Ulotka: Anidulafungin Synoptis, Proszek
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Anidulafungin Synoptis, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda fiolka zawiera 100 mg anidulafunginy.
Roztwór po odtworzeniu zawiera 3,33 mg/ml anidulafunginy, a rozcieńczony roztwór zawiera 0,77 mg/ml anidulafunginy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek.
pH roztworu po odtworzeniu wynosi od 3,5 do 5,5.
4. Szczegółowe dane kliniczne
4.1. Wskazania do stosowania
Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1).
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Decyzję o podjęciu leczenia produktem leczniczym Anidulafungin Synoptis powinien podjąć lekarz z doświadczeniem w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych.
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać materiał do posiewu na obecność grzybów. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu, a następnie odpowiednio dostosować, gdy wyniki będą dostępne.
W pierwszej dobie należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 200 mg, następnie stosuje się dawkę 100 mg na dobę. Czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie reakcji klinicznej pacjenta.
Czas trwania leczenia
Zazwyczaj leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim posiewie.
Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie dawki 100 mg przez okres dłuższy niż 35 dni.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby
Dostosowanie dawki u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dostosowanie dawki u pacjentów z jakimikolwiek zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie, nie jest konieczne. Produkt Anidulafungin Synoptis może być podawany bez względu na czas, jaki upłynął od hemodializy (patrz punkt 5.2).
Pozostałe grupy specjalne pacjentów
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów ze względu na płeć, masę ciała, pochodzenie etniczne, zakażenie HIV ani wiek (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności anidulafunginy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednakże nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Produkt przeznaczony jest tylko do stosowania dożylnego.
Produkt Anidulafungin Synoptis należy odtworzyć rozpuszczając w wodzie do wstrzykiwań do stężenia 3,33 mg/ml, a następnie rozcieńczyć do stężenia 0,77 mg/ml. Instrukcja odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem (patrz punkt 6.6). Roztwór po odtworzeniu jest klarowny, bezbarwny do żółtego.
Zaleca się podawanie produktu Anidulafungin Synoptis we wlewie nie szybszym niż 1,1 mg/minutę (co odpowiada 1,4 ml/minutę, jeżeli produkt odtworzono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją). Działania niepożądane związane z wlewem występują rzadko, jeśli szybkość infuzji anidulafunginy nie przekracza 1,1 mg/minutę (patrz punkt 4.4).
Produktu Anidulafungin Synoptis nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.
Nadwrażliwość na inne produkty lecznicze z grupy echinokandyn.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Nie przeprowadzono badań produktu Anidulafungin Synoptis u pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.
Skuteczność produktu Anidulafungin Synoptis oceniano tylko u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz punkt 5.1).
Wpływ na wątrobę
U zdrowych ochotników oraz u pacjentów przyjmujących anidulafunginę obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U niektórych pacjentów z ciężką chorobą podstawową, otrzymujących anidulafunginę jednocześnie z kilkoma innymi lekami, występowały istotne klinicznie zaburzenia czynności wątroby. Przypadki wystąpienia w trakcie badań klinicznych znacznej niewydolności wątroby, zapalenia wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby były niezbyt częste. Pacjentów, u których podczas leczenia anidulafunginą wystąpi zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy monitorować w kierunku objawów pogorszenia czynności wątroby oraz oceniać u nich stosunek ryzyka do korzyści z kontynuacji leczenia anidulafunginą.
Reakcje anafilaktyczne
Po podaniu anidulafunginy zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. W przypadku wystąpienia tych reakcji, należy przerwać stosowanie anidulafunginy i rozpocząć odpowiednie leczenie.
Działania niepożądane związane z podaniem wlewu
Po podaniu anidulafunginy zgłaszano działania niepożądane związane z podaniem wlewu, w tym wysypkę, pokrzywkę, zaczerwienienie, świąd, duszność, skurcz oskrzeli i niedociśnienie. Jeżeli szybkość wlewu nie przekraczała 1,1 mg/minutę, działania niepożądane związane z jego podaniem nie były częste (patrz punkt 4.8).
W badaniach nieklinicznych (na szczurach) obserwowano nasilenie występowania działań niepożądanych związanych z podaniem infuzji przy jednoczesnym podaniu środków znieczulających (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne powyższych reakcji nie jest znane. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy i środków znieczulających.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Anidulafungina nie jest klinicznie istotnym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Należy jednak zwrócić uwagę, że badania in vitro nie wykluczają w pełni możliwych interakcji in vivo.
Prowadzono badania interakcji pomiędzy anidulafunginą i innymi lekami, co do których istnieje prawdopodobieństwo, że mogą być stosowane jednocześnie. Podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy z cyklosporyną, worykonazolem lub takrolimusem, nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z wymienionych leków, nie jest również konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy podczas jednoczesnego podawania z amfoterycyną B lub ryfampicyną.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania anidulafunginy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Anidulafungina nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży, chyba że korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy anidulafungina przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące zwierząt wskazują na przenikanie anidulafunginy do mleka.
Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Anidulafungin Synoptis, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Płodność
W badaniach anidulafunginy przeprowadzonych z udziałem samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie dotyczy.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W tabeli 1 zestawiono działania niepożądane związane z podawaniem anidulafunginy w postaci infuzji zgłaszane podczas badań klinicznych, w tym: wysypkę, świąd, duszność, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze (częste zdarzenia), nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca oraz pokrzywkę (niezbyt częste zdarzenia) (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane niezależnie od przyczyny ich występowania (wg terminologii MedDRA), które były zgłaszane wśród 840 pacjentów otrzymujących anidulafunginę w dawce 100 mg, z następującymi częstościami występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), oraz zgłaszane spontanicznie z częstością nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1. Działania niepożądane
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często (≥1/10) | Często (≥1/100 do <1/10) | Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) | Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) | Bardzo rzadko (<1/10 000) | Częstość nieznana |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | koagulopatia | |||||
| Zaburzenia układu immunologicznego | wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna* | |||||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | hipokaliemia | hiperglikemia | ||||
| Zaburzenia układu nerwowego | drgawki, ból głowy | |||||
| Zaburzenia naczyniowe | niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze | nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca | ||||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | skurcz oskrzeli, duszność | |||||
| Zaburzenia żołądka i jelit | biegunka, nudności | wymioty | bóle w nadbrzuszu | |||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, cholestaza | zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy | ||||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | wysypka, świąd | pokrzywka | ||||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | zwiększone stężenie kreatyniny we krwi | |||||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | ból w miejscu infuzji |
* Patrz punkt 4.4.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić działania niepożądane, wymienione w punkcie 4.8.
Podczas badań klinicznych, podano przez nieuwagę pojedynczą dawkę 400 mg anidulafunginy jako dawkę nasycającą. Nie obserwowano żadnych klinicznych działań niepożądanych. W badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę po podaniu dawki nasycającej w wysokości 260 mg, a następnie 130 mg na dobę; u 3 spośród 10 ochotników wystąpiło przemijające, bezobjawowe podwyższenie aktywności transaminaz (≤3 x górna granica normy).
Produkt Anidulafungin Synoptis nie jest usuwany przez dializę.
5. Właściwości farmakologiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, kod ATC: JO2AX06
Mechanizm działania
Anidulafungina jest półsyntetyczną echinokandyną, lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Aspergillus nidulans.
Anidulafungina selektywnie hamuje syntazę beta-(1,3)-D-glukanu, enzymu obecnego w ścianie komórkowej grzybów, ale nieobecnego u ssaków. Powoduje to hamowanie powstawania beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów. Wykazano działanie grzybobójcze anidulafunginy na drożdżaki z rodzaju Candida oraz działanie przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek grzybni Aspergillus fumigatus.
