Padviram, Tabletki powlekane

Ulotka: Padviram, Tabletki powlekane

1. Nazwa produktu leczniczego

Padviram, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum), co odpowiada 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu bursztynianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 11 mm x 22 mm, gładkie po obu stronach.

4.1. Wskazania do stosowania

Padviram jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, u których nastąpiło zmniejszenie wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Padviram należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Padviram (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego stanowiącego połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub poddawanych wcześniej intensywnemu leczeniu.

Brak dostępnych danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecaną dawką produktu Padviram jest jedna tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę.

Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Padviram i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Padviram minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Padviram u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Padviram, nie należy przyjmować drugiej dawki.

Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i częstość działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu w odniesieniu do jego działania na układ nerwowy, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8).

Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu na czczo produktu leczniczego Padviram niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonej ekspozycji. Można oczekiwać, że u pacjentów ze zmniejszeniem wiremii znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1).

Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty lecznicze zawierające sam efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.

Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram, należy brać pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na zmienność tych parametrów wśród pacjentów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę powód przerwania leczenia.

Modyfikacja dawki

Jeśli produkt leczniczy Padviram stosuje się jednocześnie z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (łącznie 800 mg), patrz punkt 4.5.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Produkt leczniczy Padviram należy stosować u osób w podeszłym wieku z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [Clkr] <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano farmakokinetyki produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekką chorobą wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można stosować zwykle zalecaną dawkę produktu Padviram (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują działania niepożądane, zwłaszcza objawy dotyczące układu nerwowego związane z działaniem efawirenzu (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Tabletki produktu leczniczego Padviram należy połykać w całości, popijając wodą, raz na dobę.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), patrz punkt 5.2.

Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby spowodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, przedłużającej się sedacji lub depresji oddechowej), patrz punkt 4.5.

Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie jest możliwa zmiana dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Jest to wynikiem indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz, co może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5).

Podawanie pacjentom:

• ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w badaniu EKG, lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc;
• z objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią albo zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie;
• z ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym).

Do produktów tych należą:

• leki przeciwarytmiczne klasy IA i III,
• neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne,
• niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze,
• niektóre leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol),
• cyzapryd,
• flekainid,
• niektóre leki przeciwmalaryczne,
• metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych

Złożonego produktu leczniczego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Tego produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir alafenamid.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i dydanozyny (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu na skutek jednoczesnego stosowania efawirenzu, prowadzące do osłabienia działania leczniczego sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5).

Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5).

Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy

Obecnie dostępne dane wskazują na stanowisko, że u pacjentów otrzymujących przeciwretrowirusowe inhibitory proteazy zmiana na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie zwiększa się miano wirusa i, ze względu na odmienność profilu bezpieczeństwa efawirenzu i inhibitorów proteazy, czy nie występują działania niepożądane.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Padviram lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Przenoszenie HIV

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa w wyniku leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W celu uniknięcia zakażenia należy przestrzegać środków ostrożności, zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Wpływ pokarmu

Przyjmowanie produktu leczniczego Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na czczo, najlepiej przed snem.

Choroby wątroby

Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Padviram jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ efawirenz metabolizowany jest głównie z udziałem enzymów CYP, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Padviram u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują działania niepożądane efawirenzu, zwłaszcza dotyczące układu nerwowego. W celu oceny nasilenia choroby wątroby należy okresowo wykonywać badania laboratoryjne (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), dlatego należy obserwować ich stan, zgodnie ze standardowym postępowaniem. W razie stwierdzenia pogorszenia przebiegu choroby wątroby lub utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy, należy rozważyć stosunek korzyści z dalszego stosowania produktu Padviram do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów konieczne jest rozważenie przerwania lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.8).

U pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę, zaleca się również kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych.

Zdarzenia wątrobowe

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu efawirenzu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem o przypadkach niewydolności wątroby u pacjentów bez wcześniejszej choroby wątroby lub innych możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). U każdego pacjenta, niezależnie od wcześniejszych zaburzeń czynności wątroby lub innych czynników ryzyka, należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych.

Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV)

U otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby.

W celu optymalnego leczenia zakażenia HIV u pacjentów z zakażeniem HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.

Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. W badaniach farmakodynamicznych wykazano aktywność wobec HBV emtrycytabiny i tenofowiru stosowanych zarówno osobno, jak i razem (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie kliniczne wskazuje, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl działają przeciwko HBV, gdy stosowane są w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w celu opanowania zakażenia HIV.

Przerwanie stosowania produktu Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu Padviram. Jeśli to wskazane, należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.

Wydłużenie odstępu QTc

Podczas stosowania efawirenzu obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes lub pacjentów otrzymujących leki, które mogą wywołać takie zaburzenia, należy rozważyć zastosowanie innego niż Padviram produktu leczniczego.

Objawy psychiczne

U pacjentów przyjmujących efawirenz notowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję. Istnieją również doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu o przypadkach ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, omamów, zachowań przypominających psychozy i katatonii. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, należy określić, czy ryzyko związane z kontynuacją leczenia przewyższa korzyści (patrz punkt 4.8).

Objawy ze strony układu nerwowego

U pacjentów otrzymujących w ramach badań klinicznych efawirenz w dawce dobowej 600 mg notowano często m.in. takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy obserwowano również w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, a ból głowy w trakcie badań klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8). Związane ze stosowaniem efawirenzu objawy ze strony układu nerwowego rozpoczynały się zazwyczaj w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Pacjentów należy poinformować, że jeśli wystąpią takie częste działania niepożądane, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i że nie zwiastują one rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych.

Napady drgawkowe

U pacjentów otrzymujących efawirenz obserwowano drgawki, zazwyczaj u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie (takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital), może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu interakcji lekowych jednoczesne stosowanie karbamazepiny i efawirenzu powodowało zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). U każdego pacjenta z napadami drgawek w wywiadzie należy zachować ostrożność.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, której nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania tego produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich stosowaniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Padviram i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Po rozpoczęciu stosowania dużych lub wielokrotnych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Padviram podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.

Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), patrz punkt 4.8.

U każdego pacjenta zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem stosowania produktu Padviram, a u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek należy kontrolować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub z ryzykiem takich zaburzeń konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek.

Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Padviram stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym i nie można zmienić odstępów między kolejnymi dawkami poszczególnych jego składników, stosowanie tego produktu leczniczego należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny <50 ml/min lub zmniejszeniem stężenia fosforanów w surowicy do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia tym produktem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, można zastosować produkty lecznicze zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.

Wpływ na kości

Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8).

Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density).

Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego porównującego tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, w obu grupach terapeutycznych zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kości w stosunku do wartości początkowych były w 144. tygodniu leczenia znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. Zmniejszenie BMD biodra w tej grupie było do 96. tygodnia leczenia znacząco większe. W ciągu 144 tygodni w tym badaniu nie stwierdzono jednak zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia wartości BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem w ramach schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.

Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia.

Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.

Reakcje skórne

Podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zgłaszano występowanie wysypki o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu ustępowała zwykle podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustąpienie wysypki.

U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub owrzodzeniem (patrz punkt 4.8). Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Stosowanie produktu Padviram należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.

Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali leczenie innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów, u których stosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wywołało zagrażające życiu reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona).

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. Istnieją w niektórych przypadkach dowody, że zmiana stężenia lipidów nastąpiła pod wpływem leczenia, ale nie ma silnych dowodów na związek zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi wyznaczają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia mitochondrialne po ekspozycji w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów/nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt z ujemnym wynikiem testu na obecność HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano późne wystąpienie zaburzeń neurologicznych (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Wymienione zaburzenia należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne (zwłaszcza neurologiczne) o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne i spowodować ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Istotnymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i leczyć, jeśli to konieczne.

Opisano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Wprawdzie jej etiologię uznaje się za wieloczynnikową (w tym udział stosowania kortykosteroidów, spożywania alkoholu, ciężkiej immunosupresji, wyższego wskaźnika masy ciała), ale odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwale otrzymujących CART. Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1

Należy unikać stosowania produktu Padviram u pacjentów z zakażeniem HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1).

Osoby w podeszłym wieku

Nie badano stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2).

Padviram zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Padviram zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, dlatego każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również tego produktu leczniczego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produktu złożonego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi jego składniki: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Nie należy go również stosować jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną, tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowiru alafenamid.

W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Efawirenz może zmniejszyć stężenie w osoczu jednocześnie stosowanych substancji będących substratami tych enzymów. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9, ale w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie ich aktywności, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2).

Produkty lecznicze (np. rytonawir) lub pokarmy (np. sok grejpfrutowy) hamujące aktywność CYP3A4 lub CYP2B6 mogą zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowany efawirenz. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciąg z miłorzębu dwuklapowego [Ginkgo biloba] i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą spowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z wyciągami z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba), patrz punkt 4.4.

Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi przy udziale enzymów CYP, jest mała.

Interakcja z testem wykrywającym kannabinoidy

Efawirenz nie wiąże się z receptorami kannabinoidowymi. Notowano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kannabinoidy w moczu podczas przesiewowych badań u niezakażonych i zakażonych HIV osób otrzymujących efawirenz.

W takich przypadkach zaleca się wykonanie potwierdzającego testu wykorzystującego bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu zdarzeń (patrz punkt 4.3).

Elbaswir/grazoprepir

Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z elbaswirem/grazoprewirem, gdyż może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i tabela 1).

Worykonazol

Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie można zmienić dawkowania samego efawirenzu. W związku z tym tego produktu leczniczego nie wolno stosować jednocześnie z worykonazolem (patrz punkt 4.3 i tabela 1).

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Jednoczesne stosowanie produktu Padviram i ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Ziele dziurawca może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu w wyniku indukcji enzymów metabolizujących i (lub) białek transportujących lek. Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie od odstawienia (patrz punkt 4.3).

Leki wydłużające odstęp QT

Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Padviram jednocześnie z lekami, które wydłużają odstęp QTc i mogą spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Atazanawir z rytonawirem

Brak wystarczających danych, które pozwoliłyby na określenie zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru z rytonawirem w skojarzeniu z produktem Padviram. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z atanazawirem i rytonawirem (patrz tabela 1).

Dydanozyna

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dydanozyny i produktu Padviram (patrz punkt 4.4 i tabela 1).

Sofosbuwir z welpataswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.4 i tabela 1).

Produkty lecznicze wydalane przez nerki

Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, dlatego jednoczesne podawanie produktu Padviram z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia w surowicy emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych.

Należy unikać podawania produktu Padviram razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje

W tabeli 1 wymieniono interakcje między złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie „↓”, brak zmiany „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę „2×d.”, raz na dobę „1×d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.

Produkty lecznicze wg zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie leków (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktu Padviram
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV
Inhibitory proteazy
Atazanawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg 1×d./100 mg 1×d./245 mg 1×d.)	Atazanawir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↑3); Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5); Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10). Jednoczesne stosowanie atazanawiru z rytonawirem i tenofowiru powodowało zwiększenie ekspozycji na tenofowir. Większe stężenia tenofowiru mogą nasilać jego działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z rytonawirem i produktu Padviram.
Atazanawir/rytonawir/efawirenz (400 mg 1×d./100 mg 1×d./600 mg 1×d., wszystkie z posiłkiem)	Atazanawir (pm): AUC: ↔* (↓ 9% do ↑ 10%); Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27); Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania efawirenzu i atazanawiru z rytonawirem.
Atazanawir/rytonawir/efawirenz (400 mg 1×d./200 mg 1×d./600 mg 1×d., wszystkie z posiłkiem)	Atazanawir (pm): AUC: ↔*/** (↓ 10% do ↑ 26%); Cmax: ↔*/** (↓ 5% do ↑ 26%); Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49) (indukcja CYP3A4). * w porównaniu z 300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru 1×d., wieczorem, bez efawirenzu. Zmniejszenie Cmin atazanawiru może niekorzystnie wpłynąć na jego skuteczność. ** na podstawie historycznego porównania.
Atazanawir/rytonawir/emtrycytabina	Nie badano interakcji.	–
Darunawir/rytonawir/efawirenz (300 mg 2×d.*/100 mg 2×d./600 mg 1×d.) * dawki mniejsze od zalecanych	Darunawir: AUC: ↓ 13%; Cmin: ↓ 31%; Cmax: ↓ 15% (indukcja CYP3A4). Efawirenz: AUC: ↑ 21%; Cmin: ↑ 17%; Cmax: ↑ 15% (hamowanie CYP3A4)	Stosowanie produktu Padviram w skojarzeniu z 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę może spowodować uzyskanie mniejszego niż optymalne Cmin darunawiru. Jeśli jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych jest konieczne, darunawir z rytonawirem należy podawać w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę.
Darunawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg 2×d.*/100 mg 2×d./245 mg 1×d.)	Darunawir: AUC: ↔; Cmin: ↔. Tenofowir: AUC: ↑ 22%; Cmin: ↑ 37%	Może być wskazane kontrolowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z chorobą ogólnoustrojową lub chorobą nerek albo u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym.
Darunawir/rytonawir/emtrycytabina	Nie badano interakcji. Ze względu na różne szlaki eliminacji, interakcja nie jest spodziewana.
Fosamprenawir/rytonawir/efawirenz (700 mg 2×d./100 mg 2×d./600 mg 1×d.)	Nie ma znaczącej klinicznie interakcji farmakokinetycznej.	Produkt Padviram można stosować z fosamprenawirem i rytonawirem bez modyfikacji dawki.
Fosamprenawir/rytonawir/emtrycytabina	Nie badano interakcji.	–
Fosamprenawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl	Nie badano interakcji.	–
Indynawir/efawirenz (800 mg co 8 h/200 mg 1×d.)	Efawirenz: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔. Indynawir: AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47); Cmin: ↓ 40% (indukcja CYP3A4)	Dostępne dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania indynawiru podawanego ze złożonym produktem leczniczym.
Indynawir/emtrycytabina (800 mg co 8 h/200 mg 1×d.)	Indynawir: AUC: ↔; Cmax: ↔. Emtrycytabina: AUC: ↔; Cmax: ↔	–
Indynawir/tenofowir dizoproksyl (800 mg co 8 h/245 mg 1×d.)	Indynawir: AUC: ↔; Cmax: ↔. Tenofowir: AUC: ↔; Cmax: ↔	–
Lopinawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (400 mg 2×d./100 mg 2×d./245 mg 1×d.)	Lopinawir/rytonawir: AUC: ↔; Cmax: ↔; Cmin: ↔. Tenofowir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38); Cmax: ↔; Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66). Większe stężenia tenofowiru mogą nasilić związane z nim działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru z rytonawirem i produktu Padviram.
Lopinawir/rytonawir w kapsułkach miękkich lub w roztworze/efawirenz; Lopinawir/rytonawir w tabletkach/efawirenz	Znaczące zmniejszenie ekspozycji na lopinawir wymagające dostosowania dawkowania lopinawiru z rytonawirem. Stężenia lopinawiru: ↓ 30-40%.	Dostosowanie dawkowania lopinawiru z rytonawirem jest konieczne podczas podawania z efawirenzem.
Lopinawir/rytonawir/emtrycytabina	Nie badano interakcji.	–
Rytonawir/efawirenz (500 mg 2×d./600 mg 1×d.)	Rytonawir: rano AUC: ↑ 18%; wieczór AUC: ↔; rano Cmax: ↑ 24%; wieczór Cmax: ↔; rano Cmin: ↑ 42%; wieczór Cmin: ↑ 24%. Efawirenz: AUC: ↑ 21%; Cmax: ↑ 14%; Cmin: ↑ 25% (hamowanie metabolizmu tlenowego z udziałem enzymów CYP). Skojarzenie z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę nie było dobrze tolerowane.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru w dawce 600 mg i produktu Padviram. Podczas stosowania produktu Padviram z rytonawirem w małej dawce, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia z większą częstością działań niepożądanych efawirenzu.
Rytonawir/emtrycytabina; Rytonawir/tenofowir dizoproksyl	Nie badano interakcji.	–
Sakwinawir/rytonawir/efawirenz	Nie badano interakcji.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania sakwinawiru z rytonawirem i produktu Padviram.
Sakwinawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl	Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.	–
Sakwinawir/rytonawir/emtrycytabina	Nie badano interakcji.	–
Antagoniści CCR5
Marawirok/efawirenz (100 mg 2×d./600 mg 1×d.)	Marawirok: AUC12h: ↓ 45%; Cmax: ↓ 51%	Należy zapoznać się z Charakterystyką produktu Leczniczego zawierającego marawirok.
Marawirok/tenofowir dizoproksyl (300 mg 2×d./245 mg 1×d.)	Marawirok: AUC12h: ↔; Cmax: ↔	–
Marawirok/emtrycytabina	Nie badano interakcji.	–
Inhibitory transferu łańcuchów integraz
Raltegrawir/efawirenz (400 mg w dawce pojedynczej)	Raltegrawir: AUC: ↓ 36%; C12h: ↓ 21%; Cmax: ↓ 36% (indukcja UGT1A1)	Produkt Padviram można stosować z raltegrawirem bez modyfikacji dawki.
Raltegrawir/tenofowir dizoproksyl (400 mg 2×d.)	Raltegrawir: AUC: ↑ 49%; C12h: ↑ 3%; Cmax: ↑ 64%. Tenofowir: AUC: ↓ 10%; C12h: ↓ 13%; Cmax: ↓ 23%	–
Raltegrawir/emtrycytabina	Nie badano interakcji.	–
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
NRTI/efawirenz	Nie są spodziewane interakcje istotne klinicznie.	Ze względu na podobieństwo między lamiwudyną i emtrycytabiną, nie należy podawać produktu Padviram jednocześnie z lamiwudyną (patrz punkt 4.4).
NNRTI/efawirenz	Nie badano interakcji.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Padviram i innego NNRTI.
Dydanozyna/tenofowir dizoproksyl	Jednoczesne podawanie powoduje zwiększenie o 40-60% ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Padviram i dydanozyny. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.
Dydanozyna/efawirenz; Dydanozyna/emtrycytabina	Nie badano interakcji.	–
Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C
Elbaswir/grazoprewir + efawirenz	Elbaswir: AUC: ↓ 54%; Cmax: ↓ 45%. Grazoprewir: AUC: ↓ 83%; Cmax: ↓ 87% (indukcja CYP3A4 lub P-gp). Efawirenz: AUC: ↔; Cmax: ↔	Jednoczesne stosowanie produktu Padviram z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane.
Glekaprewir/pibrentaswir/efawirenz	Oczekiwane: Glekaprewir: ↓; Pibrentaswir: ↓	Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.
Ledipaswir/sofosbuwir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl	Ledipaswir: AUC: ↓ 34%; Cmax: ↓ 34%; Cmin: ↓ 34%. Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↔. Tenofowir: AUC: ↑ 98%; Cmax: ↑ 79%; Cmin: ↑ 163%	Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane. Należy ściśle kontrolować czynność nerek.
Sofosbuwir/welpataswir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl	Welpataswir: AUC: ↓ 53%; Cmax: ↓ 47%; Cmin: ↓ 57%. Tenofowir: AUC: ↑ 81%; Cmax: ↑ 77%; Cmin: ↑ 121%	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub z woksylaprewirem.
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl	Spodziewane: Woksylaprewir: ↓	–
Sofosbuwir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl	Sofosbuwir: AUC: ↔; Cmax: ↓ 19%. Tenofowir: AUC: ↔; Cmax: ↑ 25%	Produkt Padviram i sofosbuwir można stosować jednocześnie bez zmiany dawki.
Antybiotyki
Klarytromycyna/efawirenz (500 mg 2×d./400 mg 1×d.)	Klarytromycyna: AUC: ↓ 39%; Cmax: ↓ 26%. Efawirenz: Cmax: ↑ 11% (indukcja CYP3A4). U 46% niezakażonych ochotników wystąpiła wysypka.	Można rozważyć zastosowanie innych niż klarytromycyna antybiotyków (np. azytromycyny).
Klarytromycyna/emtrycytabina; Klarytromycyna/tenofowir dizoproksyl	Nie badano interakcji.	–
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/efawirenz (300 mg 1×d./600 mg 1×d.)	Ryfabutyna: AUC: ↓ 38%; Cmax: ↓ 26%; Cmin: ↓ 45% (indukcja CYP3A4)	Dawkę dobową ryfabutyny podawanej jednocześnie z produktem Padviram należy zwiększyć o 50%.
Ryfabutyna/emtrycytabina; Ryfabutyna/tenofowir dizoproksyl	Nie badano interakcji.	–
Ryfampicyna/efawirenz (600 mg 1×d./600 mg 1×d.)	Efawirenz: AUC: ↓ 26%; Cmax: ↓ 20%; Cmin: ↓ 32% (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	Jeśli Padviram stosuje się z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała ≥50 kg, dodatkowa dawka dobowa efawirenzu 200 mg może być rozważona. Nie zaleca się zmiany dawki ryfampicyny.
Ryfampicyna/tenofowir dizoproksyl (600 mg 1×d./245 mg 1×d.)	Ryfampicyna: AUC: ↔; Cmax: ↔. Tenofowir: AUC: ↔; Cmax: ↔	–
Ryfampicyna/emtrycytabina	Nie badano interakcji.	–
Leki przeciwgrzybicze
Itrakonazol/efawirenz (200 mg 2×d./600 mg 1×d.)	Itrakonazol: AUC: ↓ 39%; Cmax: ↓ 37%; Cmin: ↓ 44% (indukcja CYP3A4)	Należy rozważyć zastosowanie innego leku przeciwgrzybiczego.
Itrakonazol/emtrycytabina; Itrakonazol/tenofowir dizoproksyl	Nie badano interakcji.	–
Pozakonazol/efawirenz (-/400 mg 1×d.)	Pozakonazol: AUC: ↓ 50%; Cmax: ↓ 45% (indukcja UDPG)	Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu z produktem Padviram, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem.
Pozakonazol/emtrycytabina; Pozakonazol/tenofowir dizoproksyl	Nie badano interakcji.	–
Worykonazol/efawirenz (200 mg 1×d./400 mg 1×d.)	Worykonazol: AUC: ↓ 77%; Cmax: ↓ 61%. Efawirenz: AUC: ↑ 44%; Cmax: ↑ 38% (kompetycyjne hamowanie metabolizmu tlenowego)	Nie wolno podawać jednocześnie produktu Padviram i worykonazolu (przeciwwskazane).
Worykonazol/emtrycytabina; Worykonazol/tenofowir dizoproksyl	Nie badano interakcji.	–
Leki przeciwmalaryczne
Artemeter/lumefantryna/efawirenz	Artemeter: AUC: ↓ 51%. Dihydroartemizynina: AUC: ↓ 46%. Lumefantryna: AUC: ↓ 21%. Efawirenz: AUC: ↓ 17% (indukcja CYP3A4)	Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania.
Artemeter/lumefantryna/emtrycytabina; Artemeter/lumefantryna/tenofowir dizoproksyl	Nie badano interakcji.	–
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/efawirenz	Atowakwon: AUC: ↓ 75%; Cmax: ↓ 44%. Proguanil: AUC: ↓ 43%	Należy unikać jednoczesnego stosowania.
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/emtrycytabina; /tenofowir dizoproksyl	Nie badano interakcji.	–
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina/efawirenz (400 mg 1×d./600 mg 1×d.)	Karbamazepina: AUC: ↓ 27%; Cmax: ↓ 20%; Cmin: ↓ 35%. Efawirenz: AUC: ↓ 36%; Cmax: ↓ 21%; Cmin: ↓ 47% (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	Należy rozważyć zastosowanie innego leku przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenie karbamazepiny.
Karbamazepina/emtrycytabina; /tenofowir dizoproksyl	Nie badano interakcji.	–
Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe będące substratami CYP	Możliwe zmniejszenie lub zwiększenie stężeń.	Należy okresowo kontrolować stężenie tych leków.
Kwas walproinowy/efawirenz (250 mg 2×d./600 mg 1×d.)	Brak istotnego klinicznie wpływu.	Można stosować jednocześnie bez zmiany dawki, kontrolując napady drgawek.
Kwas walproinowy/emtrycytabina; /tenofowir dizoproksyl	Nie badano interakcji.	–
Wigabatryna/efawirenz; Gabapentyna/efawirenz	Nie są spodziewane interakcje o znaczeniu klinicznym.	Można stosować jednocześnie bez zmiany dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna/efawirenz; Acenokumarol/efawirenz	Efawirenz może zwiększyć lub zmniejszyć stężenie i działanie.	Może być konieczna modyfikacja dawki warfaryny lub acenokumarolu.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina/efawirenz (50 mg 1×d./600 mg 1×d.)	Sertralina: AUC: ↓ 39%; Cmax: ↓ 29%; Cmin: ↓ 46% (indukcja CYP3A4)	Dawkę sertraliny należy zwiększać odpowiednio do odpowiedzi klinicznej.
Paroksetyna/efawirenz (20 mg 1×d./600 mg 1×d.)	Brak istotnych zmian.	Można stosować jednocześnie bez zmiany dawki.
Fluoksetyna/efawirenz	Nie badano; podobny brak interakcji spodziewany jak dla paroksetyny.	Można stosować jednocześnie bez zmiany dawki.
Bupropion/efawirenz	Bupropion: AUC: ↓ 55%; Cmax: ↓ 34% (indukcja CYP2B6)	Dawkę bupropionu należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej.
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
Diltiazem/efawirenz (240 mg 1×d./600 mg 1×d.)	Diltiazem: AUC: ↓ 69%; Cmax: ↓ 60%; Cmin: ↓ 63% (indukcja CYP3A4)	Dawkę diltiazemu należy modyfikować na podstawie odpowiedzi klinicznej.
Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypina	Możliwe zmniejszenie stężenia antagonisty wapnia.	Dawkę antagonisty wapnia należy modyfikować na podstawie odpowiedzi klinicznej.
PRODUKTY LECZNICZE ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Atorwastatyna/efawirenz (10 mg 1×d./600 mg 1×d.)	Atorwastatyna: AUC: ↓ 43%; Cmax: ↓ 12%	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu; może być konieczna modyfikacja dawki.
Prawastatyna/efawirenz (40 mg 1×d./600 mg 1×d.)	Prawastatyna: AUC: ↓ 40%; Cmax: ↓ 18%	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu; może być konieczna modyfikacja dawki.
Symwastatyna/efawirenz (40 mg 1×d./600 mg 1×d.)	Symwastatyna: AUC: ↓ 69%; Cmax: ↓ 76% (indukcja CYP3A4)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu; może być konieczna modyfikacja dawki.
Rozuwastatyna/efawirenz	Interakcja nie jest spodziewana.	Można stosować jednocześnie bez zmiany dawki.
HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol + norgestymat/efawirenz	Norelgestromin: AUC: ↓ 64%. Lewonorgestrel: AUC: ↓ 83% (indukcja metabolizmu)	Oprócz antykoncepcji hormonalnej należy stosować dodatkowo wiarygodną metodę mechaniczną (patrz punkt 4.6).
Etynyloestradiol/tenofowir dizoproksyl	Etynyloestradiol: AUC: ↔. Tenofowir: AUC: ↔	–
Octan depomedroksyprogesteronu (DMPA)/efawirenz	Brak znaczących różnic parametrów farmakokinetycznych MPA.	Oprócz antykoncepcji hormonalnej należy stosować dodatkowo wiarygodną metodę mechaniczną.
Etonogestrel (implant)/efawirenz	Można spodziewać się zmniejszonej ekspozycji na etonogestrel (indukcja CYP3A4).	Oprócz antykoncepcji hormonalnej należy stosować dodatkowo wiarygodną metodę mechaniczną.
LEKI O DZIAŁANIU IMMUNOSUPRESYJNYM
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/efawirenz	Można spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na lek immunosupresyjny (indukcja CYP3A4).	Może być konieczna modyfikacja dawki. Zalecane ścisłe kontrolowanie stężenia przez co najmniej 2 tygodnie.
Takrolimus/emtrycytabina/tenofowir dizoproksyl	Takrolimus, emtrycytabina, tenofowir dizoproksyl: AUC, Cmax, C24h: ↔	–
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/efawirenz (35-100 mg 1×d./600 mg 1×d.)	Metadon: AUC: ↓ 52%; Cmax: ↓ 45% (indukcja CYP3A4). Powodowało objawy z odstawienia opioidu.	Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktem Padviram ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
Metadon/tenofowir dizoproksyl	Metadon: AUC, Cmax, Cmin: ↔. Tenofowir: AUC, Cmax, Cmin: ↔	–
Buprenorfina/nalokson/efawirenz	Buprenorfina: AUC: ↓ 50%. Norbuprenorfina: AUC: ↓ 71%. Bez istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej efawirenzu.	Jednoczesne stosowanie może nie wymagać modyfikacji dawki buprenorfiny.

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, fosamprenawirem z rytonawirem, lorazepamem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu, famotydyną albo flukonazolem. Nie oceniono możliwych interakcji efawirenzu z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol.

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas stosowania emtrycytabiny ze stawudyną, zydowudyną lub famcyklowirem. Nie odnotowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu razem z emtrycytabiną lub rybawiryną.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym (patrz poniższe informacje oraz punkt 5.3)

Kobiety przyjmujące produkt Padviram powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego wykonać test ciążowy.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podczas stosowania produktu Padviram należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (np. doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5).

Ze względu na długi okres półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu Padviram.

Ciąża

Efawirenz

Siedem retrospektywnych zgłoszeń wskazało na zmiany odpowiadające wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową, wszystkie u dzieci matek otrzymujących w pierwszym trymestrze ciąży leczenie obejmujące efawirenz (z wyłączeniem jakichkolwiek tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz). Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny oraz 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, wiązały się ze stosowaniem tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowego tych zdarzeń z przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozw