ 37%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Darunawir/rytonawir/emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lopinawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (400 mg 2 × d./100 mg 2 × d.,/245 mg 1 × d.)	Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38); Cmax: ↔; Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Lopinawir/rytonawir/emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
NRTI
Dydanozyna/tenofowir dizoproksyl	Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania i dydanozyny (patrz punkt 4.4). Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny. Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej.
Dydanozyna/emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lamiwudyna/tenofowir dizoproksyl	Lamiwudyna: AUC: ↓ 3% (↓ 8% do ↑ 15); Cmax: ↓ 24% (↓ 44 do ↓ 12); Cmin: NO Tenofowir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 do ↑ 8); Cmax: ↑ 102% (↓ 96 do ↑ 108); Cmin: NO	Produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z lamiwudyną (patrz punkt 4.4).
Efawirenz/tenofowir dizoproksyl	Efawirenz: AUC: ↓ 4% (↓ 7 do ↓ 1); Cmax: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 2); Cmin: NO Tenofowir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 do ↑ 6); Cmax: ↑ 7% (↓ 6 do ↑ 22); Cmin: NO	Nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV)
Dipiwoksyl adefowiru/tenofowir dizoproksyl	Dipiwoksyl adefowiru: AUC: ↓ 11% (↓ 14 do ↑ 7); Cmax: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 0); Cmin: NO Tenofowir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 do ↑ 0); Cmax: ↓ 1% (↓ 7 do ↑ 6); Cmin: NO	Produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV)
Ledipaswir/sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 × d.) + atazanawir/rytonawir (300 mg/100 mg 1 × d.) + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (200 mg/245 mg 1 × d.)	Ledipaswir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 do ↑ 121); Cmax: ↑ 68% (↑ 54 do ↑ 84); Cmin: ↑ 118% (↑ 91 do ↑ 150) Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Atazanawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↑ 63% (↑ 45 do ↑ 84) Rytonawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↑ 45% (↑ 27 do ↑ 64) Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔; Cmax: ↑ 47% (↑ 37 do ↑ 58); Cmin: ↑ 47% (↑ 38 do ↑ 57)	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek jednoczesnego podawania może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania podawanego z ledipaswirem i sofosbuwirem i produktami leczniczymi wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne. Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 × d.) + darunawir/rytonawir (800 mg/100 mg 1 × d.) + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (200 mg/245 mg 1 × d.)	Ledipaswir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 do ↓ 18); Cmax: ↓ 37% (↓ 48 do ↓ 25) Darunawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↑ 48% (↑ 34 do ↑ 63) Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 do ↑ 59); Cmax: ↑ 64% (↑ 54 do ↑ 74); Cmin: ↑ 59% (↑ 49 do ↑ 70)	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania. Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie leczenie skojarzone należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 × d.) + Efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (600 mg/200 mg/245 mg 1 × d.)	Ledipaswir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25); Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25); Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24) Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123); Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104); Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197)	Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 × d.) + emtrycytabina/rylpiwiryna/tenofowir dizoproksyl (200 mg/25 mg/245 mg 1 × d.)	Ledipaswir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 do ↑ 50); Cmax: ↔; Cmin: ↑ 91% (↑ 74 do ↑ 110)	Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 × d.) + dolutegrawir (50 mg 1 × d.) + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (200 mg/245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Ledipaswir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Dolutegrawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 do ↑ 71); Cmax: ↑ 61% (↑ 51 do ↑ 72); Cmin: ↑ 115% (↑ 105 do ↑ 126)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir (400 mg/100 mg 1 × d.) + atazanawir/rytonawir (300 mg/100 mg 1 × d.) + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (200 mg/245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Welpataswir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 do ↑ 164); Cmax: ↑ 55% (↑ 41 do ↑ 71); Cmin: ↑ 301% (↑ 257 do ↑ 350) Atazanawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↑ 39% (↑ 20 do ↑ 61) Rytonawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↑ 29% (↑ 15 do ↑ 44) Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔; Cmax: ↑ 55% (↑ 43 do ↑ 68); Cmin: ↑ 39% (↑ 31 do ↑ 48)	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania. Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir (400 mg/100 mg 1 × d.) + darunawir/rytonawir (800 mg/100 mg 1 × d.) + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (200 mg/245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 do ↓ 20); Cmax: ↓ 38% (↓ 46 do ↓ 29) Welpataswir: AUC: ↔; Cmax: ↓ 24% (↓ 35 do ↓ 11); Cmin: ↔ Darunawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 do ↑ 44); Cmax: ↑ 55% (↑ 45 do ↑ 66); Cmin: ↑ 52% (↑ 45 do ↑ 59)	Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg/100 mg 1 × d.) + lopinawir/rytonawir (800 mg/200 mg 1 × d.) + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (200 mg/245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 do ↓ 22); Cmax: ↓ 41% (↓ 51 do ↓ 29) Welpataswir: AUC: ↔; Cmax: ↓ 30% (↓ 41 do ↓ 17); Cmin: ↑ 63% (↑ 43 do ↑ 85) Lopinawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔; Cmax: ↑ 42% (↑ 27 do ↑ 57); Cmin: ↔	Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir (400 mg/100 mg 1 × d.) + raltegrawir (400 mg 2 × d.) + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (200 mg/245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Welpataswir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Raltegrawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↓ 21% (↓ 58 do ↑ 48) Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 45); Cmax: ↑ 46% (↑ 39 do ↑ 54); Cmin: ↑ 70% (↑ 61 do ↑ 79)	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir (400 mg/100 mg 1 × d.) + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (600 mg/200 mg/245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67) Welpataswir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43); Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36); Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48) Efawirenz: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94); Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104); Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143)	Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Równoczesne podawanie ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane.
Sofosbuwir/welpataswir (400 mg/100 mg 1 × d.) + emtrycytabina/rylpiwiryna/tenofowir dizoproksyl (200 mg/25 mg/245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↔ Welpataswir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 46); Cmax: ↑ 44% (↑ 33 do ↑ 55); Cmin: ↑ 84% (↑ 76 do ↑ 92)	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg 1 x d.) + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (200 mg/245 mg 1 x d.)	Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↓ 30% Welpataswir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Woksylaprewir: AUC: ↑ 143%; Cmax: ↑ 72%; Cmin: ↑ 300% Darunawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↓ 34% Rytonawir: AUC: ↑ 45%; Cmax: ↑ 60%; Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 39%; Cmax: ↑ 48%; Cmin: ↑ 47%	Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania. Skojarzenie to należy stosować z ostrożością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir (400 mg 1 × d.) + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (600 mg/200 mg/245 mg 1 × d.)	Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10) Efawirenz: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔; Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45); Cmin: ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Rybawiryna/tenofowir dizoproksyl	Rybawiryna: AUC: ↑ 26% (↑ 20 do ↑ 32); Cmax: ↓ 5% (↓ 11 do ↑ 1); Cmin: NO	Nie jest wymagana modyfikacja dawki rybawiryny.
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki
Famcyklowir/emtrycytabina	Famcyklowir: AUC: ↓ 9% (↓ 16 do ↓ 1); Cmax: ↓ 7% (↓ 22 do ↑ 11); Cmin: NO Emtrycytabina: AUC: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 1); Cmax: ↓ 11% (↓ 20 do ↑ 1); Cmin: NO	Nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru.
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna/tenofowir dizoproksyl	Tenofowir: AUC: ↓ 12% (↓ 16 do ↓ 8); Cmax: ↓ 16% (↓ 22 do ↓ 10); Cmin: ↓ 15% (↓ 12 do ↓ 9)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol/tenofowir dizoproksyl	Norgestymat: AUC: ↓ 4% (↓ 32 do ↑ 34); Cmax: ↓ 5% (↓ 27 do ↑ 24); Cmin: NO Etynyloestradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 0); Cmax: ↓ 6% (↓ 13 do ↑ 0); Cmin: ↓ 2% (↓ 9 do ↑ 6)	Nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu, etynyloestradiolu.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Takrolimus/tenofowir dizoproksyl/emtrycytabina	Takrolimus: AUC: ↑ 4% (↓ 3 do ↑ 11); Cmax: ↑ 3% (↓ 3 do ↑ 9); Cmin: NO Emtrycytabina: AUC: ↓ 5% (↓ 9 do ↓ 1); Cmax: ↓ 11% (↓ 17 do ↓ 5); Cmin: NO Tenofowir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 do ↑ 13); Cmax: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 27); Cmin: NO	Nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/tenofowir dizoproksyl	Metadon: AUC: ↑ 5% (↓ 2 do ↑ 13); Cmax: ↑ 5% (↓ 3 do ↑ 14); Cmin: NO	Nie jest wymagana modyfikacja dawki metadonu.

NO = nie obliczono.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) dotycząca zastosowań produktu leczniczego w okresie ciąży nie wskazuje, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód i noworodka. Badania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego powodu można rozważyć stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir Zentiva w okresie ciąży, jeśli to konieczne.

Tenofowir dizoproksyl

W piśmiennictwie wykazano, że ekspozycja na dizoproksyl tenofowiru w trzecim trymestrze ciąży zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV z matki na dziecko, jeśli dizoproksyl tenofowiru jest podawany matkom, jako uzupełnienie immunoglobuliny przeciwko HBV i szczepionki przeciwko HBV podawanych noworodkom.

W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych łącznie 327 kobiet w ciąży z przewlekłym zakażeniem HBV otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (245 mg) raz na dobę od 28. do 32. tygodnia ciąży do upływu 1 – 2 miesięcy po porodzie; kobiety i ich dzieci były objęte obserwacją przez okres do 12 miesięcy po porodzie. W zebranych danych nie pojawił się żaden sygnał bezpieczeństwa.

Karmienie piersią

Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir Zentiva nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów stosujących produkt leczniczy, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i tenofowirem dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zakażenie HIV-1

W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) tenofowirem dizoproksylem były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi produktami leczniczymi, gdy każdy z nich podawano z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.

Profilaktyka przedekspozycyjna

W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 dorosłych osób niezakażonych HIV-1 otrzymywało emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Mediana obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio 71 i 87 tygodni. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem w badaniu iPrEx był ból głowy (1%).

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Działania niepożądane, mające przypuszczalnie co najmniej możliwy związek z leczeniem z zastosowaniem substancji czynnych emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w tabeli 3. zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Częstość występowania	Emtrycytabina	Tenofowir dizoproksyl
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	neutropenia
Niezbyt często		niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	reakcje uczuleniowe
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często		hipofosfatemia1
Często	hiperglikemia, hipertrójglicerydemia
Niezbyt często		hipokaliemia1
Rzadko		kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne
Często	bezsenność, nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	ból głowy	zawroty głowy
Często	zawroty głowy	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, nudności	biegunka, wymioty, nudności
Często	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja	bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
Niezbyt często		zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia	zwiększona aktywność aminotransferaz

Droga podania	doustna
Postać farmaceutyczna	Tabletki powlekane
Podmiot odpowiedzialny	k.s., Zentiva
Substancja czynna	Emtricitabinum
Kraj wytwórcy	Rumunia
Na receptę	Tak
Refundacja	NIE
Wiek refundacji	brak
Wskazania do refundacji	brak