Działanie in vitro
Anidulafungina in vitro działa na grzyby C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis. Znaczenie kliniczne tych wyników, patrz punkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”.
Izolaty z mutacjami w kluczowych obszarach genu docelowego powiązano z przypadkami niepowodzeń klinicznych lub występowaniem zakażeń z przełamania. W większości tych przypadków prowadzono leczenie kaspofunginą, jednak w badaniach na zwierzętach mutacje te powodowały oporność krzyżową względem wszystkich trzech echinokandyn. Dlatego do czasu zgromadzenia większej ilości danych dotyczących anidulafunginy, izolaty te określa się mianem „opornych na echinokandyny”.
Działanie anidulafunginy in vitro na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. W szczególności w przypadku C. parapsilosis wskaźnik MIC jest większy niż dla innych gatunków z rodzaju Candida. Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) opracował standaryzowaną technikę testowania wrażliwości grzybów z rodzaju Candida na anidulafunginę oraz interpretację dotyczącą stężeń granicznych.
Tabela 2. Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)
| Szczep z rodzaju Candida | Stężenie graniczne MIC (mg/l) ≤S (wrażliwe) | >R (oporne) |
|---|---|---|
| Candida albicans | 0,03 | 0,03 |
| Candida glabrata | 0,06 | 0,06 |
| Candida tropicalis | 0,06 | 0,06 |
| Candida krusei | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis1 | 0,002 | 4 |
| Inne Candida spp.2 | Brak wystarczających danych |
1 W genomie gatunku C. parapsilosis stwierdzono zmianę w obrębie genu docelowego, która prawdopodobnie odpowiada za mechanizm podwyższenia MIC w porównaniu do innych gatunków Candida. W badaniach klinicznych wyniki zastosowania anidulafunginy w leczeniu zakażeń wywołanych gatunkiem C. parapsilosis nie były statystycznie różne od wyników uzyskanych dla innych gatunków, jednakże stosowanie echinokandyn w leczeniu kandydemii wywołanej przez C. parapsilosis nie może być uważane za terapię pierwszego wyboru.
2 EUCAST nie ustalił wartości stężeń granicznych niezależnych od gatunku
Działanie in vivo
Anidulafungina podawana drogą pozajelitową była skuteczna w leczeniu zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida u myszy i królików z niewydolnością immunologiczną i immunologicznie kompetentnych. Podanie anidulafunginy przedłużyło przeżycie, a także zredukowało zajęcie narządów przez Candida, co zaobserwowano w odstępach od 24 do 96 godzin po podaniu ostatniej dawki leku.
Zakażenia leczone podczas eksperymentów obejmowały: grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. albicans u królików z neutropenią, zakażenie przełyku/części środkowej gardła u królików z neutropenią, wywołane przez C. albicans oporne na flukonazol oraz grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. glabrata oporne na flukonazol u myszy z neutropenią.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Kandydemia oraz inne rodzaje inwazyjnych kandydoz
Bezpieczeństwo i skuteczność anidulafunginy oceniano w kluczowym badaniu fazy 3, randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym, wielonarodowym obejmującym pacjentów pierwotnie bez neutropenii i ograniczoną liczbę pacjentów z zakażeniem tkanek głębokich lub ropniami wywołanymi przez Candida. Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku, lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, oraz pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez C. krusei. Pacjenci byli wybierani losowo do grup otrzymujących anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) lub flukonazol (dożylna dawka nasycająca 800 mg, a następnie dawka dożylna 400 mg na dobę), następnie stratyfikowani według skali APACHE II (≤20 i >20) i w zależności od obecności (lub nie) neutropenii. Produkt podawano przez co najmniej 14 dni, ale nie dłużej niż przez 42 dni. Pacjenci w obu grupach mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol po co najmniej 10 dniach dożylnego podawania leku, pod warunkiem, że dobrze tolerowali produkty lecznicze podawane doustnie i nie mieli gorączki przez co najmniej 24 godziny, a ostatnio wykonany posiew na obecność Candida dał wynik ujemny.
Pacjentów, którzy przed rozpoczęciem badania uzyskali pozytywny wynik posiewu na Candida z miejsca normalnie jałowego i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, włączono do grupy wyodrębnionej zgodnie ze zmodyfikowanym planem leczenia (ang. Modified Intention To Treat, MITT). W podstawowej analizie skuteczności, w której parametrem była ogólna odpowiedź na leczenie w populacji MITT po zakończeniu leczenia dożylnego, anidulafunginę porównano do flukonazolu zgodnie z ustalonym wcześniej schematem (warunek nie gorszej skuteczności, a w razie jego spełnienia – warunek większej skuteczności leku badanego). Odpowiedź uznawano za korzystną w przypadku jednoczesnej poprawy klinicznej i wyeliminowania zakażenia w badaniach mikrobiologicznych. Okres obserwacji po zakończeniu leczenia wynosił sześć tygodni.
Dwustu pięćdziesięciu sześciu pacjentów w wieku 16-91 lat, którym przydzielono losowo schemat leczenia, otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Najczęściej izolowanymi gatunkami na początku badania były C. albicans (63,8% przyjmujących anidulafunginę, 59,3% przyjmujących flukonazol), następnie C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) i C. tropicalis (11,8%, 9,3%) przy odpowiednio 20, 13 i 15 izolatach ostatnich 3 gatunków w grupie przyjmującej anidulafunginę. U większości pacjentów wynik w skali Apache II wynosił ≤ 20, u bardzo niewielu pacjentów występowała neutropenia.
Ogólne dane dotyczące skuteczności oraz dane dotyczące skuteczności w poszczególnych podgrupach przedstawiono w tabeli 3 poniżej.
| Tabela 3. Całkowita skuteczność w populacji MITT | Anidulafungina | Flukonazol | Różnica pomiędzy grupami (95% CI) |
|---|---|---|---|
| Zakończenie leczenia dożylnego (1º punkt końcowy) | 96/127 (75,6%) | 71/118 (60,2%) | 15,42 (3,9, 27,0) |
| Tylko kandydemia | 88/116 (75,9%) | 63/103 (61,2%) | 14,7 (2,5, 26,9) |
| Zakażenie innych miejsc, normalnie jałowych | 8/11 (72,7%) | 8/15 (53,3%) | – |
| Zakażony płyn otrzewnowy/ropień wewnątrzbrzuszny | 6/8 | 5/8 | |
| Inne | 2/3 | 3/7 | |
| C. albicans | 60/74 (81,1%) | 38/61 (62,3%) | – |
| Gatunki non-albicans | 32/45 (71,1%) | 27/45 (60,0%) | – |
| Wynik wg skali Apache II ≤ 20 | 82/101 (81,2%) | 60/98 (61,2%) | – |
| Wynik wg skali Apache II >20 | 14/26 (53,8%) | 11/20 (55,0%) | – |
| Pacjenci bez neutropenii (ANC >500 komórek/mm3) | 94/124 (75,8%) | 69/114 (60,5%) | – |
| Pacjenci z neutropenią (ANC ≤ 500 komórek/mm3) | 2/3 | 2/4 | – |
| Zakończenie leczenia | 94/127 (74,0%) | 67/118 (56,8%) | 17,24 (2,9, 31,6) |
| 2 tygodnie po zakończeniu leczenia | 82/127 (64,6%) | 58/118 (49,2%) | 15,41 (0,4, 30,4) |
| 6 tygodni po zakończeniu leczenia | 71/127 (55,9%) | 52/118 (44,1%) | 11,84 (-3,4, 27,0) |
Dane dotyczące śmiertelności w grupach: otrzymującej anidulafunginę i flukonazol przedstawiono w tabeli 4 poniżej.
| Tabela 4. Śmiertelność | Anidulafungina | Flukonazol |
|---|---|---|
| Śmiertelność całkowita | 29/127 (22,8%) | 37/118 (31,4%) |
| Śmiertelność podczas badania | 10/127 (7,9%) | 17/118 (14,4%) |
| Śmiertelność przypisywana zakażeniom wywołanym przez Candida | 2/127 (1,6%) | 5/118 (4,2%) |
Dodatkowe dane u pacjentów z neutropenią
Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili ≤ 500 komórek/mm3, liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm3 lub zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania) i z potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym inwazyjną kandydozą oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych (1 badanie porównawcze z kaspofunginą i 4 otwarte badania nieporównawcze).
Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Do analizy włączono ogółem 46 pacjentów. U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia (84,8%; 39/46). Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) i C. glabrata (15,2%; 7/46). Częstość pozytywnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 26/46 (56,5%), natomiast w momencie całkowitego zakończenia leczenia wynosiła 24/46 (52,2%).
Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do czasu zakończenia badania (wizyta kontrolna po 6 tygodniach) wynosiła 21/46 (45,7%).
Skuteczność anidulafunginy u dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm3 na początku badania) i z inwazyjną kandydozą oceniano w prospektywnym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym. Pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymywali anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) lub kaspofunginę (dożylna dawka nasycająca 70 mg, a następnie dawka dożylna 50 mg na dobę) (randomizacja 2:1). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 10 dniach leczenia w ramach badania.
Do badania włączono ogółem 14 pacjentów z neutropenią (11 przyjmujących anidulafunginę; 3 przyjmujących kaspofunginę), z potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT). U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia. Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badania były C. tropicalis (4 przyjmujących anidulafunginę, 0 przyjmujących kaspofunginę), C. parapsilosis (2 przyjmujących anidulafunginę, 1 przyjmujący kaspofunginę), C. krusei (2 przyjmujących anidulafunginę, 1 przyjmujący kaspofunginę) i C. ciferrii (2 przyjmujących anidulafunginę, 0 przyjmujących kaspofunginę). Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 8/11 (72,7%) w grupie przyjmującej anidulafunginę i 3/3 (100,0%) w grupie przyjmującej kaspofunginę (różnica wynosiła -27,3; 95% CI: -80,9; 40,3); częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia w ogóle wynosiła 8/11 (72,7%) w grupie przyjmującej anidulafunginę i 3/3 (100,0%) w grupie przyjmującej kaspofunginę (różnica wynosiła -27,3; 95% CI: -80,9; 40,3). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do wizyty kontrolnej po 6 tygodniach wynosiła 4/11 (36,4%) w grupie przyjmującej anidulafunginę (populacja MITT) i 2/3 (66,7%) w grupie przyjmującej kaspofunginę.
W analizie zbiorczej danych z 4 nieporównawczych, otwartych badań prospektywnych o podobnym projekcie wyselekcjonowano pacjentów z potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT) i neutropenią. Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) oceniono u 35 dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną u 22 pacjentów jako bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm3 lub liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm3, natomiast u 13 pacjentów – przez zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania). Wszyscy pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia (85,7%).
Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były C. tropicalis (12 pacjentów), C. albicans (7 pacjentów), C. glabrata (7 pacjentów), C. krusei (7 pacjentów) i C. parapsilosis (6 pacjentów). Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 18/35 (51,4%), a w momencie zakończenia leczenia w ogóle – 16/35 (45,7%). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do dnia 28. wynosiła 10/35 (28,6%). U 13 pacjentów, zakwalifikowanych przez lekarza jako osoby z neutropenią, częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego oraz w momencie zakończenia całego leczenia wynosiła 7/13 (53,8%).
Dodatkowe dane u pacjentów z zakażeniami tkanek głębokich
Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z kandydozą tkanek głębokich, potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym, oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych o podobnym projekcie (1 badanie porównawcze i 4 badania otwarte). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. W 4 badaniach otwartych można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Do analizy włączono ogółem 129 pacjentów.
U dwudziestu jeden (16,3%) pacjentów występowała jednocześnie kandydemia. Średni wynik w skali APACHE II wynosił 14,9 (zakres: 2–44). Do najczęstszych lokalizacji zakażenia należały: jama otrzewnej (54,3%; 70/129), drogi żółciowe (7,0%; 9/129), jama opłucnej (5,4%; 7/129) i nerki (3,1%; 4/129). Najczęściej izolowanymi patogenami z tkanek głębokich na początku badań były C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) i C. krusei (5,4%; 7/129). Częstość pozytywnych całkowitych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) i w momencie całkowitego zakończenia leczenia oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do wizyty kontrolnej po 6 tygodniach przedstawiono w tabeli 5.
| Tabela 5. Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z kandydozą tkanek głębokich | Populacja MITT n/N (%) |
|---|---|
| Pozytywna ogólna odpowiedź na leczenie w momencie EOIVT – Ogółem | 102/129 (79,1) |
| Zakażenie jamy otrzewnej | 51/70 (72,9) |
| Zakażenie dróg żółciowych | 7/9 (77,8) |
| Zakażenie jamy opłucnej | 6/7 (85,7) |
| Zakażenie nerek | 3/4 (75,0) |
| Pozytywna ogólna odpowiedź w momencie EOT | 94/129 (72,9) |
| Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny | 40/129 (31,0) |
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Ogólne właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę anidulafunginy określono u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u pozostałych pacjentów. Zaobserwowano niewielką zmienność międzyosobniczą pod względem ekspozycji na lek (współczynnik zmienności ~25%). Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej).
Dystrybucja
Anidulafungina charakteryzuje się szybką dystrybucją (t0.5 0,5-1 godz.). Objętość dystrybucji wynosi 30-50 l i jest zbliżona do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Anidulafungina w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi. Nie prowadzono u ludzi szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek. W związku z tym, informacje o przenikaniu anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i (lub) przez barierę krew-mózg nie są dostępne.
Metabolizm
Nie obserwowano metabolizmu anidulafunginy w wątrobie. Anidulafungina nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450. Jest mało prawdopodobne, by anidulafungina miała klinicznie istotny wpływ na metabolizm leków metabolizowanych przez enzymy układu cytochromu P450.
Anidulafungina ulega powolnemu rozpadowi chemicznemu w warunkach fizjologicznej temperatury i pH do peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Okres połowicznego rozpadu in vitro anidulafunginy w warunkach fizjologicznych wynosi około 24 godzin. In vivo, związek z otwartym pierścieniem jest następnie przekształcany do peptydowych produktów rozkładu i wydalany głównie z żółcią.
Eliminacja
Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h. Anidulafungina charakteryzuje się głównym okresem półtrwania około 24 godzin, który w większości odpowiada za profil zależności stężenia w osoczu od czasu oraz końcowym okresem półtrwania 40-50 godzin, który opisuje końcową fazę wydalania.
W badaniu klinicznym, dotyczącym podania jednej dawki, zdrowi ochotnicy otrzymali znakowaną radioaktywnie (14C) anidulafunginę (~88 mg). Około 30% radioaktywnej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, z czego mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy. Stężenie anidulafunginy spadało poniżej limitu oznaczeń ilościowych 6 dni po podaniu dawki.
Liniowość
Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych (15-130 mg).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z infekcjami grzybiczymi
Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można przyjąć, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi są zbliżone do tych, które obserwowano u osób zdrowych. Po podawaniu dawek wg schematu dawkowania 200/100 mg w infuzji z szybkością 1,1 mg/min, stężenie Cmax stanu nasycenia i stężenie Cmin może osiągać odpowiednio 7 i 3 mg/l, ze średnią wartością AUC (ang. Area Under Curve, pole powierzchni pod krzywą) w stanie nasycenia około 110 mg·h/l.
