Ulotka: Lopinavir + Ritonavir Accord, Tabletki powlekane
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Lopinavir + Ritonavir Accord, 200 mg + 50 mg, tabletki powlekane
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lopinawiru oraz 50 mg rytonawiru, który wzmacnia właściwości farmakokinetyczne lopinawiru.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Tabletki powlekane.
Lopnavir + Ritonavir Accord to żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 19,0 mm długości i 12,0 mm szerokości, z wytłoczonym oznakowaniem „H” na jednej stronie i „L3” na drugiej.
4.1. Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Lopinavir + Ritonavir Accord w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat.
Wybór produktu Lopinavir + Ritonavir Accord do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Produkt Lopinavir + Ritonavir Accord powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.
Tabletki produktu Lopinavir + Ritonavir Accord należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać lub rozkruszać.
Dawkowanie
Dorośli i młodzież:
Zazwyczaj zalecana dawka produktu Lopinavir + Ritonavir Accord tabletki wynosi 400 mg + 100 mg (dwie tabletki o mocy 200 mg + 50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi produktu raz na dobę, produkt Lopinavir + Ritonavir Accord tabletki można stosować w dawce 800 mg + 200 mg (cztery tabletki o mocy 200 mg + 50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się ryzykiem słabszego utrzymywania się zahamowania replikacji wirusa (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę. Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować dostępny lopinawir z rytonawirem w postaci roztworu doustnego.
Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starszych):
Dawka produktu Lopinavir + Ritonavir Accord tabletki (400 mg + 100 mg dwa razy na dobę), stosowana u dorosłych, może być podana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m2. Tabletki 200 mg + 50 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub o powierzchni ciała między 0,5 i 1,4 m2. Na podstawie obecnie dostępnych danych produktu Lopinavir + Ritonavir Accord nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).
* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m2) = √ [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600]
Dzieci w wieku poniżej 2 lat:
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lopinavir + Ritonavir Accord u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina
Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Lopinavir + Ritonavir Accord w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.
| Powierzchnia ciała (m2) | Zalecane dawkowanie lopinawiru z rytonawirem (mg) dwa razy na dobę |
|---|---|
| ≥ 0,5 do < 0,8 | 200 mg + 50 mg |
| ≥ 0,8 do < 1,2 | 300 mg + 75 mg* |
| ≥ 1,2 do < 1,4 | 400 mg + 100 mg |
| ≥ 1,4 | 500 mg + 125 mg* |
Tabletek produktu Lopinavir + Ritonavir Accord nie wolno żuć, przełamywać ani kruszyć.
*W celu zastosowania tej dawki należy użyć produktu o mocy 100 mg + 25 mg. Na rynku dostępne są produkty innych producentów zawierające 100 mg lopinawiru i 25 mg rytonawiru.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie ogólnego wpływu lopinawiru na organizm, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Produktu Lopinavir + Ritonavir Accord nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności nerek
Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.
Ciąża i okres po porodzie
- W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.
- Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych.
Sposób podawania
Produkt Lopinavir + Ritonavir Accord należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Lopinavir + Ritonavir Accord można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciężka niewydolność wątroby.
