Darunavir Synoptis, Tabletki powlekane (300 mg)

Ulotka: Darunavir Synoptis, Tabletki powlekane (300 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane
Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane
Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane
Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520).

Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).

Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110).
Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520).

Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110).
Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana.

Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane
Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem "75" po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm.

Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane
Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "150" po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm.

Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane
Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "300" po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm.

Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane
Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "600" po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2).

Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2):

• w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi;
• w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg.

Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej.

Dawkowanie

Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.

Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę.

Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej
Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane.

Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej.
W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.

Masa ciała (kg)	Dawka (raz na dobę z jedzeniem)
≥ 15 kg do < 30 kg	600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę
≥ 30 kg do < 40 kg	675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę
≥ 40 kg	800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę

rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL

Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową.
Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.

Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunaviru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę).

Masa ciała (kg)	Dawka (raz na dobę z jedzeniem)	Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem)
≥ 15 kg–< 30 kg	600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę	375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru dwa razy na dobę
≥ 30 kg–< 40 kg	675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę	450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru dwa razy na dobę
≥ 40 kg	800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę	600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę

z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL

W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.

Pominięcie dawki
W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.

Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież
Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).

Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej.

Ciąża i połóg
Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Sposób podania
Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5).

Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych. Do tych substancji czynnych należą np.:

• alfuzosyna;
• amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;
• astemizol, terfenadyna;
• kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5);
• pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina);
• elbaswir/grazoprewir;
• cyzapryd;
• dapoksetyna;
• domperidone;
• naloksegol;
• lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5);
• triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5);
• syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;
• symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);
• dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Produkt Darunavir Synoptis musi być zawsze stosowany doustnie z rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia Darunavirem Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego rytonawir.

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej
Nie należy stosować schematu Darunavir Synoptis w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2).

Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).

Ciąża
W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne
W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3,063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir, w porównaniu do pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera ugrupowanie sulfonamidowe. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Synoptis u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność
Podczas stosowania darunawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych, u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby.

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane.

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem terapii darunawir/rytonawir należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawir/rytonawir, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir/rytonawir, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z hemofilią
Istnieją zgłoszenia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości
Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała – BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej.

Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi
Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5.

Skojarzenie efawirenzu ze wmocnionym darunawirem raz na dobę może skutkować suboptymalnym stężeniem minimalnym C_min darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają laktozę jednowodną.

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 300 mg i 600 mg zawierają żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne.

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg zawierają glikol propylenowy (E1520).

Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 75 mg zawierają 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 150 mg zawierają 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 300 mg zawierają 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej.
Tabletki powlekane Darunavir Synoptis 600 mg zawierają 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520) w każdej tabletce powlekanej.

Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3 i 4.5).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem
Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.

Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny (patrz punkt 4.3).

Po podaniu rytonawiru łączny skutek wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jako wzmacniaczem farmakokinetycznym (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru z rytonawirem oraz produktów leczniczych, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna) i CYP2C19 (takich jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/rytonawir
Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir).

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej.

Tabela interakcji
Interakcje między darunawirem/rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125% (ND – nie badano).

Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych # w poniższej tabeli) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.

Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Synoptis w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do podawania w skojarzeniu.

Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	Interakcja / Średnia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir	dolutegrawir AUC ↓ 22%, C24h ↓38%, Cmax ↓ 11%; darunawir ↔*	Skojarzone podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Raltegrawir	Raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu.	Wpływ nie wydaje się klinicznie istotny. Można stosować bez modyfikacji dawki.
NRTI (nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna 400 mg jeden raz na dobę	dydanozyna AUC ↓ 9%, Cmax ↓ 16%; darunawir AUC/Cmin/Cmax ↔	Dydanozynę należy przyjmować 1 godzinę przed lub 2 godziny po darunawirze przyjmowanym podczas posiłku.
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 245 mg jeden raz na dobę	tenofowir AUC ↑ 22%, Cmin ↑ 37%, Cmax ↑ 24%; darunawir AUC ↑ 21%, Cmin ↑ 24%, Cmax ↑ 16%	Może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą nerek lub przyjmujących leki uszkadzające nerki.
Emtrycytabina + tenofowiru alafenamid	Tenofowiru alafenamid ↔; Tenofowir ↑	Zalecana dawka emtrycytabiny z tenofowiru alafenamidem to 200 mg z 10 mg raz na dobę.
Abakawir, Emtrycytabina, Lamiwudyna, Stawudyna, Zydowudyna	Nie badano, nie oczekuje się interakcji.	Można przyjmować bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz 600 mg jeden raz na dobę	efawirenz AUC ↑ 21%, Cmin ↑ 17%, Cmax ↑ 15%; darunawir AUC ↓ 13%, Cmin ↓ 31%, Cmax ↓ 15%	Może być wskazane monitorowanie toksyczności na układ nerwowy. Jeśli konieczne skojarzenie, stosować darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę	etrawiryna AUC ↓ 37%, Cmin ↓ 49%, Cmax ↓ 32%; darunawir AUC ↑ 15%	Nie wymaga dostosowania dawki.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę	newirapina AUC ↑ 27%, Cmin ↑ 47%, Cmax ↑ 18%	Nie wymaga dostosowania dawki.
Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę	rylpiwiryna AUC ↑ 130%, Cmin ↑ 178%, Cmax ↑ 79%; darunawir Cmin ↓ 11%	Nie wymaga dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru
Atazanawir 300 mg jeden raz na dobę	atazanawir Cmin ↑ 52%, Cmax ↓ 11%; darunawir ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
Indynawir 800 mg dwa razy na dobę	indynawir AUC ↑ 23%, Cmin ↑ 125%; darunawir AUC ↑ 24%, Cmin ↑ 44%, Cmax ↑ 11%	Może być konieczna zmiana dawki indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę.
Sakwinawir 1 000 mg dwa razy na dobę	darunawir AUC ↓ 26%, Cmin ↓ 42%, Cmax ↓ 17%; sakwinawir AUC ↓ 6%, Cmin ↓ 18%, Cmax ↓ 6%	Nie zaleca się skojarzonego podawania.
Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru
Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę lub 533/133,3 mg dwa razy na dobę	lopinawir AUC ↑ 9%; darunawir AUC ↓ 38-41%, Cmin ↓ 51-55%, Cmax ↓ 21%	Skojarzenie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok 150 mg dwa razy na dobę	marawirok AUC ↑ 305%, Cmax ↑ 129%	Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Przewiduje się zwiększenie stężenia alfuzosyny (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl	Nie badano. Może być hamowany przez darunawir z rytonawirem.	Może wymagać zmniejszenia dawki i obserwacji ryzyka depresji oddechowej.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid, Flekainid, Lidokaina (ogólnie), Meksyletyna, Propafenon, Amiodaron, Beprydyl, Dronedaron, Iwabradyna, Chinidyna, Ranolazyna	Oczekuje się zwiększenia stężeń (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6)	Zachować ostrożność. Amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna – przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza	digoksyna AUC ↑ 61%, Cmax ↑ 29%	Przepisywać najmniejszą dawkę początkową i ostrożnie zwiększać.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę	klarytromycyna AUC ↑ 57%, Cmin ↑ 174%; darunawir AUC ↓ 13%	Zachować ostrożność, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosować dawkę.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban, Edoksaban, Rywaroksaban	Nie badano. Mogą zwiększać ryzyko krwawień.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania.
Dabigatran, Tikagrelor	Nie badano. Może dojść do znacznego zwiększenia ekspozycji.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się np. prasugrel.
Warfaryna	Nie badano. Może wpływać na stężenie warfaryny.	Zaleca się monitorowanie INR.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital, Fenytoina	Mogą zmniejszać stężenie darunawiru (indukcja CYP450)	Nie stosować jednocześnie.
Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę	karbamazepina AUC ↑ 45%; darunawir Cmin ↓ 15%	Monitorować działania niepożądane karbamazepiny; dawka karbamazepiny może wymagać zmniejszenia o 25-50%.
Klonazepam	Może zwiększać stężenie klonazepamu (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna 20 mg raz na dobę, Sertralina 50 mg raz na dobę, Amitryptylina, Dezypramina, Imipramina, Nortryptylina, Trazodon	paroksetyna AUC ↓ 39%; sertralina AUC ↓ 49%; inne leki przeciwdepresyjne mogą mieć zwiększone stężenia (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A)	Dobierać dawki na podstawie oceny klinicznej odpowiedzi przeciwdepresyjnej.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperidon	Nie badano.	Przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol	Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu.	Nie stosować, chyba że uzasadnione oceną korzyści/ryzyka.
Flukonazol, Izawukonazol, Itrakonazol, Pozakonazol, Klotrymazol	Mogą zwiększać stężenia wzajemnie (hamowanie CYP3A i/lub P-gp); darunawir AUC24h ↑ 33% z klotrymazolem	Zachować ostrożność; dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg/dobę.
LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Może zwiększyć narażenie na kolchicynę (hamowanie CYP3A i/lub P-gp)	Zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek/wątroby; przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek/wątroby.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/Lumefantryna 80/480 mg	lumefantryna AUC ↑ 175%, Cmax ↑ 65%; darunawir Cmin ↓ 13%	Nie wymaga dostosowania dawki; zachować ostrożność ze względu na zwiększone narażenie na lumefantrynę.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna, Ryfapentyna	Silne induktory CYP3A, znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy.	Ryfampicyna przeciwwskazana (patrz punkt 4.3); ryfapentyny nie zaleca się.
Ryfabutyna 150 mg jeden raz co drugą dobę	ryfabutyna AUC ↑ 55%; darunawir AUC ↑ 53%, Cmin ↑ 68%, Cmax ↑ 39%	Zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% (150 mg co drugą dobę) i nasilenie monitorowania działań niepożądanych.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib, Nilotynib, Winblastyna, Winkrystyna, Ewerolimus, Irinotekan	Mogą zwiększać stężenia (hamowanie CYP3A)	Zachować ostrożność; nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irinotekanu.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina	Zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane – ryzyko śpiączki (patrz punkt 4.3).
Perfenazyna, Rysperydon, Tiorydazyna, Lurazydon, Pimozyd, Sertindol	Zwiększenie stężeń (hamowanie CYP3A, CYP2D6 i/lub P-gp)	Może być konieczne zmniejszenie dawki; lurazydon, pimozyd, sertindol – przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE
Karwedilol, Metoprolol, Tymolol	Zwiększenie stężeń (hamowanie CYP2D6)	Zaleca się obserwację kliniczną i rozważenie mniejszych dawek.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina, Diltiazem, Felodypina, Nikardypina, Nifedypina, Werapamil	Może zwiększać stężenie (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6)	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane przez CYP3A (betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)	Zwiększenie stężenia kortykosteroidu; spadek kortyzolu; ryzyko zespołu Cushinga.	Niezalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko; rozważyć beklometazon.
Deksametazon (ogólnie)	Może zmniejszyć stężenie darunawiru (indukcja CYP3A)	Zachować ostrożność.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Może zwiększać stężenie bozentanu.	Monitorować tolerancję.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
Elbaswir/grazoprewir	Zwiększona ekspozycja na grazoprewir.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę	boceprewir AUC ↓ 32%; darunawir AUC ↓ 44%	Nie zaleca się skojarzonego podawania.
Glekaprewir/pibrentaswir	Może zwiększać ekspozycję (hamowanie P-gp, BCRP i/lub OATP1B1/3)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
Symeprewir	symeprewir AUC ↑ 159%; darunawir AUC ↑ 18%	Nie zaleca się skojarzonego podawania.
ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Zmniejsza stężenie darunawiru i rytonawiru (indukcja CYP450)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna, Symwastatyna	Znaczne zwiększenie stężeń (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane – ryzyko rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna 10 mg raz na dobę	atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie	Rozpoczynać od 10 mg raz na dobę i dostosowywać.
Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza	prawastatyna AUC ↑ 81%	Rozpoczynać od najmniejszej dawki.
Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę	rozuwastatyna AUC ↑ 48%	Rozpoczynać od najmniejszej dawki.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid	Może zwiększać narażenie (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę	darunawir ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna, Syrolimus, Takrolimus, Ewerolimus	Zwiększone narażenie (hamowanie CYP3A)	Monitorowanie terapeutyczne; nie zaleca się ewerolimusu.
AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol	Może zwiększać stężenie salmeterolu.	Nie zaleca się podawania w skojarzeniu.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Metadon	R(-) metadon AUC ↓ 16%	Nie wymaga dostosowania dawki; może być konieczne zwiększenie przy długotrwałym podawaniu.
Buprenorfina/nalokson	norbuprenorfina AUC ↑ 46%	Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne; monitorować objawy zatrucia opioidami.
Fentanyl, Oksykodon, Tramadol	Może zwiększać stężenia (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon/Etynyloestradiol, Etynyloestradiol/Noretyndron	etynyloestradiol AUC ↓ 44%	Zalecana obserwacja kliniczna z powodu hiperkaliemii; stosowanie alternatywnych/dodatkowych metod antykoncepcji.
ANTAGONIŚCI OPIOIDÓW
Naloksegol	Nie badano.	Przeciwwskazane.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Awanafil, Syldenafil, Tadalafil, Wardenafil (zaburzenia erekcji)	Ogólne narażenie porównywalne przy zmniejszonej dawce syldenafilu.	Awanafil przeciwwskazany; dla innych – dawka syldenafilu do 25 mg/48h, wardenafilu 2,5 mg/72h, tadalafilu 10 mg/72h.
Syldenafil, Tadalafil (tętnicze nadciśnienie płucne)	Może zwiększać stężenie (hamowanie CYP3A)	Syldenafil przeciwwskazany (patrz punkt 4.3); tadalafil niezalecany.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol 20 mg raz na dobę	darunawir ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron, Klorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (pozajelitowo/doustnie), Zolpidem, Triazolam	Znaczne zwiększenie stężenia tych leków (metabolizm CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną i mniejsze dawki. Midazolam pozajelitowo – tylko na OIT; triazolam i midazolam doustnie – przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LECZENIE PRZEDWCZESNEGO WYTRYSKU
Dapoksetyna	Nie badano.	Przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna, Solifenacyna	Nie badano.	Stosować ostrożnie; może być konieczne zmniejszenie dawki.

# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2). † Skuteczności i bezpieczeństwa produktu Darunavir Synoptis z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI nie oceniono u pacjentów z HIV. Terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu na przebieg ciąży z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Produkt Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

Płodność
Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunavir w skojarzeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2