Emtricitabine/Tenofovir Stada, Tabletki powlekane

Ulotka: Emtricitabine/Tenofovir Stada, Tabletki powlekane

1. Nazwa produktu leczniczego

Emtricitabine/Tenofovir STADA, 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny i 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci bursztynianu), co odpowiada 245 mg tenofowiru dizoproksylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 96 mg laktozy jednowodnej oraz 5,7 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Niebieskie tabletki powlekane w kształcie kapsułki, gładkie po obu stronach. Wymiary tabletki to 19,3 mm x 8,8 mm ± 5%.

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie zakażenia HIV-1:

Produkt Emtricitabine/Tenofovir STADA jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1).

Produkt Emtricitabine/Tenofovir STADA jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis):

Produkt Emtricitabine/Tenofovir STADA jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4,2, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Terapia produktem Emtricitabine/Tenofovir STADA powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

Dawkowanie

Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka jeden raz na dobę.

Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę.

Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Emtricitabine/Tenofovir STADA, dostępne są produkty zawierające samą emtrycytabinę lub sam dizoproksyl tenofowiru do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków.

Jeżeli pominięto dawkę produktu Emtricitabine/Tenofovir STADA i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt Emtricitabine/Tenofovir STADA należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pominięto dawkę produktu Emtricitabine/Tenofovir STADA i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Emtricitabine/Tenofovir STADA wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Emtricitabine/Tenofovir STADA, nie należy przyjmować drugiej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).

Niewydolność nerek: Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Osoby dorosłe z niewydolnością nerek: Produkt Emtricitabine/Tenofovir STADA należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1.

	Leczenie zakażenia HIV-1	Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekka niewydolność nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min)	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4).	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ nie był badany w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min)	Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznych z modelowania pojedynczej dawki dla emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).	Produkt nie jest zalecany do stosowania w tej populacji.
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie	Produkt nie jest zalecany, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletek złożonych.	Produkt nie jest zalecany do stosowania w tej populacji.

Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek: Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4).

Niewydolność wątroby: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Emtricitabine/Tenofovir STADA u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu Emtricitabine/Tenofovir STADA z pożywieniem.

Tabletki powlekane można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie produktu w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przenoszenie zakażenia HIV:

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia HIV przez osoby zakażone, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Pacjenci zakażeni HIV-1 z ukrytymi mutacjami

Należy unikać stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy zakażeni są HIV-1 z mutacją K65R (patrz punkt 5.1).

Podstawowa strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania produktu emtrycytabina/tenofowiru dizoproksylu nie jest znany.

Emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl należy stosować w profilaktyce przedekspozycyjnej jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1 obejmującej stosowanie innych środków zapobiegających zakażeniu HIV-1 (takich jak: stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową).

Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1:

Emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). Należy często i regularnie sprawdzać status HIV-ujemny pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało w trakcie przyjmowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w profilaktyce przedekspozycyjnej.

Sama emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmujących tylko emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl zaobserwowano mutacje HIV-1 niosące oporność.

Jeżeli występują objawy kliniczne wskazujące na ostre zakażenie wirusowe i w ostatnim okresie (< 1 miesiąca) podejrzewa się narażenie na HIV-1, należy opóźnić podanie emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksyl o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksyl w profilaktyce przedekspozycyjnej potwierdzić status HIV-1.

Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania:

Skuteczność emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi (patrz punkt 5.1). Należy w regularnych odstępach czasu informować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego dobowego schematu dawkowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksyl.

Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w profilaktyce przedekspozycyjnej u pacjentów zakażonych HBV lub HCV.

W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Patrz także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem poniżej.

Tenofowir dizoproksyl jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV.

Przerwanie stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Choroba wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i nie jest wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu leku przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Wpływ na nerki i kości u osób dorosłych

Wpływ na nerki

Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8).

Monitorowanie parametrów nerkowych

U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.

U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Patrz także punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej.

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1:

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem. Przerwanie leczenia emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2–4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek (patrz punkt 5.2). Z tego powodu w przypadku stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej

Emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny < 60 ml/min i dlatego nie jest on zalecany do stosowania w tej populacji. Jeżeli u którejkolwiek osoby otrzymującej emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu. Przerwanie stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą się objawiać przedłużającym się lub nasilającym się bólem kości i które mogą rzadko przyczyniać się do złamań mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi tenofowirem dizoproksylem (patrz punkt 4.8).

Tenofowir dizoproksyl może także powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD). W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Leczenie zakażenia HIV-1:

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego (GS-99-903) z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano dizoproksyl tenofowiru ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych w 144 tygodniu leczenia zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej dizoproksyl tenofowiru. W tej grupie pacjentów do 96 tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe. Jednakże w tym badaniu po 144 tygodniach nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Podsumowując, ze względu na zmiany w obrębie kości związane z tenofowirem dizoproksylem i ograniczoną liczbą danych na temat odległych skutków wpływu tenofowiru dizoproksylu na stan kości i ryzyko złamań, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, narażonych na duże ryzyko złamań.

Profilaktyka przedekspozycyjna: W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD. W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnia zmiana BMD od wartości początkowych do 24 tygodnia mieściła się w zakresie od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza u mężczyzn, którzy przyjmowali emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl codziennie w ramach profilaktyki (n=247) w porównaniu z placebo (n=251).

Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży

Nie ma pewności odnośnie długoterminowego wpływu dizoproksylu tenofowiru na nerki i kości u dzieci i młodzieży w związku z leczeniem zakażenia HIV-1. Nie ma danych dotyczących długoterminowego wpływu na nerki i kości emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu stosowanego w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży (patrz punkt 5.1). Ponadto, po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru stosowanego w leczeniu HIV-1 lub emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu stosowanego w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej nie można całkowicie potwierdzić odwracalności ich toksycznego wpływu na nerki.

Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w każdym indywidualnym przypadku rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji.

Stan osób, u których stosowana jest emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, powinien być ponownie oceniany na każdej wizycie w celu ustalenia, czy pozostają one w grupie wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1. W przypadku długotrwałego stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu należy rozważyć ryzyko zakażenia HIV-1 w porównaniu z potencjalnym wpływem leku na nerki i kości.

Wpływ na nerki

Działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki obserwowano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkt 4.8 i 5.1).

Monitorowanie parametrów nerkowych

Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w leczeniu HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej oraz należy monitorować w czasie jego stosowania, podobnie jak u osób dorosłych (patrz wyżej).

Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu. Przerwanie stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki

Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej).

Niewydolność nerek

Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu rozwinie się niewydolność nerek.

Wpływ na kości

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z tenofowirem dizoproksylu na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości nie jest obecnie znany (patrz punkt 5.1).

W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży w czasie stosowania przez niego emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi może wystąpić podczas leczenia przeciwretrowirusowego. Zmiany takie mogą być częściowo powiązane z kontrolą choroby oraz stylem życia. W przypadku lipidów, w niektórych przypadkach odnotowano efekt leczenia, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie istnieją przekonujące dowody potwierdzające związek z jakimkolwiek konkretnym leczeniem. Monitorowanie stężenie lipidów i glukozy we krwi opiera się na ustanowionych wytycznych dotyczących leczenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po ekspozycji w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą wpływać na czynność mitochondriów w różnym stopniu, co jest najsilniej uwidocznione w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyło to głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te są często przemijające. W rzadkich przypadkach zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Wyniki te należy uwzględnić w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na analogi nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne nieznanego pochodzenia, szczególnie zaś objawy neurologiczne. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u kobiet w ciąży terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART, wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii.

Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności, zastosowania odpowiedniego leczenia.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Należy unikać podawania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek.

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy.

Emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy przyjmować równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy przyjmować równocześnie z adefowiru dipiwoksylem.

Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem

Wykazano, że równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dizoproksyl i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas równoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem równocześnie z tenofowiru dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowiru dizoproksylem.

Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny:

Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Leczenie trzema nukleozydami

Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych leków również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu z trzecim analogiem nukleozydu.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań nad emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u osób w podeszłym wieku.

Substancje pomocnicze

Emtricitabine/Tenofovir STADA zawiera laktozę jednowodną i sód.

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ponieważ Emtricitabine/Tenofovir STADA zawiera emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl, wszelkie interakcje rozpoznane podczas stosowania każdego z produktów leczniczych osobno mogą wystąpić w przypadku stosowania Emtricitabine/Tenofovir STADA. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w stanie stacjonarnym pozostała bez zmian, gdy emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl podawano łącznie w porównaniu do podawania każdego z produktów leczniczych osobno.

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyki dotyczące interakcji wykazały, iż prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji zachodzących za pośrednictwem CYP450 między emtrycytabiną i tenofowiru dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi jest niewielkie.

Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie

Produktu Emtricitabine/Tenofovir STADA nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dizoproksyl, tenofowiru alafenamid albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy przyjmować równocześnie z adefowiru dipiwoksylem.

Dydanozyna: Jednoczesne podawanie emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 2).

Produkty lecznicze wydalane przez nerki: Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są głównie wydalane przez nerki, jednoczesne podawanie emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi.

Należy unikać podawania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje

W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”). W nawiasach podano przedziały ufności 90%, jeśli były dostępne.

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z emtrycytabiną 200 mg i tenofowiru dizoproksylem 245 mg
LEKI PRZECIWZAKAŹNE — Leki przeciwretrowirusowe — Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)	Atazanawir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 do↓ 3), Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5), Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10). Tenofowir: AUC: ↑ 37%, Cmax: ↑ 34%, Cmin: ↑ 29%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Atazanawir, rytonawir, emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Darunawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)	Darunawir: AUC: ↔, Cmin: ↔. Tenofowir: AUC: ↑ 22%, Cmin: ↑ 37%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Darunawir, rytonawir, emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lopinawir, rytonawir, tenofowiru dizoproksyl (400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d., 245 mg 1 × d.)	Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔, Cmax: ↔, Cmin: ↔. Tenofowir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38), Cmax: ↔, Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Lopinawir, rytonawir, emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dydanozyna/tenofowiru dizoproksyl	Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę o 40-60%.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.4). Zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się ze znacznym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce 250 mg razem z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV-1.
Dydanozyna, emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lamiwudyna/tenofowiru dizoproksyl	Lamiwudyna: AUC: ↓ 3% (↓ 8% to ↑ 15), Cmax: ↓ 24% (↓ 44 to ↓ 12), Cmin: NC. Tenofowir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 to ↑ 8), Cmax: ↑ 102% (↓ 96 to ↑ 108), Cmin: NC	Emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać równocześnie z lamiwudyną (patrz punkt 4.4).
Efawirenz/tenofowiru dizoproksyl	Efawirenz: AUC: ↓ 4% (↓ 7 to ↓ 1), Cmax: ↓ 4% (↓ 9 to ↑ 2), Cmin: NC. Tenofowir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 to ↑ 6), Cmax: ↑ 7% (↓ 6 to ↑ 22), Cmin: NC	Nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu.
Leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)
Adefowiru dipiwoksyl / tenofowiru dizoproksyl	Adefowiru dipiwoksyl: AUC: ↓ 11% (↓ 14 to ↓ 7), Cmax: ↓ 7% (↓ 13 to ↓ 0), Cmin: NC. Tenofowir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 to ↑ 0), Cmax: ↓ 1% (↓ 7 to ↑ 6), Cmin: NC	Emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać równocześnie z adefowiru dipiwoksylem (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)
Ledipaswir, sofosbuwir + Atazanawir, rytonawir + Emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl	Ledipaswir: AUC ↑ 96%, Cmax ↑ 68%, Cmin ↑ 118%. Sofosbuwir/GS-331007: bez istotnych zmian AUC/Cmax, Cmin ↑ 42%. Atazanawir: Cmin ↑ 63%. Rytonawir: Cmin ↑ 45%. Tenofowir: Cmax ↑ 47%, Cmin ↑ 47%	Zwiększone stężenia tenofowiru w osoczu mogą zwiększyć występowanie działań niepożądanych związanych z tenofowiru dizoproksylem, w tym zaburzeń czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z ledipaswirem/sofosbuwirem oraz substancją wzmacniającą właściwości farmakokinetyczne. W przypadku braku innych możliwości skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności, stosując częstą obserwację czynności nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir, sofosbuwir + Darunawir, rytonawir + Emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl	Sofosbuwir: AUC ↓ 27%, Cmax ↓ 37%. Rytonawir: Cmin ↑ 48%. Tenofowir: AUC ↑ 50%, Cmax ↑ 64%, Cmin ↑ 59%	Zwiększone stężenia tenofowiru w osoczu mogą zwiększyć występowanie działań niepożądanych, w tym zaburzeń czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania. Skojarzenie stosować ostrożnie, monitorując czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir, sofosbuwir + Efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl	Ledipaswir: AUC ↓ 34%, Cmax ↓ 34%, Cmin ↓ 34%. Tenofowir: AUC ↑ 98%, Cmax ↑ 79%, Cmin ↑ 163%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir, sofosbuwir + Emtrycytabina, rylpiwiryna, tenofowiru dizoproksyl	Tenofowir: AUC ↑ 40%, Cmin ↑ 91%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir, sofosbuwir + dolutegrawir + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru	Tenofowir: AUC ↑ 65%, Cmax ↑ 61%, Cmin ↑ 115%	Modyfikacja dawki nie jest wymagana. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir + atazanawir, rytonawir + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru	Welpataswir: AUC ↑ 142%, Cmin ↑ 301%. Tenofowir: Cmax ↑ 55%, Cmin ↑ 39%	Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania. Skojarzenie stosować z ostrożnością, często monitorując czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir + darunawir, rytonawir + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru	Sofosbuwir: AUC ↓ 28%, Cmax ↓ 38%. Tenofowir: AUC ↑ 39%, Cmax ↑ 55%, Cmin ↑ 52%	Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Skojarzenie stosować z ostrożnością, monitorując czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir + lopinawir, rytonawir + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru	Sofosbuwir: AUC ↓ 29%, Cmax ↓ 41%. Tenofowir: Cmax ↑ 42%	Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Skojarzenie stosować z ostrożnością, monitorując czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir + raltegrawir + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru	Tenofowir: AUC ↑ 40%, Cmax ↑ 46%, Cmin ↑ 70%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru	Welpataswir: AUC ↓ 53%, Cmax ↓ 47%, Cmin ↓ 57%. Tenofowir: AUC ↑ 81%, Cmax ↑ 77%, Cmin ↑ 121%	Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Nie jest zalecane równoczesne podawanie ze schematem zawierającym efawirenz.
Sofosbuwir, welpataswir + emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru	Tenofowir: AUC ↑ 40%, Cmax ↑ 44%, Cmin ↑ 84%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir + darunawir + rytonawir + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru	Woksylaprewir: AUC ↑ 143%, Cmax ↑ 72%, Cmin ↑ 300%. Tenofowir: AUC ↑ 39%, Cmax ↑ 48%, Cmin ↑ 47%	Zwiększone stężenie tenofowiru może nasilać działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania. Skojarzenie stosować z ostrożnością, monitorując czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir + Efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl	Tenofowir: Cmax ↑ 25%	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Rybawiryna/tenofowiru dizoproksyl	Rybawiryna: AUC ↑ 26%, Cmax ↓ 5%, Cmin NC	Nie jest wymagana modyfikacja dawki rybawiryny.
Leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusa opryszczki
Famcyklowir/emtrycytabina	Famcyklowir: AUC ↓ 9%, Cmax ↓ 7%. Emtrycytabina: AUC ↓ 7%, Cmax ↓ 11%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru.
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna/tenofowiru dizoproksyl	Tenofowir: AUC ↓ 12%, Cmax ↓ 16%, Cmin ↓ 15%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol/tenofowiru dizoproksyl	Norgestymat: AUC ↓ 4%, Cmax ↓ 5%. Etynyloestradiol: AUC ↓ 4%, Cmax ↓ 6%, Cmin ↓ 2%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu/etynyloestradiolu.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Takrolimus/tenofowiru dizoproksyl/emtrycytabina	Takrolimus: AUC ↑ 4%, Cmax ↑ 3%. Emtrycytabina: AUC ↓ 5%, Cmax ↓ 11%. Tenofowir: AUC ↑ 6%, Cmax ↑13%	Nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/tenofowiru dizoproksyl	Metadon: AUC ↑ 5%, Cmax ↑ 5%, Cmin NC	Nie jest wymagana modyfikacja dawki metadonu.

NC = nie obliczono; nd. = nie dotyczy.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dane otrzymane na podstawie dużej liczby (powyżej 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, aby emtrycytabina i tenofowiru dizoproksyl wywoływały wady rozwojowe lub działały szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu na rozród (patrz punkt 5.3). Można zatem rozważyć stosowanie emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży, jeśli to konieczne.

Karmienie piersią

Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Dlatego emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu nie należy stosować podczas karmienia piersią.

W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę zasadą jest zalecenie, aby kobieta zakażona HIV w żadnym wypadku nie karmiła piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować osoby stosujące produkt leczniczy, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i tenofowiru dizoproksylem zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zakażenie HIV-1: Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i/lub tenofowiru dizoproksylem były nudności (12%) i biegunka (7%) w otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Profilaktyka przedekspozycyjna: W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 osób dorosłych niezakażonych HIV-1 otrzymywało emtrycytabinę/tenofowiru dizoproksyl raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu. Mediana obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio 71 i 87 tygodni. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie otrzymującej emtrycytabinę/tenofowir dizoproksyl w badaniu iPrEx był ból głowy (1%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane mające co najmniej możliwy związek z leczeniem z zastosowaniem substancji czynnych Emtricitabine/Tenofovir STADA, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w Tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów narządowych oraz częstością. Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Częstość	Emtrycytabina	Tenofowiru dizoproksyl
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	neutropenia
Niezbyt często	anemia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często		hipofosfatemia
Często	hiperglikemia, hipertrójglicerydemia
Niezbyt często		hipokaliemia
Rzadko		kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne
Często	bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	ból głowy	zawroty głowy
Często	zawroty głowy	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, nudności	biegunka, wymioty, nudności
Często	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, dyspepsja	ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
Niezbyt często		zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia	zwiększona aktywność aminotransferaz
Rzadko		stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często		wysypka
Często	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)
Niezbyt często	obrzęk naczynioruchowy
Rzadko		obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Niezbyt często		rabdomioliza, osłabienie mięśni
Rzadko		rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i niekiedy przyczyniające się do złamań), miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często		zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego
Rzadko		niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często		astenia
Często	ból, astenia

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek: Ponieważ emtrycytabina/tenofowiru dizoproksyl może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1, wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci narażeni na ryzyko zaburzenia czynności nerek są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynności nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4).

Kwasica mleczanowa: Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej, w tym zgon.

Interakcje z dydanozyną: Nie zaleca się równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem.

Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny (patrz punkt 4.4).

Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałej ekspozycji na leczenie CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), podczas których pacjentów w wieku od 4 miesięcy do 18 lat, zakażonych HIV, nieotrzymujących wcześniej leczenia (n = 123) i otrzymujących wcześniej leczenie (n = 46), leczono emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dodatkowo do działań niepożądanych, które obserwowano u osób dorosłych, stwierdzono, że niedokrwistość (9,5%) i zaburzenia zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.

Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru opiera się na dwóch badaniach randomizowanych (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do < 18 lat), którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru (n = 93) albo placebo lub czynny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).

U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były niższe niż u osób otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników, którzy zmienili leczenie na dizoproksyl tenofowiru były niższe niż u osób, które nadal otrzymywały schemat zawierający stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W badaniu GS-US-104-0352, 89 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez medianę 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U siedmiu pacjentów wartości szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosiły od 70 do 90 ml/min/1,73 m². Wśród tych pacjentów, u 3 stwierdzono klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, który poprawił się po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru.

Inne szczególne grupy pacjentów

Osoby z zaburzeniami czynności nerek: Ponieważ tenofowiru dizoproksyl może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u osób dorosłych z zaburzeniami czynności nerek leczonych emtrycytabiną/tenofowiru dizoproksylem (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV: Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby zakażonych HIV pacjentów w badaniu GS-01-934, która była jednocześnie zakażona HBV (n=13) lub HCV (n=26) był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez innego równoczesnego zakażenia. Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji osób zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia występowały kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych produktu leczniczego jest istotne. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel: + 48 22 49 21 301, Fax: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy obserwować osobę w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8)