Ulotka: Imatinib Altan, Kapsułki twarde (400 mg )
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Imatinib Altan, 100 mg, kapsułki, twarde
Imatinib Altan, 400 mg, kapsułki, twarde
2. Skład jakościowy i ilościowy
Imatinib Altan, 100 mg: jedna kapsułka twarda zawiera 100 mg imatynibu (w postaci imatynibu mezylanu).
Imatinib Altan, 400 mg: jedna kapsułka twarda zawiera 400 mg imatynibu (w postaci imatynibu mezylanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Kapsułka, twarda (kapsułka).
Imatinib Altan, 100 mg, kapsułki żelatynowe twarde: kapsułki są białe lub białawe (korpus i wieczko), rozmiaru 3, z pomarańczowym nadrukiem "100".
Imatinib Altan, 400 mg, kapsułki żelatynowe twarde: kapsułki są białe lub białawe (korpus i wieczko), rozmiaru 00, z pomarańczowym nadrukiem "400".
4.1. Wskazania do stosowania
Imatinib Altan jest wskazany w leczeniu:
- Dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.
- Dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.
- Dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR).
- Dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.
Nie oceniano wpływu produktu leczniczego Imatinib Altan na wynik transplantacji szpiku.
Imatinib Altan jest wskazany w:
- Leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym guzowatym włókniakomięsakiem skóry (DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającym DFSP i (lub) z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.
U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność produktu leczniczego Imatinib Altan została oceniona na podstawie współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej u pacjentów z Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi hematologicznej u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym DFSP.
Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Imatinib Altan u pacjentów z MDS/MPD z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie istnieją kontrolowane badania kliniczne wykazujące korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi, w zależności od przypadku.
Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem. Pacjentom (dzieciom), którzy nie są zdolni połknąć kapsułek, można rozpuścić zawartość kapsułki w szklance niegazowanej wody lub soku jabłkowego. Ponieważ w badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na rozrodczość, a potencjalne ryzyko dla płodu ludzkiego nie jest znane, kobiety w wieku rozrodczym, które otwierają kapsułki należy poinstruować, żeby postępowały ostrożnie z ich zawartością; unikały kontaktu proszku ze skórą, oczami oraz nie wdychały go (patrz punkt 4.6). Po zakończeniu takiego przygotowania produktu leczniczego należy natychmiast umyć ręce.
Dawkowanie w Ph+ ALL u pacjentów dorosłych
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Altan to 600 mg na dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.
Schemat dawkowania: na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Imatinib Altan w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Imatinib Altan może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na Imatinib Altan dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia produktem leczniczym Imatinib Altan w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci
Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m2). U dzieci z Ph+ ALL zalecana dawka dobowa to 340 mg/m2 (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).
Dawkowanie w MDS/MPD
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Altan to 400 mg na dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD.
Czas trwania leczenia: w jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie produktem leczniczym Imatinib Altan kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni — 60 miesięcy).
Dawkowanie w HES/CEL
Zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Altan wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.
Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na produkt leczniczy, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w DFSP
U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Imatinib Altan to 800 mg na dobę.
Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane
Pozahematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia ciężkich, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym Imatinib Altan do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Imatinib Altan do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Leczenie produktem leczniczym Imatinib Altan można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m2 pc. do 260 mg/m2 pc. na dobę.
Hematologiczne działania niepożądane
Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli:
| Wskazanie | Kryteria | Postępowanie |
|---|---|---|
| HES/CEL (dawka początkowa 100 mg) | ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytki krwi < 50 x 109/l | 1. Przerwać podawanie produktu leczniczego Imatinib Altan, aż do chwili, gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l, a płytki krwi ≥ 75 x 109/l. 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Imatinib Altan w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). |
| MDS/MPD (dawka początkowa 400 mg), HES/CEL (w dawce 400 mg) | ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytki krwi < 50 x 109/l | 1. Przerwać podawanie produktu leczniczego Imatinib Altan, aż do chwili, gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l, a płytki krwi ≥ 75 x 109/l. 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Imatinib Altan w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Imatinib Altan w dawce zmniejszonej do 300 mg. |
| Ph+ ALL (dawka początkowa 600 mg) | ANC < 0,5 x 109/l i (lub) płytki krwi < 10 x 109/la | 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Imatinib Altan do 400 mg. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Imatinib Altan do czasu, gdy ANC ≥ 1 x 109/l i płytki krwi ≥ 20 x 109/l. Następnie należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300 mg. |
| DFSP (w dawce 800 mg) | ANC < 1 x 109/l i (lub) płytki krwi < 50 x 109/l | 1. Przerwać leczenie produktem Imatinib Altan do czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l i płytki krwi ≥ 75 x 109/l. 2. Wznowić leczenie produktem Imatinib Altan w dawce 600 mg. 3. W razie ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Imatinib Altan w dawce zmniejszonej do 400 mg. |
ANC (Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych; a występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia
Szczególne populacje pacjentów
Dzieci i młodzież: Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania imatynibu u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.
