Ulotka: Emtricitabine+Tenofovir disoproxil Sandoz, Tabletki
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 216 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Tabletka powlekana
Błękitne tabletki powlekane w kształcie kapsułki o przybliżonych wymiarach 19 mm x 9 mm, z wytłoczonym napisem "H" na jednej stronie i "E29" na drugiej stronie.
4.1. Wskazania do stosowania
Zakażenie HIV-1
Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazane w leczeniu w skojarzonym u dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkt 5.1).
Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest także wskazane w leczeniu młodzieży z zakażeniem HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP)
Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.
Dawkowanie
Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg
Jedna tabletka raz na dobę.
Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg
Jedna tabletka raz na dobę.
Jeśli konieczne będzie przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych tych leków.
Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu, nie należy przyjmować drugiej dawki.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Emtrycytabina i tenofowir są wydalane przez nerki i u osób z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się narażenie na działanie obu substancji czynnych (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dorośli z zaburzeniami czynności nerek
U osób z klirensem kreatyniny (Clkr) <80 ml/min produkt należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1.
| Leczenie zakażenia HIV-1 | Profilaktyka przedekspozycyjna | |
|---|---|---|
| Lekkie zaburzenia czynności nerek (Clkr 50-80 ml/min) | Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4). | Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u niezakażonych HIV-1 osób z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u niezakażonych HIV-1 osób z klirensem kreatyniny <60 ml/min, gdyż takie leczenie nie zostało zbadane w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). |
| Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (Clkr 30-49 ml/min) | Zaleca się podawanie co 48 godzin na podstawie danych farmakokinetycznych z modelowania pojedynczej dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u niezakażonych HIV osób z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (patrz punkt 4.4). | Nie zaleca się stosowania w tej populacji. |
| Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clkr <30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie | Nie zaleca się stosowania, gdyż postać tabletek złożonych uniemożliwia odpowiednie zmniejszenie dawki. | Nie zaleca się stosowania w tej populacji. |
Dzieci i młodzież z zaburzeniami czynności nerek
Nie zaleca się stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2).
Sposób podawania
Podanie doustnie. Preferowane jest podawanie produktu z posiłkiem.
Tabletki można rozkruszyć, zmieszać z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego i natychmiast zażyć.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Przeniesienie zakażenia HIV
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia HIV, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje
Należy unikać stosowania produktu u poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1).
Ogólna strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1
Produkt nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Nieznany jest czas do powstania ochrony po rozpoczęciu jego stosowania. Produkt należy stosować tylko w profilaktyce przedekspozycyjnej, jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, obejmującej stosowanie innych metod zapobiegania zakażeniu HIV-1 (tj. stałe i prawidłowe użycie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową).
Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1
Produkt należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). W trakcie stosowania produktu w profilaktyce przedekspozycyjnej należy często weryfikować ujemny status HIV pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało.
Sam produkt nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, przyjmujących tylko emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem, odnotowano mutacje HIV-1 niosące oporność.
W razie wystąpienia objawów klinicznych wskazujących na ostre zakażenie wirusowe i podejrzewania, że w ostatnim czasie (<1 miesiąca) miało miejsce narażenie na HIV-1, podawanie produktu należy opóźnić o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem jego stosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej należy potwierdzić status HIV-1.
Znaczenie przestrzegania zaleconego stosowania
Skuteczność emtrycytabiny z tenofowirem w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia substancji czynnej we krwi (patrz punkt 5.1). Osobom niezakażonym HIV-1 należy często przypominać o konieczności ścisłego przestrzegania zalecanego schematu dawkowania dobowego.
Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
U zakażonych HIV-1 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Podczas leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) u pacjentów zakażonych HBV lub HCV. W razie jednoczesnej terapii przeciwwirusowej z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych leków. Patrz także niżej "Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem".
Tenofowir (dizoproksyl) jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV.
Przerwanie stosowania produktu u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali przyjmowanie produktu, należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.
Choroba wątroby
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i modyfikacja dawki nie jest u nich konieczna. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie była badana, ale ze względu na jej minimalny metabolizm wątrobowy i wydalanie przez nerki jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczna była zmiana dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).
U pacjentów z zakażeniem HIV-1 i zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Pacjentów tych należy obserwować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli wystąpią u nich objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
Działania na nerki i kości u dorosłych
Wpływ na nerki
Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, w procesie filtracji kłębuszkowej i czynnego wydzielania kanalikowego. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego), patrz punkt 4.8.
Kontrolowanie czynności nerek
Przed rozpoczęciem stosowania produktu w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się u wszystkich pacjentów obliczenie klirensu kreatyniny.
U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po upływie dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.
U pacjentów z ryzykiem choroby nerek konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek.
Patrz także niżej "Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych".
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów z zakażeniem HIV-1
Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 "zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki"). U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy również rozważyć przerwanie leczenia. Odstawienie produktu należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem badano tylko w bardzo ograniczonym stopniu u zakażonych HIV-1 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min). U zakażonych HIV-1 pacjentów z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min zalecane jest dostosowywanie odstępów między dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane kliniczne wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby spowodować zwiększenie toksyczności z możliwością niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny między 50 i 60 ml/min, otrzymujących co 24 godziny tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną, odnotowano 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek (patrz punkt 5.2).
Dlatego podczas stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i uważnie kontrolować czynność nerek. Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy, gdyż nie można odpowiednio zmniejszyć dawki stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej
Nie badano stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u niezakażonych HIV-1 osób z klirensem kreatyniny <60 ml/min, dlatego nie jest ono zalecane w tej populacji. Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek. U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do <60 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy rozważyć przerwanie stosowania.
Wpływ na kości
Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD).
Leczenie zakażenia HIV-1
W trakcie trwającego 144 tygodnie kontrolowanego badania klinicznego (GS-99-903), w którym porównywano tenofowir dizoproksyl i stawudynę, oba w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. Jednak w tym badaniu po 144 tygodniach nie stwierdzono zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów wskazujących na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości.
W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. U pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia. Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.
Profilaktyka przedekspozycyjna
W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD.
Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży
Nie ma pewności co do długoterminowego wpływu na nerki i kości tenofowiru dizoproksylu stosowanego w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży oraz długoterminowego wpływu na nerki i kości emtrycytabiny z tenofowirem stosowanej w profilaktyce przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży (patrz punkt 5.1). Zaleca się podejście wielodyscyplinarne w celu dokonania indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Wpływ na nerki
W badaniu klinicznym GS-US-104-0352 opisano działania niepożądane dotyczące nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, występujące u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HIV-1 (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Monitorowanie czynności nerek
Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania emtrycytabiny z tenofowirem w leczeniu zakażenia HIV-1 i w profilaktyce przedekspozycyjnej, i kontrolować ją w trakcie leczenia, tak jak u dorosłych.
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek
Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży stwierdzone zostanie stężenie fosforanów w surowicy <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek. W razie podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowej czynności nerek należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania.
Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Wpływ na kości
Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z tenofowirem dizoproksylem zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest niejasny (patrz punkt 5.1). W razie podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości w trakcie stosowania u dzieci i młodzieży należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi określają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy klinicznie sposób.
Zaburzenia czynności mitochondriów po ekspozycji w okresie życia płodowego
Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Rzadko zgłaszano opóźnione zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania).
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów z zakażeniem HIV i ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Odpowiednimi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Zgłaszano też przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby).
Zakażenia oportunistyczne
U zakażonych HIV-1 pacjentów otrzymujących produkt lub jakąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV.
Martwica kości
Odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Pacjentów należy poinformować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych
Należy unikać podawania produktu razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy co tydzień kontrolować czynność nerek.
U leczonych tenofowirem dizoproksylem zakażonych HIV-1 pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu stosowania dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub wielokrotnego ich stosowania.
U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano większe ryzyko niewydolności nerek.
Produktu nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem.
Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem
Wykazano, że jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem lub sofosbuwirem/welpataswirem albo sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, zwłaszcza jeśli stosowane są razem ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowir dizoproksyl i lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z jednoczesnym ich stosowaniem, zwłaszcza u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek.
Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny
Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.5).
Leczenie trzema nukleozydami
Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, a także z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV.
Osoby w podeszłym wieku
Nie badano działania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u osób w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu.
Substancje pomocnicze
Produkt leczniczy zawiera sód i laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za "wolny od sodu".
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Ponieważ produkt leczniczy zawiera emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również leku złożonego.
Farmakokinetyki w stanie stacjonarnym emtrycytabiny i tenofowiru nie zmienia jednoczesne podawanie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z podaniem każdej z tych substancji czynnych osobno.
Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała.
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane
Produktu nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne pochodne cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem.
Dydanozyna
Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu i dydanozyny (patrz punkt 4.4 i tabela 2).
Produkty lecznicze wydalane przez nerki
Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne podawanie produktu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (tj. cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych w surowicy.
Należy unikać podawania produktu jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4).
Inne interakcje
W tabeli 2 wymieniono interakcje między produktem lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono "↑", zmniejszenie "↓", brak zmiany "↔", dawkowanie dwa razy na dobę "2×d." i raz na dobę "1×d."). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.
| Produkty lecznicze wg zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia leków (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
|---|---|---|
| LEKI PRZECIWZAKAŹNE – Leki przeciwretrowirusowe – Inhibitory proteazy | ||
| Atazanawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg/100 mg/245 mg 1×d.) | Atazanawir: AUC ↓25%, Cmax ↓28%, Cmin ↓26%. Tenofowir: AUC ↑37%, Cmax ↑34%, Cmin ↑29% | Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Atazanawir/rytonawir/emtrycytabina | Nie badano interakcji. | – |
| Darunawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg/100 mg/245 mg 1×d.) | Darunawir: AUC ↔, Cmin ↔. Tenofowir: AUC ↑22%, Cmin ↑37% | Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Darunawir/rytonawir/emtrycytabina | Nie badano interakcji. | – |
| Lopinawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (400 mg/100 mg 2×d./245 mg 1×d.) | Lopinawir/rytonawir: AUC ↔, Cmax ↔, Cmin ↔. Tenofowir: AUC ↑32%, Cmax ↔, Cmin ↑51% | Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Lopinawir/rytonawir/emtrycytabina | Nie badano interakcji. | – |
| Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) | ||
| Dydanozyna/tenofowir dizoproksyl | Zwiększenie o 40-60% ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę. | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4). Może zwiększać ryzyko związanych z dydanozyną działań niepożądanych. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem. Podawanie dydanozyny w dawce 400 mg wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4. Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej. |
| Dydanozyna/emtrycytabina | Nie badano interakcji. | – |
| Lamiwudyna/tenofowir dizoproksyl | Lamiwudyna: AUC ↓3%, Cmax ↓24%. Tenofowir: AUC ↓4%, Cmax ↑102% | Nie należy jednocześnie stosować lamiwudyny i produktu (patrz punkt 4.4). |
| Efawirenz/tenofowir dizoproksyl | Efawirenz: AUC ↓4%, Cmax ↓4%. Tenofowir: AUC ↓1%, Cmax ↑7% | Modyfikacja dawki efawirenzu nie jest konieczna. |
| Leki przeciwwirusowe przeciwko HBV | ||
| Adefowir dipiwoksyl/tenofowir dizoproksyl | Adefowir dipiwoksyl: AUC ↓11%, Cmax ↓7%. Tenofowir: AUC ↓2%, Cmax ↓1% | Adefowiru dipiwoksylu nie należy podawać jednocześnie z produktem (patrz punkt 4.4). |
| Leki przeciwwirusowe przeciwko HCV | ||
| Ledipaswir/sofosbuwir + atazanawir/rytonawir + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Ledipaswir AUC ↑96%, Cmax ↑68%, Cmin ↑118%. Tenofowir Cmax ↑47%, Cmin ↑47%. Atazanawir Cmin ↑63%. Rytonawir Cmin ↑45%. | Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa tego skojarzenia z lekiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne. Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, stosować ostrożnie i często kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Ledipaswir/sofosbuwir + darunawir/rytonawir + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Sofosbuwir AUC ↓27%, Cmax ↓37%. Rytonawir Cmin ↑48%. Tenofowir AUC ↑50%, Cmax ↑64%, Cmin ↑59% | Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Stosować ostrożnie i często kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Ledipaswir/sofosbuwir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Ledipaswir AUC ↓34%. Tenofowir AUC ↑98%, Cmax ↑79%, Cmin ↑163% | Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić działania niepożądane. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Ledipaswir/sofosbuwir + emtrycytabina/rylpiwiryna/tenofowir dizoproksyl | Tenofowir AUC ↑40%, Cmin ↑91% | Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić działania niepożądane. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Ledipaswir/sofosbuwir + dolutegrawir + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Tenofowir AUC ↑65%, Cmax ↑61%, Cmin ↑115% | Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić działania niepożądane. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Sofosbuwir/welpataswir + atazanawir/rytonawir + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Welpataswir AUC ↑142%, Cmin ↑301%. Tenofowir Cmax ↑55%, Cmin ↑39% | Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilić działania niepożądane. Nie ustalono bezpieczeństwa tego skojarzenia. Stosować ostrożnie i często kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Sofosbuwir/welpataswir + darunawir/rytonawir + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Sofosbuwir AUC ↓28%. Tenofowir AUC ↑39%, Cmax ↑55%, Cmin ↑52% | Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilić działania niepożądane. Stosować ostrożnie i często kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Sofosbuwir/welpataswir + lopinawir/rytonawir + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Sofosbuwir AUC ↓29%. Tenofowir Cmax ↑42% | Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilić działania niepożądane. Stosować ostrożnie i często kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Sofosbuwir/welpataswir + raltegrawir + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Tenofowir AUC ↑40%, Cmax ↑46%, Cmin ↑70% | Nie zaleca się modyfikacji dawki. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Sofosbuwir/welpataswir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Welpataswir AUC ↓53%. Tenofowir AUC ↑81%, Cmax ↑77%, Cmin ↑121% | Spodziewane jest zmniejszenie stężenia welpataswiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sofosbuwiru/welpataswiru i schematów leczenia obejmujących efawirenz. |
| Sofosbuwir/welpataswir + emtrycytabina/rylpiwiryna/tenofowir dizoproksyl | Tenofowir AUC ↑40%, Cmax ↑44%, Cmin ↑84% | Nie zaleca się modyfikacji dawki. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir + darunawir + rytonawir + emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Woksylaprewir AUC ↑143%, Cmin ↑300%. Tenofowir AUC ↑39%, Cmax ↑48%, Cmin ↑47% | Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilić działania niepożądane. Nie ustalono bezpieczeństwa tego skojarzenia. Stosować ostrożnie i często kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Sofosbuwir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Tenofowir Cmax ↑25% | Modyfikacja dawki nie jest konieczna. |
| Rybawiryna/tenofowir dizoproksyl | Rybawiryna: AUC ↑26%, Cmax ↓5% | Modyfikacja dawki rybawiryny nie jest konieczna. |
| Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki | ||
| Famcyklowir/emtrycytabina | Famcyklowir: AUC ↓9%, Cmax ↓7%. Emtrycytabina: AUC ↓7%, Cmax ↓11% | Modyfikacja dawki famcyklowiru nie jest konieczna. |
| Leki przeciwprątkowe | ||
| Ryfampicyna/tenofowir dizoproksyl | Tenofowir: AUC ↓12%, Cmax ↓16%, Cmin ↓15% | Modyfikacja dawki nie jest konieczna. |
| Doustne środki antykoncepcyjne | ||
| Norgestymat/etynyloestradiol/tenofowir dizoproksyl | Norgestymat: AUC ↓4%. Etynyloestradiol: AUC ↓4% | Modyfikacja dawki nie jest konieczna. |
| Leki immunosupresyjne | ||
| Takrolimus/tenofowir dizoproksyl/emtrycytabina | Takrolimus: AUC ↑4%. Emtrycytabina: AUC ↓5%. Tenofowir: AUC ↑6% | Modyfikacja dawki takrolimusu nie jest konieczna. |
| Opioidowe leki przeciwbólowe | ||
| Metadon/tenofowir dizoproksyl | Metadon: AUC ↑5%, Cmax ↑5% | Modyfikacja dawki metadonu nie jest konieczna. |
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Duża liczba danych uzyskanych od kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywoływał wady rozwojowe lub działał szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu obu substancji czynnych produktu leczniczego na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu w okresie ciąży, jeśli jest to konieczne.
Karmienie piersią
Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka kobiecego. Brak wystarczających informacji dotyczących działania emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub niemowląt. Dlatego produktu nie należy stosować podczas karmienia piersią.
Z zasady zaleca się, aby w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę kobiety zakażone HIV w żadnym razie nie karmiły piersią.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują szkodliwego wpływu emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem notowano występowanie zawrotów głowy.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Zakażenie HIV-1
W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym u osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które mogą być lub prawdopodobnie są związane z emtrycytabiną i (lub) tenofowirem dizoproksylem, były nudności (12%) i biegunka (7%).
Profilaktyka przedekspozycyjna
W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 osób dorosłych bez zakażenia HIV-1 otrzymywało emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w grupie otrzymującej emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w badaniu iPrEx był ból głowy (1%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane o co najmniej możliwym związku z leczeniem, zgłaszane podczas badania klinicznego i po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, wymieniono w tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. Częstości określono jako: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) lub rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000).
| Częstość | Emtrycytabina | Tenofowir dizoproksyl |
|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | ||
| Często | neutropenia | – |
| Niezbyt często | – | niedokrwistość2 |
| Zaburzenia układu immunologicznego | ||
| Często | reakcja alergiczna | – |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | ||
| Bardzo często | – | hipofosfatemia1 |
| Często | hiperglikemia, hipertriglicerydemia | – |
| Niezbyt często | – | hipokaliemia1 |
| Rzadko | – | kwasica mleczanowa |
| Zaburzenia psychiczne | ||
| Często | bezsenność, nietypowe sny | – |
| Zaburzenia układu nerwowego | ||
| Bardzo często | ból głowy | zawroty głowy |
| Często | zawroty głowy | ból głowy |
| Zaburzenia żołądka i jelit | ||
| Bardzo często | biegunka, nudności | biegunka, wymioty, nudności |
| Często | zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększenie aktywności lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, niestrawność | ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia |
| Niezbyt często | – | zapalenie trzustki |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | ||
| Często | zwiększona aktywność AspAT i (lub) AlAT, hiperbilirubinemia | zwiększona aktywność aminotransferaz |
| Rzadko | – | stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | ||
| Bardzo często | – | wysypka |
| Często | wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)2 | – |
| Niezbyt często | obrzęk naczynioruchowy3 | – |
| Rzadko | – | obrzęk naczynioruchowy |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | ||
| Bardzo często | zwiększona aktywność kinazy kreatynowej | – |
| Niezbyt często | – | rabdomioliza1, osłabienie mięśni1 |
| Rzadko | – | osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań)1,3, miopatia1 |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | ||
| Niezbyt często | – | zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) |
| Rzadko | – | niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, moczówka prosta pochodzenia nerkowego |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | ||
| Bardzo często | – | osłabienie |
| Często | ból, osłabienie | – |
1 To działanie niepożądane może wystąpić w następstwie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U pacjentów bez tych zaburzeń nie uważa się go za związane przyczynowo ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu.
2 Podczas stosowania emtrycytabiny u dzieci i młodzieży niedokrwistość notowano często, a przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) bardzo często.
3 To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
Opis wybranych działań niepożądanych
Zaburzenia czynności nerek
Ponieważ emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl mogą spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 klirens kreatyniny pozostał zmniejszony mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu.
Kwasica mleczanowa
Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej, w tym zgon.
Interakcja z dydanozyną
Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ powoduje to 40-60% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na dydanozynę, co może zwiększać ryzyko związanych z dydanozyną działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, niekiedy zakończone zgonem.
Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Zespół reaktywacji immunologicznej
U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (patrz punkt 4.4).
Martwica kości
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Ich częstość występowania jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n=169). Poza działaniami niepożądanymi, które notowano u dorosłych, niedokrwistość (9,5%) i zmiany zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży niż u dorosłych.
Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu opiera się na dwóch randomizowanych badaniach u 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do <18 lat). Działania niepożądane odnotowane u dzieci i młodzieży otrzymujących tenofowir dizoproksyl były spójne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych u dorosłych.
U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenie BMD.
W ramach badania GS-US-104-0352, 89 pacjentów z zakażeniem HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży otrzymywało tenofowir dizoproksyl przez średnio (mediana) 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało przyjmowanie badanego leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących nerek.
Inne szczególne grupy pacjentów
Osoby z zaburzeniami czynności nerek
Ponieważ tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego dorosłego pacjenta z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HCV
W badaniu GS-01-934 profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby zakażonych HIV pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HBV (n=13) lub HCV (n=26) był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów zakażonych HIV bez współistniejących zakażeń. Jednak zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV.
Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia
U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
W razie przedawkowania należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające.
Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć metodą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć metodą dializy otrzewnowej.