Lopinavir + Ritonavir Accord zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Lopinavir + Ritonavir Accord nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu może spowodować ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia niepożądane. Do leków tych zalicza się:
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze z tej grupy | Uzasadnienie |
|---|---|---|
| Antagonista receptora adrenergicznego alfa-1 | Alfuzosyna | Zwiększenie stężenia alfuzosyny w osoczu może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). |
| Leki przeciwdławicowe | Ranolazyna | Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5). |
| Leki przeciwarytmiczne | Amiodaron, dronedaron | Zwiększenie stężenia amiodaronu i dronedaronu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka arytmii lub innych ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). |
| Antybiotyki | Kwas fusydowy | Zwiększenie stężeń kwasu fusydowego w osoczu. W zakażeniach dermatologicznych jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). |
| Leki przeciwnowotworowe | Wenetoklaks | Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu. Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.5). |
| Neratynib | Zwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). | |
| Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej | Kolchicyna | Zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu. Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5). |
| Leki przeciwhistaminowe | Astemizol, terfenadyna | Zwiększenie stężeń astemizolu i terfenadyny w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka ciężkich arytmii wywoływanych przez te leki (patrz punkt 4.5). |
| Leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki | Lurazydon | Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5). |
| Pimozyd | Zwiększenie stężenia pimozydu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub innych ciężkich działań niepożądanych tego leku (patrz punkt 4.5). | |
| Kwetiapina | Zwiększone stężenie kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Jednoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). | |
| Alkaloidy sporyszu | Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina | Zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu, prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń krwionośnych i niedokrwienia (patrz punkt 4.5). |
| Lek pobudzający perystaltykę | Cyzapryd | Zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka ciężkich arytmii wywołanych przez ten lek (patrz punkt 4.5). |
| Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C | Elbaswir/grazoprewir | Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5). |
| Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru | Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5). | |
| Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi – Inhibitory reduktazy HMG-CoA | Lowastatyna, symwastatyna | Zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5). |
| Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) | Lomitapid | Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). |
| Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) | Awanafil | Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). |
| Syldenafil | Przeciwwskazany wyłącznie wtedy, gdy jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego. Zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu zwiększa możliwość wystąpienia związanych ze stosowaniem syldenafilu działań niepożądanych (w tym obniżenia ciśnienia tętniczego i omdlenia). Patrz punkt 4.4 i punkt 4.5 odnośnie stosowania w skojarzeniu syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji. | |
| Wardenafil | Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). | |
| Leki uspokajające, leki nasenne | Midazolam podawany doustnie i triazolam | Zwiększenie stężeń midazolamu podawanego doustnie i triazolamu w osoczu. W wyniku tego, zwiększenie ryzyka bardzo silnego działania uspokajającego i hamującego czynność oddechową, wywołanego przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas podawania midazolamu pozajelitowo, patrz punkt 4.5. |
Zmniejszenie stężenia produktu leczniczego zawierającego lopinawir z rytonawirem
| Leki ziołowe | ||
|---|---|---|
| Ziele dziurawca | Leki ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum) powodują ryzyko zmniejszenia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu i osłabienia jego działania klinicznego (patrz punkt 4.5). |
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Pacjenci ze współistniejącymi chorobami
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Lopinavir + Ritonavir Accord u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Lopinavir + Ritonavir Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych.
U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania. Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.
U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu już po 7 dniach po rozpoczęciu leczenia lopinawirem i rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz wraz ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub bez takiego zwiększenia stężenia. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby były ciężkie.
Przed rozpoczęciem leczenia lopinawirem i rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a podczas leczenia prowadzić dokładną kontrolę.
Zaburzenia czynności nerek
Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.
Hemofilia
U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia.
Zapalenie trzustki
Opisywano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów otrzymujących Lopinavir + Ritonavir Accord, również u tych, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) otrzymywali jednocześnie inne produkty lecznicze, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może wystąpić ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki.
W razie wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, ból brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy), należy brać pod uwagę możliwość rozpoznania zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać i w razie rozpoznania zapalenia trzustki – zaprzestać podawania produktu Lopinavir + Ritonavir Accord (patrz punkt 4.8).
Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje takie obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności wdrożyć leczenie.
W stanach rekonstytucji immunologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas ich pojawienia się jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości
Wprawdzie etiologię tego schorzenia uznaje się za wieloczynnikową (w tym związaną ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Pacjentom należy poradzić, aby zwrócili się do lekarza w razie bóli w stawach, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.
Wydłużenie odstępu PR
Wykazano, że lopinawir z rytonawirem powodują u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u otrzymujących lopinawir z rytonawirem pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir), w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Lopinavir + Ritonavir Accord u tych pacjentów (patrz punkt 5.1).
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Interakcje z produktami leczniczymi
Lopinavir + Ritonavir Accord zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Lopinavir + Ritonavir Accord może zwiększać stężenie w osoczu produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A. Takie zwiększenie w osoczu stężenia jednocześnie podawanych leków może nasilać lub wydłużać ich działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego bedakiliny).
Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (takim jak lopinawir i rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z lopinawirem i rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).
U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Niezalecane jest podawanie produktu Lopinavir + Ritonavir Accord z:
- tadalafilem, stosowanym w leczeniu nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.5);
- riocyguatem (patrz punkt 4.5);
- worapaksarem (patrz punkt 4.5);
- kwasem fusydowym, stosowanym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych (patrz punkt 4.5);
- salmeterolem (patrz punkt 4.5);
- rywaroksabanem (patrz punkt 4.5).
Nie zaleca się stosowania produktu Lopinavir + Ritonavir Accord w skojarzeniu z atorwastatyną. Jeśli stosowanie atorwastatyny jest bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny i dokładnie monitorować przebieg leczenia pod względem bezpieczeństwa. Należy także zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki podczas stosowania produktu Lopinavir + Ritonavir Accord z rozuwastatyną. Jeśli wskazane jest stosowanie inhibitora reduktazy HMG-CoA, zaleca się podawanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń wzwodu pacjentom otrzymującym produkt Lopinavir + Ritonavir Accord. Należy spodziewać się, że jednoczesne podawanie produktu Lopinavir + Ritonavir Accord z tymi produktami leczniczymi znacznie zwiększy ich stężenie, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu, wardenafilu i lopinawiru z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego i produktu Lopinavir + Ritonavir Accord (patrz punkt 4.3).
Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Lopinavir + Ritonavir Accord i produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT, takie jak chlorofeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Lopinavir + Ritonavir Accord rzeczywiście może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych, powodując nasilenie związanych z sercem działań niepożądanych. Działania niepożądane na serce opisywano w badaniach nieklinicznych lopinawiru z rytonawirem, dlatego obecnie nie można wykluczyć możliwości niepożądanego działania produktu Lopinavir + Ritonavir Accord na serce (patrz punkty 4.8 i 5.3).
Nie zaleca się podawania produktu Lopinavir + Ritonavir Accord razem z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana razem z lopinawirem i rytonawirem powoduje znaczne zmniejszenie stężenia lopinawiru, co może być przyczyną istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru. Odpowiedni całkowity wpływ lopinawiru z rytonawirem na organizm można osiągnąć stosując większą dawkę produktu Lopinavir + Ritonavir Accord, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.5).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Lopinavir + Ritonavir Accord i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).
Inne
Lopinavir + Ritonavir Accord nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV ani AIDS. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć całkowicie ryzyka przeniesienia zakażenia. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. U osób przyjmujących produkt Lopinavir + Ritonavir Accord nadal występować mogą zakażenia lub inne choroby związane z chorobą wywołaną przez HIV lub z AIDS.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Lopinavir + Ritonavir Accord zawiera lopinawir i rytonawir, które in vitro są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Podawanie produktu Lopinavir + Ritonavir Accord razem z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może powodować zwiększenie stężeń w osoczu tych leków, co może nasilić lub wydłużyć ich działania lecznicze i niepożądane. W stężeniach mających znaczenie kliniczne, Lopinavir + Ritonavir Accord nie hamuje aktywności izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 lub CYP1A2 (patrz punkt 4.3).
Wykazano, że in vivo Lopinavir + Ritonavir Accord indukuje swój własny metabolizm oraz zwiększa biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19) oraz w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym. Może to spowodować zmniejszenie w osoczu stężeń produktów leczniczych podawanych jednocześnie i zmniejszenie ich skuteczności.
Produkty lecznicze, których jednoczesne podawanie z produktem Lopinavir + Ritonavir Accord jest przeciwwskazane ze względu na spodziewane znaczne interakcje oraz ciężkie działania niepożądane, wymieniono w punkcie 4.3.
Wszystkie badania interakcji, jeśli nie podano inaczej, zostały przeprowadzone stosując produkt Lopinavir + Ritonavir Accord w kapsułkach, który zapewnia o około 20% mniejszy ogólny wpływ lopinawiru na organizm niż po podaniu w tabletkach o mocy 200 mg + 50 mg.
Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i innymi produktami leczniczymi nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi przedstawiono w tabeli poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych.
Tabela interakcji
Interakcje produktu Lopinavir + Ritonavir Accord z podawanymi w skojarzeniu produktami leczniczymi podano w tabeli poniżej (zastosowano następujące symbole: zwiększenie ↑, zmniejszenie ↓, brak zmiany ↔). Jeśli nie podano inaczej, w badaniach opisanych poniżej stosowano zalecaną dawkę lopinawiru i rytonawiru, tzn. 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę.
| Podawany w skojarzeniu lek wg grupy farmakoterapeutycznej | Wpływ na stężenia leku; Mechanizm interakcji | Zalecenie kliniczne dotyczące podawania w skojarzeniu z produktem Lopinavir + Ritonavir Accord |
|---|---|---|
| Stawudyna, lamiwudyna | Lopinawir: ↔ | Nie jest konieczna zmiana dawkowania. |
| Abakawir, zydowudyna | Abakawir, zydowudyna: stężenia mogą zmniejszyć się w wyniku zwiększenia przez produkt Lopinavir + Ritonavir Accord sprzęgania z kwasem glukuronowym. | Znaczenie kliniczne zmniejszenia się stężeń abakawiru i zydowudyny nie jest znane. |
| Fumaran dizoproksylu tenofowiru (DF), 300 mg raz na dobę | Tenofowir: AUC ↑32%, Cmax ↔, Cmin ↑51%. Lopinawir: ↔ | Nie jest konieczna zmiana dawkowania. Zwiększone stężenia tenofowiru mogą nasilać działania niepożądane związane z jego stosowaniem, w tym zaburzenia czynności nerek. |
| Efawirenz, 600 mg raz na dobę | Lopinawir: AUC ↓20%, Cmax ↓13%, Cmin ↓42% | Dawkę produktu Lopinavir + Ritonavir Accord należy zwiększyć do 500 mg + 125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawany jest w skojarzeniu z efawirenzem. Nie podawać produktu Lopinavir + Ritonavir Accord raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem. |
| Efawirenz, 600 mg raz na dobę (Lopinawir i rytonawir 500 mg + 125 mg dwa razy na dobę) | Lopinawir: ↔ (w porównaniu do dawki 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę w monoterapii) | |
| Newirapina, 200 mg dwa razy na dobę | Lopinawir: AUC ↓27%, Cmax ↓19%, Cmin ↓51% | Dawkę produktu Lopinavir + Ritonavir Accord należy zwiększyć do 500 mg + 125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawany jest w skojarzeniu z newirapiną. Nie podawać produktu Lopinavir + Ritonavir Accord raz na dobę w skojarzeniu z newirapiną |
| Etrawiryna | Etrawiryna: AUC ↓35%, Cmin ↓45%, Cmax ↓30%. Lopinawir: AUC ↔, Cmin ↓20%, Cmax ↔ | Nie jest konieczna zmiana dawkowania. |
| Rylpiwiryna | Rylpiwiryna: AUC ↑52%, Cmin ↑74%, Cmax ↑29%. Lopinawir: AUC ↔, Cmin ↓11%, Cmax ↔ (hamowanie aktywności enzymów CYP3A) | Jednoczesne stosowanie produktu Lopinavir + Ritonavir Accord z rylpiwiryną powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, ale nie jest konieczna zmiana dawkowania. |
| Marawirok | Marawirok: AUC ↑295%, Cmax ↑97%. W wyniku hamowania aktywności izoenzymu CYP3A przez lopinawir z rytonawirem | Dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania w skojarzeniu z produktem Lopinavir + Ritonavir Accord 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę. |
| Raltegrawir | Raltegrawir: AUC ↔, Cmax ↔, C12 ↓30%. Lopinawir: ↔ | Nie jest konieczna zmiana dawkowania. |
| Fozamprenawir i rytonawir (700 mg + 100 mg dwa razy na dobę) lub Fozamprenawir (1400 mg dwa razy na dobę) | Fosamprenawir: istotne zmniejszenie stężeń amprenawiru. | W porównaniu do stosowania fosamprenawiru z rytonawirem w standardowych dawkach, podawanie zwiększonych dawek fosamprenawiru (1400 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem (533 mg + 133 mg dwa razy na dobę) pacjentom leczonym uprzednio inhibitorami proteazy, powodowało częstsze występowanie działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit oraz zwiększenie stężenia triglicerydów podczas leczenia skojarzonego, bez zwiększenia skuteczności działania przeciwwirusowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Produktu Lopinavir + Ritonavir Accord stosowanego w skojarzeniu z amprenawirem nie należy podawać raz na dobę. |
| Indynawir, 600 mg dwa razy na dobę | Indynawir: AUC ↔, Cmin ↑3,5-krotne, Cmax ↓. Lopinawir: ↔ | Nie ustalono odpowiedniego dawkowania tego połączenia leków, uwzględniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. |
| Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę | Sakwinawir: ↔ | Nie jest konieczna zmiana dawkowania. |
| Typranawir i rytonawir (500 mg + 100 mg dwa razy na dobę) | Lopinawir: AUC ↓55%, Cmin ↓70%, Cmax ↓47% | Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. |
| Omeprazol (40 mg raz na dobę) | Omeprazol: ↔; Lopinawir: ↔ | Nie jest konieczna zmiana dawkowania. |
| Ranitydyna (150 mg w dawce pojedynczej) | Ranitydyna: ↔ | Nie jest konieczna zmiana dawkowania. |
| Alfuzosyna | Alfuzosyna: ze względu na hamowanie przez lopinawir + rytonawir aktywności izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń alfuzosyny. | Jednoczesne podawanie produktu Lopinavir + Ritonavir Accord i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ toksyczność związana ze stosowaniem alfuzosyny, w tym niedociśnienie tętnicze, może się zwiększyć. |
| Fentanyl | Fentanyl: zwiększenie ryzyka działań niepożądanych (depresja oddechowa, sedacja) spowodowane zwiększeniem stężeń w osoczu w wyniku hamowania przez produkt Lopinavir + Ritonavir Accord aktywności izoenzymu CYP3A4 | Podczas jednoczesnego podawania fentanylu i produktu Lopinavir + Ritonavir Accord zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych (zwłaszcza depresji oddechowej oraz sedacji). |
| Ranolazyna | Ze względu na hamowanie przez lopinawir + rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń ranolazyny. | Jednoczesne stosowanie produktu Lopinavir + Ritonavir Accord z ranolazyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Amiodaron, dronedaron | Amiodaron, dronedaron: stężenia mogą zwiększyć się, ponieważ produkt Lopinavir + Ritonavir Accord hamuje CYP3A4. | Jednoczesne stosowanie produktu Lopinavir + Ritonavir Accord z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ może zwiększyć się ryzyko arytmii lub innych ciężkich działań niepożądanych. |
| Digoksyna | Digoksyna: stężenia w osoczu mogą zwiększyć się, ponieważ produkt Lopinavir + Ritonavir Accord hamuje glikoproteinę P. | Podczas jednoczesnego podawania produktu Lopinavir + Ritonavir Accord i digoksyny, należy zachować ostrożność oraz zaleca się, jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń digoksyny w czasie terapii. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt Lopinavir + Ritonavir Accord pacjentom już stosującym digoksynę. |
| Beprydyl, działająca ogólnie lidokaina i chinidyna | Stężenia mogą być zwiększone, gdy leki te podawane są w skojarzeniu z produktem Lopinavir + Ritonavir Accord. | Zaleca się zachowanie ostrożności i jeśli to możliwe, monitorowanie stężeń terapeutycznych. |
| Klarytromycyna | Klarytromycyna: oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC, ponieważ produkt Lopinavir + Ritonavir Accord hamuje izoenzym CYP3A. | U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podając klarytromycynę pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. |
| Abemacyklib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. | Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i produktu Lopinavir + Ritonavir Accord. Jeśli konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu i monitorować działania niepożądane. |
| Apalutamid | Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na lopinawir + rytonawir. Stężenie apalutamidu może być zwiększone z powodu hamowania CYP3A. | Zmniejszona ekspozycja na Lopinavir + Ritonavir Accord może spowodować utratę odpowiedzi wirusologicznej. Może dojść do poważnych działań niepożądanych, w tym drgawek. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z apalutamidem. |
| Afatynib (Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) | Afatynib: AUC ↑, Cmax ↑. Ze względu na BCRP oraz silnego hamowania glikoproteiny P. | Należy zachować ostrożność podając afatynib z produktem Lopinavir + Ritonavir Accord. Należy zapoznać się z ChPL afatynibu i monitorować działania niepożądane. |
| Cerytynib | Może nastąpić zwiększenie stężenia cerytynibu w osoczu w związku z hamowaniem CYP3A oraz glikoproteiny P. | Należy zachować ostrożność podając cerytynib z produktem Lopinavir + Ritonavir Accord. Należy monitorować działania niepożądane. |
| Większość inhibitorów kinazy tyrozynowej (dasatynib, nilotynib), winkrystyna, winblastyna | Zwiększenie ryzyka działań niepożądanych spowodowane zwiększeniem stężeń w surowicy w wyniku hamowania CYP3A4. | Dokładne monitorowanie tolerancji leków przeciwnowotworowych. |
| Enkorafenib | Może nastąpić zwiększenie stężenia enkorafenibu w osoczu w związku z hamowaniem CYP3A. | Należy unikać jednoczesnego podawania. Jeśli korzyść przewyższa ryzyko, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem bezpieczeństwa (ryzyko wydłużenia odstępu QT). |
| Fostamatynib | Zwiększenie ekspozycji na metabolit fostamatynibu R406 | Może zwiększać ekspozycję na metabolit R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane (hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze, biegunka). Patrz zalecenia dotyczące zmniejszania dawki w ChPL fostamatynibu. |
| Ibrutinib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A. | Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu. Jeśli konieczne, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta. |
| Neratynib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. | Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu reakcje, w tym hepatotoksyczność (patrz punkt 4.3). |
| Wenetoklaks | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza. | U pacjentów po fazie stopniowego zwiększania dawki, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%. Należy dokładniej kontrolować pacjentów pod kątem toksyczności. |
| Warfaryna | Stężenia mogą ulec zmianie w wyniku indukcji izoenzymu CYP2C9 | Zaleca się monitorowanie wartości INR. |
| Rywaroksaban (Rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) | Rywaroksaban: AUC ↑153%, Cmax ↑55%. W wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P. | Może zwiększyć ryzyko krwawienia. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów leczonych jednocześnie produktem Lopinavir + Ritonavir Accord (patrz punkt 4.4). |
| Worapaksar | Może nastąpić zwiększenie stężenia worapaksaru w osoczu w związku z hamowaniem CYP3A. | Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). |
| Fenytoina | Fenytoina: stężenia mogą umiarkowanie zmniejszyć się. Lopinawir: stężenia mogą zmniejszyć się, ponieważ fenytoina indukuje CYP3A. | Należy zachować ostrożność, monitorować stężenia fenytoiny i rozważyć zwiększenie dawki produktu. Nie podawać raz na dobę w skojarzeniu z fenytoiną. |
| Karbamazepina i fenobarbital | Karbamazepina: stężenia mogą się zwiększać. Lopinawir: stężenia mogą się zmniejszać, ponieważ te leki indukują CYP3A. | Należy zachować ostrożność, monitorować stężenia i rozważyć zwiększenie dawki produktu. Nie podawać raz na dobę w skojarzeniu. |
| Lamotrygina i walproinian | Lamotrygina: AUC ↓50%, Cmax ↓46%, Cmin ↓56% (indukcja glukuronidacji). Walproiniany: ↓ | Należy dokładnie kontrolować skuteczność kwasu walproinowego. Może być konieczna modyfikacja dawki lamotryginy, zaleca się regularne oznaczanie jej stężenia w osoczu. |
| Trazodon w dawce pojedynczej (Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) | Trazodon: AUC ↑2,4-krotne. Obserwowano nudności, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze i omdlenie. | Należy zachować ostrożność i rozważyć stosowanie mniejszych dawek trazodonu. |
| Ketokonazol i itrakonazol | Stężenia w surowicy mogą się zwiększać, ponieważ produkt hamuje CYP3A. | Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu i itrakonazolu (>200 mg na dobę). |
| Worykonazol | Stężenia mogą się zmniejszać. | Należy unikać podawania w skojarzeniu, jeśli ocena stosunku korzyści do ryzyka nie uzasadnia stosowania worykonazolu. |
| Kolchicyna w dawce pojedynczej (Rytonawir 200 mg dwa razy na dobę) | Kolchicyna: AUC ↑3-krotne, Cmax ↑1,8-krotne. W wyniku hamowania Pgp i (lub) CYP3A4. | Jednoczesne podawanie pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby jest przeciwwskazane. U pacjentów z prawidłową czynnością zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia. |
| Astemizol, Terfenadyna | Zwiększenie stężeń w osoczu wskutek hamowania CYP3A. | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych arytmii (patrz punkt 4.3). |
| Kwas fusydowy | Stężenie może się zwiększyć w wyniku zahamowania CYP3A. | Jednoczesne podawanie we wskazaniach dermatologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W zakażeniach kostno-stawowych zaleca się ścisłą kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4). |
| Bedakilina, pojedyncza dawka | Bedakilina: AUC ↑22%, Cmax ↔. Bardziej zaznaczoną ekspozycję można zaobserwować podczas dłuższego stosowania. | Należy unikać stosowania skojarzenia. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). |
| Delamanid (100 mg dwa razy na dobę) | Delamanid: AUC ↑22%. Metabolit DM-6705: AUC ↑30%. | Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4). |
| Ryfabutyna, 150 mg raz na dobę | Ryfabutyna: AUC ↑5,7-krotne, Cmax ↑3,5-krotne | Zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu. |
| Ryfampicyna | Lopinawir: można obserwować znaczne zmniejszenie stężenia w wyniku indukowania CYP3A. | Nie zaleca się podawania w skojarzeniu z ryfampicyną. Jeśli konieczne, zwiększoną dawkę produktu 400 mg + 400 mg dwa razy na dobę można podawać, monitorując bezpieczeństwo i działanie lecznicze (patrz punkt 4.4). |