W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale na ich podstawie nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.
Niewydolność wątroby: imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
| Zaburzenia czynności wątroby | Próby czynnościowe wątroby |
|---|---|
| Łagodne | Bilirubina całkowita: ≤1,5 GGN; AspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN) |
| Umiarkowane | Bilirubina całkowita: > 1,5-3,0 GGN; AspAT: dowolna wartość |
| Ciężkie | Bilirubina całkowita: > 3-10 GGN; AspAT: dowolna wartość |
GGN = górna granica normy; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa
Niewydolność nerek: pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku: nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których ponad 20% pacjentów którzy brali udział było powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Imatinib Altan zawiera żółcień pomarańczową (E 110). Produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku stosowania produktu leczniczego Imatinib Altan jednocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Imatinib Altan z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na Imatinib Altan, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Mikroangiopatia zakrzepowa
Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu Imatinib Altan (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego Imatinib Altan wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia Imatinib Altan nie należy wznawiać.
Niedoczynność tarczycy
W czasie leczenia produktem leczniczym Imatinib Altan, informowano o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH).
Toksyczny wpływ na wątrobę
Metabolizm produktu leczniczego Imatinib Altan zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Zatrzymywanie płynów
Regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów jest wysoce wskazane. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności serca.
Pacjenci z chorobami serca
Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z dużym stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z dużym stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.
Krwawienie z przewodu pokarmowego
Dodatkowo, zanotowano przypadki poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów z ALL i innymi schorzeniami (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Imatinib Altan.
Zespół rozpadu guza
Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatinib Altan, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepu wątroby lub zgonu pacjenta.
U pacjentów należy wykonać badania w celu wykrycia zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Imatinib Altan. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Imatinib Altan, powinni być poddani ścisłej obserwacji ze względu na wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).
Badania laboratoryjne
U pacjentów przyjmujących produkt Imatinib Altan należy regularnie wykonywać pełne badania krwi. Leczenie produktem leczniczym Imatinib Altan może zostać przerwane lub dawka leku zmniejszona, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących produkt Imatinib Altan należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśnej glikoproteiny (AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2).
Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi.
Dzieci i młodzież
Zanotowano przypadki opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. Zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu
Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azolowe leki przeciwgrzybicze, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości Cmax i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4.
Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu
Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum – ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 wraz z imatynibem.
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu
Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie działania terapeutycznego (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chynidyna). Imatynib może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych).
Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia (np. krwotok) związane z zastosowaniem imatynibu, pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.
In vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym Cmax i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany jednocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne.
In vitro imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie zaobserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki imatynibu i paracetamolu nie były badane. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu.
U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.
Istnieją doświadczenia kliniczne w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać i zanotowano, że jednoczesne stosowanie imatynibu z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia.
Ciąża
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży.
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały imatynib. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3) a potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane.
Nie powinno się stosować tego produktu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli Imatinib Altan jest stosowany u kobiety w ciąży, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Karmienie piersią
Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią.
Płodność
W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura (patrz punkt 5.3). Badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę nie przeprowadzono. Pacjenci zaniepokojeni wpływem imatynibu na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych.
Zaobserwowane działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach produktu leczniczego.
Po podaniu imatynibu razem z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL zarejestrowano przemijające toksyczne uszkodzenie wątroby w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako "zatrzymanie płynów". Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.
Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Działania te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
| Klasyfikacja układowo-narządowa / Częstość | Działania niepożądane |
|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – Niezbyt często | Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – Rzadko | Zakażenia grzybicze |
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – Częstość nieznana | Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B* |
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone – Rzadko | Zespół rozpadu guza |
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone – Częstość nieznana | Krwawienie z guza/martwica guza* |
| Zaburzenia układu immunologicznego – Częstość nieznana | Wstrząs anafilaktyczny* |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego – Bardzo często | Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego – Często | Pancytopenia, neutropenia z gorączką |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego – Niezbyt często | Trombocytoza, limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego – Rzadko | Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – Często | Jadłowstręt |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – Niezbyt często | Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurykemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – Rzadko | Hiperkaliemia, hipomagnezemia |
| Zaburzenia psychiczne – Często | Bezsenność |
| Zaburzenia psychiczne – Niezbyt często | Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk |
| Zaburzenia psychiczne – Rzadko | Stan splątania |
| Zaburzenia układu nerwowego – Bardzo często | Ból głowy |
| Zaburzenia układu nerwowego – Często | Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica |
| Zaburzenia układu nerwowego – Niezbyt często | Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy |
| Zaburzenia układu nerwowego – Rzadko | Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego |
| Zaburzenia układu nerwowego – Częstość nieznana | Obrzęk mózgu* |
| Zaburzenia oka – Często | Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie |
| Zaburzenia oka – Niezbyt często | Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki |
| Zaburzenia oka – Rzadko | Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa |
| Zaburzenia oka – Częstość nieznana | Krwotok do ciała szklistego* |
| Zaburzenia ucha i błędnika – Niezbyt często | Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu |
| Zaburzenia serca – Niezbyt często | Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc |
| Zaburzenia serca – Rzadko | Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy |
| Zaburzenia serca – Częstość nieznana | Zapalenie osierdzia*, tamponada serca* |
| Zaburzenia naczyniowe – Często | Zaczerwienienie twarzy, krwotok |
| Zaburzenia naczyniowe – Niezbyt często | Nadciśnienie tętnicze, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda |
| Zaburzenia naczyniowe – Częstość nieznana | Zakrzepica/zator* |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – Często | Duszności, krwawienie z nosa, kaszel |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – Niezbyt często | Wysięk opłucnowy, ból gardła i krtani, zapalenie gardła |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – Rzadko | Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – Częstość nieznana | Ostra niewydolność oddechowa*, choroba śródmiąższowa płuc* |
| Zaburzenia żołądka i jelit – Bardzo często | Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha |
| Zaburzenia żołądka i jelit – Często | Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka |
| Zaburzenia żołądka i jelit – Niezbyt często | Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki |
| Zaburzenia żołądka i jelit – Rzadko | Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego |
| Zaburzenia żołądka i jelit – Częstość nieznana | Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka – tzw. żołądek arbuzowaty (GAVE)* |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – Często | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – Niezbyt często | Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – Rzadko | Niewydolność wątroby, martwica wątroby |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Bardzo często | Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Często | Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Niezbyt często | Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkanki tłuszczowej (w tym rumień guzowaty) |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Rzadko | Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Częstość nieznana | Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)* |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Bardzo często | Kurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni, bóle stawów i bóle kości |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Często | Obrzęk stawów |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Niezbyt często | Sztywność stawów i mięśni |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Rzadko | Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Częstość nieznana | Martwica jałowa/martwica stawu biodrowego*, opóźnienie wzrostu u dzieci* |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych – Niezbyt często | Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych – Rzadko | Przewlekła niewydolność nerek |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi – Niezbyt często | Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi – Rzadko | Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – Bardzo często | Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – Często | Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – Niezbyt często | Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie |
| Badania diagnostyczne – Bardzo często | Zwiększenie masy ciała |
| Badania diagnostyczne – Często | Zmniejszenie masy ciała |
| Badania diagnostyczne – Niezbyt często | Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi |
| Badania diagnostyczne – Rzadko | Zwiększenie aktywności amylazy we krwi |
* Wymienione działania niepożądane były zgłaszane po wprowadzeniu imatynibu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe.
Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem. Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, silnymi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi. Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu do obrotu.
Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu.
Opis wybranych działań niepożądanych
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było "polepszenie" lub "wyzdrowienie". Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach:
Pacjenci dorośli
1200 do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.
1800 do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.
6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz.
8 do 10 g (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym.
Dzieci i młodzież
U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej