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; kombinacje leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach HIV.
Kod ATC: J05AR03
Mechanizm działania
Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl przekształcany jest w warunkach in vivo do tenofowiru, analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu), monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B.
Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe z wytworzeniem odpowiednio trifosforanu emtrycytabiny i difosforanu tenofowiru. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA.
Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro i in vivo nie dowiedziono toksycznego wpływu na mitochondria.
Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro
W warunkach in vitro obserwowano synergistyczne działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny z tenofowirem. W badaniach nad skojarzeniem tych leków z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego.
Oporność
In vitro
W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę w wyniku rozwoju mutacji M184V/I lub oporności na tenofowir na skutek mutacji K65R. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R.
Leczenie HIV-1 in vivo
W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo przeprowadzono genotypowanie na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/ml w 48., 96. lub 144. tygodniu.
Od 144. tygodnia: Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem i efawirenzem oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów otrzymujących lamiwudynę z zydowudyną i efawirenzem. Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E.
In vivo — profilaktyka przedekspozycyjna
Próbki osocza z 2 badań klinicznych (iPrEx i Partners PrEP) z udziałem osób niezakażonych HIV-1 analizowano pod kątem 4 wariantów HIV-1. W badaniu iPrEx nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 po włączeniu do badania.
Dane kliniczne
Leczenie zakażenia HIV-1
W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl i efawirenz (n=255) lub połączenie lamiwudyny i zydowudyny w ustalonej dawce podawane dwa razy na dobę z efawirenzem raz na dobę (n=254).
| Emtrycytabina+tenofowir dizoproksyl+efawirenz (48 tyg.) | Lamiwudyna+zydowudyna+efawirenz (48 tyg.) | Emtrycytabina+tenofowir dizoproksyl+efawirenz (144 tyg.) | Lamiwudyna+zydowudyna+efawirenz (144 tyg.) | |
|---|---|---|---|---|
| HIV-1 RNA <400 kopii/ml (TLOVR) | 84% (206/244) | 73% (177/243) | 71% (161/227) | 58% (133/229) |
| HIV-1 RNA <50 kopii/ml (TLOVR) | 80% (194/244) | 70% (171/243) | 64% (146/227) | 56% (130/231) |
| Średnia zmiana liczby komórek CD4 (komórek/mm3) | +190 | +158 | +312 | +271 |
W ramach randomizowanego badania klinicznego (M02-418) 190 dorosłych, dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo osobom podawano raz na dobę emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem, podawanymi raz lub dwa razy na dobę. W 48. tygodniu miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml wykazano u 70% pacjentów otrzymujących lopinawir z rytonawirem raz na dobę i u 64% pacjentów, którym podawano lopinawir i rytonawir dwa razy na dobę.
Ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV sugeruje, że leczenie emtrycytabiną lub tenofowirem dizoproksylem w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej powoduje zmniejszenie miana DNA HBV (odpowiednio o 3 log10 lub o 4 do 5 log10), patrz punkt 4.4.
Profilaktyka przedekspozycyjna
W badaniu iPrEx (CO-US-104-0288) oceniano emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem lub placebo u 2499 mężczyzn niezakażonych HIV utrzymujących kontakty seksualne z mężczyznami i należących do grupy wysokiego ryzyka zakażenia HIV. Dalsza obserwacja trwała 4237 osobo-lat.
| Placebo (n=1248) | Emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl (n=1251) | |
|---|---|---|
| Wiek (lata), średnia (OD) | 27 (8,5) | 27 (8,6) |
| URAI w ciągu ostatnich 12 tygodni, N (%) | 753 (60) | 732 (59) |
| Placebo | Emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | Wartość p | |
|---|---|---|---|
| Serokonwersje / N (analiza mITT) | 83/1217 | 48/1224 | 0,002 |
| Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI) | 42% (18%, 60%) | ||
| Serokonwersje / N (URAI) | 72/753 | 34/732 | 0,0349 |
| Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI) | 52% (28%, 68%) | ||
Skuteczność ściśle korelowała z przestrzeganiem zaleceń, co oceniano na podstawie stężenia leku w osoczu lub wewnątrzkomórkowego w badaniu kliniczno-kontrolnym.
| Kohorta | Wykrycie leku | Niewykrycie leku | Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI) |
|---|---|---|---|
| Uczestnicy HIV-dodatni | 4 (8%) | 44 (92%) | 94% (78%, 99%) |
| Dobrane kontrolne osoby HIV-ujemne | 63 (44%) | 81 (56%) | —— |
W badaniu klinicznym Partners PrEP (CO-US-104-0380) oceniano emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem, tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg lub placebo u 4758 osób niezakażonych HIV z Kenii lub Ugandy w parach heteroseksualnych o niezgodnym statusie serologicznym. Dalsza obserwacja uczestników trwała 7830 osobo-lat.
| Placebo | Tenofowir dizoproksyl 245 mg | Emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl | |
|---|---|---|---|
| Serokonwersje / N | 52/1578 | 17/1579 | 13/1576 |
| Częstość na 100 osobo-lat (95% CI) | 1,99 (1,49, 2,62) | 0,65 (0,38, 1,05) | 0,50 (0,27, 0,85) |
| Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI) | ——- | 67% (44%, 81%) | 75% (55%, 87%) |
Wskaźnik serokonwersji HIV-1 podczas ekspozycji na emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem wyniósł 0,24/100 osobo-lat u mężczyzn i 0,95/100 osobo-lat u kobiet.
| Obliczenie stężenia badanego leku | Przypadek | Kohorta | Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI) | wartość p |
|---|---|---|---|---|
| Grupa FTC/tenofowiru dizoproksylu | 3/12 (25%) | 375/465 (81%) | 90% (56%, 98%) | 0,002 |
| Grupa tenofowiru dizoproksylu | 6/17 (35%) | 363/437 (83%) | 86% (67%, 95%) | <0,001 |
| Serokonwersje/N (podbadanie) | Placebo: 14/404 (3,5%); TDF/FTC: 0/745 (0%) | 100% (87%, 100%) | <0,001 | |
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
Leczenie zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży
Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1. Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania ustalono na podstawie badań z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu podawanych jako pojedyncze leki.
W grupie niemowląt i dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy u większości pacjentów otrzymujących emtrycytabinę uzyskano lub utrzymano całkowitą supresję RNA HIV-1 w osoczu w trakcie 48 tygodni (u 89% uzyskano ≤400 kopii/ml, a u 77% uzyskano ≤50 kopii/ml).
W badaniu GS-US-104-0321, 87 leczonych wcześniej pacjentów z zakażeniem HIV-1 w wieku od 12 do <18 lat otrzymywało przez 48 tygodni tenofowir dizoproksyl (n=45) lub placebo (n=42) w skojarzeniu z optymalnym schematem podstawowym (OBR). Nie wykazano korzyści ze stosowania tenofowiru dizoproksylu względem placebo na podstawie wartości RNA HIV-1 w osoczu w 24. tygodniu.
U pacjentów, którzy otrzymywali tenofowir dizoproksyl lub placebo, średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego miał wartość odpowiednio -1,004 i -0,809. Średni wskaźnik poprawy BMD po zastosowaniu tenofowiru dizoproksylu był mniejszy niż w grupie otrzymującej placebo.
W badaniu GS-US-104-0352, 97 leczonych wcześniej pacjentów w wieku od 2 do <12 lat ze stabilną supresją wirusologiczną, którzy otrzymywali leczenie obejmujące stawudynę lub zydowudynę, przydzielono losowo do grupy, w której stawudynę lub zydowudynę zastąpiono tenofowirem dizoproksylem (n=48), albo do grupy kontynuującej początkowe leczenie (n=49) przez 48 tygodni. W 48. tygodniu u 83% pacjentów z grupy tenofowiru dizoproksylu i u 92% pacjentów z grupy stawudyny lub zydowudyny stwierdzono stężenie RNA HIV-1 <400 kopii/ml.
W badaniu GS-US-104-0352, 8 z 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) otrzymujących tenofowir dizoproksyl przerwało przyjmowanie badanego leku z powodu działań niepożądanych dotyczących nerek.
Oczekuje się, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w profilaktyce przedekspozycyjnej u nastolatków, którzy przestrzegają zaleconego dawkowania dobowego, będą podobne do obserwowanych u dorosłych. Nieznany jest wpływ na nerki i kości długotrwałego stosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej u młodzieży.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Biorównoważność emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w jednej tabletce powlekanej z 200 mg emtrycytabiny w jednej k