| Kwetiapina | Na skutek zahamowania CYP3A można się spodziewać zwiększenia stężenia kwetiapiny. | Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane, gdyż może nasilić toksyczne działanie kwetiapiny. |
| Lurazydon | Ze względu na hamowanie CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lurazydonu. | Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Pimozyd | W wyniku hamowania CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń pimozydu. | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń hematologicznych (patrz punkt 4.3). |
| Midazolam | Midazolam doustnie: AUC ↑13-krotne. Midazolam pozajelitowo: AUC ↑4-krotne. Na skutek zahamowania CYP3A. | Nie należy stosować w skojarzeniu z midazolamem doustnym (patrz punkt 4.3). Przy podaniu pozajelitowym zachować ostrożność, leczenie prowadzić na OIOM lub w podobnych warunkach. |
| Salmeterol | Stężenie może się zwiększyć na skutek zahamowania CYP3A. | Podawanie w skojarzeniu może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych sercowo-naczyniowych. Nie zaleca się jednoczesnego podawania (patrz punkt 4.4). |
| Felodypina, nifedypina i nikardypina | Stężenia w surowicy mogą zwiększyć się, ponieważ produkt hamuje CYP3A. | Zaleca się kliniczne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. |
| Deksametazon | Lopinawir: stężenia mogą zmniejszyć się, ponieważ deksametazon indukuje CYP3A. | Zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności działania przeciwwirusowego. |
| Wziewny, do wstrzykiwań lub donosowy propionian flutykazonu, budezonid, triamcynolon | Propionian flutykazonu: stężenia w osoczu ↑, stężenia kortyzolu ↓86% | Należy oczekiwać nasilenia działania flutykazonu. Zgłaszano zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy. Nie zaleca się jednoczesnego podawania, o ile korzyści nie przewyższają ryzyka (patrz punkt 4.4). |
| Awanafil (rytonawir 600 mg dwa razy na dobę) | Awanafil: AUC ↑13-krotne | Stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Tadalafil | Tadalafil: AUC ↑2-krotne | W leczeniu nadciśnienia płucnego przeciwwskazane. W zaburzeniach erekcji nie zaleca się jednoczesnego podawania z tadalafilem; nie podawać w dawkach większych niż 10 mg co 72 godziny. |
| Syldenafil | Syldenafil: AUC ↑11-krotne | W leczeniu nadciśnienia płucnego przeciwwskazane. W zaburzeniach erekcji nie podawać w dawkach większych niż 25 mg w ciągu 48 godzin. |
| Wardenafil | Wardenafil: AUC ↑49-krotne | Stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina | Zwiększenie stężeń w surowicy wskutek hamowania CYP3A. | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane, ponieważ prowadzi do ostrego zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.3). |
| Cyzapryd | Zwiększenie stężeń w surowicy wskutek hamowania CYP3A. | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane, ponieważ powoduje zwiększenie ryzyka poważnych arytmii (patrz punkt 4.3). |
| Elbaswir/grazoprewir (50/200 mg raz na dobę) | Elbaswir: AUC ↑2,71-krotnie. Grazoprewir: AUC ↑11,86-krotnie. Lopinawir: ↔ | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Glekaprewir/pibrentaswir | Stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B. | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT. |
| Ombitaswir/parytaprewir/rytonawir + dazabuwir lub bez dazabuwiru | Parytaprewir: AUC ↑2,17 do 6,10-krotnie w zależności od schematu. Lopinawir: ↔ | Jednoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir | Stężenia mogą być zwiększone w wyniku hamowania glikoproteiny P, BCRP i OATP1B1/3. | Nie zaleca się jednoczesnego podawania. |
| Symeprewir 200 mg na dobę (rytonawir 100 mg dwa razy na dobę) | Symeprewir: AUC ↑7,2-krotne, Cmax ↑4,7-krotne, Cmin ↑14,4-krotne | Nie zaleca się jednoczesnego podawania. |
| Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) | Lopinawir: stężenia mogą się zmniejszyć, ponieważ preparaty ziołowe indukują CYP3A. | Nie należy stosować preparatów zawierających dziurawiec razem z lopinawirem i rytonawirem (patrz punkt 4.3). Rozpoczęcie przyjmowania produktu 2 tygodnie od zaprzestania stosowania dziurawca jest bezpieczne. |
| Cyklosporyna, syrolimus (rapamycyna) i takrolimus | Stężenia mogą zwiększyć się, ponieważ produkt hamuje CYP3A. | Zaleca się częstsze kontrolowanie stężeń terapeutycznych tych leków, aż do ich ustabilizowania. |
| Lowastatyna i symwastatyna | Znaczne zwiększenie stężeń w osoczu, ponieważ produkt hamuje CYP3A. | Podawanie tych produktów jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). |
| Lomitapid | Silne inhibitory zwiększają narażenie na lomitapid około 27 razy. | Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Atorwastatyna | Atorwastatyna: AUC ↑5,9-krotne, Cmax ↑4,7-krotne | Nie zaleca się podawania razem z atorwastatyną. Jeśli konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę i dokładnie monitorować bezpieczeństwo (patrz punkt 4.4). |
| Rozuwastatyna, 20 mg raz na dobę | Rozuwastatyna: AUC ↑2-krotne, Cmax ↑5-krotne | Należy zachować ostrożność i rozważyć podawanie zmniejszonych dawek (patrz punkt 4.4). |
| Fluwastatyna lub prawastatyna | Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji. | Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie fluwastatyny lub prawastatyny. |
| Buprenorfina, 16 mg raz na dobę | Buprenorfina: ↔ | Nie jest konieczna zmiana dawkowania. |
| Metadon | Metadon: ↓ | Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu. |
| Etynyloestradiol | Etynyloestradiol: ↓ | Konieczne jest stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży. |
| Bupropion | Bupropion i jego metabolit: AUC i Cmax ↓~50% | Jeśli konieczne, leczenie należy prowadzić dokładnie monitorując skuteczność kliniczną bupropionu. |
| Lewotyroksyna | Odnotowano przypadki wskazujące na możliwe interakcje. | Należy kontrolować stężenie TSH co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia. |
| Bozentan | Bozentan: AUC ↑5-krotne, Cmax ↑6-krotne. Lopinawir + rytonawir mogą się zmniejszyć wskutek indukcji CYP3A4 przez bozentan. | Należy zachować ostrożność, monitorować skuteczność leczenia HIV i obserwować pacjenta w kierunku toksyczności bozentanu, zwłaszcza w pierwszym tygodniu. |
| Riocyguat | Może nastąpić zwiększenie stężenia riocyguatu w osoczu. | Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). |
W oparciu o analizę znanych profili metabolicznych, nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu Lopinavir + Ritonawir Accord z dapsonem, trimetoprymem z sulfametoksazolem, azytromycyną lub flukonazolem.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Zgodnie z ogólną zasadą, kiedy podejmowana jest decyzja o zastosowaniu u kobiet w ciąży leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV, a w konsekwencji w celu zmniejszenia ryzyka wertykalnego przeniesienia HIV na noworodka, aby określić bezpieczeństwo dla płodu, należy uwzględnić dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz doświadczenia kliniczne u kobiet w ciąży.
Stosowanie lopinawiru z rytonawirem oceniano u ponad 3000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1000 w I trymestrze.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu, na podstawie danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry), prowadzonego od stycznia 1989 roku, u ponad 1000 kobiet, u których stosowano produkt w I trymestrze ciąży, nie odnotowano zwiększonego ryzyka wad wrodzonych w związku z narażeniem na produkt. Częstość występowania wad wrodzonych po narażeniu na lopinawir w którymkolwiek trymestrze ciąży była porównywalna do częstości występowania obserwowanej w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano modelu wad rozwojowych świadczącego o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze wspomnianych danych wynika, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. Lopinawir można stosować w okresie ciąży, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.
Karmienie piersią
Badania na szczurach wykazały, że lopinawir przenika do mleka samic. Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy przenika do mleka kobiecego. Zgodnie z ogólną zasadą zaleca się, aby matka zakażona HIV w żadnym wypadku nie karmiła dziecka piersią, aby uniknąć przeniesienia HIV.
Płodność
Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru z rytonawirem na płodność u ludzi.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia produktem Lopinavir + Ritonawir Accord zgłaszano występowanie nudności (patrz punkt 4.8).
4.8. Działania niepożądane
a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych fazy II-IV badano bezpieczeństwo stosowania produktu Lopinavir + Ritonawir Accord u ponad 2 600 pacjentów. Ponad 700 z nich otrzymywało dawkę 800 mg + 200 mg (6 kapsułek lub 4 tabletki) raz na dobę. Obok nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI)