Masa ciała
Mimo, że masa ciała była określana jako źródło zmienności klirensu w analizie farmakokinetyki populacyjnej, to jej wpływ na farmakokinetykę anidulafunginy ma niewielkie znaczenie kliniczne.
Płeć
Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet są zbliżone. W badaniach po podaniu wielokrotnym klirens leku był nieco szybszy (o około 22%) u mężczyzn.
Pacjenci w podeszłym wieku
Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (wiek < 65 lat, mediana CL = 1,22 l/h), jednak zakres wartości klirensu był podobny.
Pochodzenie etniczne
Farmakokinetyka anidulafunginy była podobna u pacjentów rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów.
Pacjenci zakażeni wirusem HIV
Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów zakażonych HIV, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych.
Zaburzenia czynności wątroby
Anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie. Farmakokinetyka anidulafunginy była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh. Stężenia anidulafunginy nie były podwyższone u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności wątroby. Mimo, że obserwowano niewielkie obniżenie wartości AUC u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh C, wartość ta mieściła się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników.
Zaburzenia czynności nerek
Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (<1%). W badaniu klinicznym, obejmującym pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub schyłkową (zależni od dializy) niewydolnością nerek, parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Anidulafungina nie jest usuwana przez dializę i może być podawana bez względu na czas wykonania hemodializy.
Dzieci
Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy po co najmniej 5 dawkach dobowych były badane u 24 pacjentów w wieku dziecięcym z obniżoną odpornością (w wieku od 2 do 11 lat) oraz u młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) z neutropenią. Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej), zaś Cmax i AUCss w stanie nasycenia rosły w sposób proporcjonalny do dawki. Ekspozycja układowa po podawaniu dawki podtrzymującej 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę w tej populacji była porównywalna do obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 i 100 mg/dobę. Oba schematy dawkowania były dobrze tolerowane przez tych pacjentów.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach trwających trzy miesiące u szczurów i małp, po zastosowaniu dawek 4- do 6-krotnie większych niż przewidywane kliniczne dawki terapeutyczne, obserwowano objawy hepatotoksyczności, w tym zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zmiany w morfologii krwi. Badania genotoksyczności anidulafunginy in vitro i in vivo nie dostarczyły żadnych dowodów na występowanie takiego działania. Nie prowadzono długotokresowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego anidulafunginy.
Podawanie anidulafunginy szczurom nie miało żadnego wpływu na reprodukcję, w tym na płodność samców i samic.
Anidulafungina przenikała przez łożysko u szczurów i była wykrywalna w osoczu płodu. Przeprowadzono badania dotyczące toksycznego wpływu anidulafunginy na rozwój płodu przy zastosowaniu dawek odpowiadających od 0,2 do 2-krotności (szczury) i od 1 do 4-krotności (króliki) zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę. Anidulafungina w najwyższej zastosowanej dawce nie wykazywała działania toksycznego na rozwój u szczurów. Wpływ na rozwój u królików (niewielkie zmniejszenie masy płodu) obserwowano w grupie otrzymującej najwyższą dawkę, powodującą toksyczność u matki.
Po jednokrotnym podaniu anidulafunginy u nie zakażonych szczurów dorosłych oraz noworodków, stężenie leku w mózgu było małe (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,2). Zwiększenie stężenia w mózgu noworodków obserwowano po podaniu pięciu dawek dobowych (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,7). W trakcie badań prowadzonych z zastosowaniem wielu dawek, u królików z rozsianą kandydozą oraz u myszy z infekcją ośrodkowego układu nerwowego, anidulafungina zmniejszała nasilenie infekcji w mózgu.
Szczurom podawano anidulafunginę w trzech różnych dawkach, a następnie w ciągu godziny stosowano środki znieczulające: ketaminę i ksylazynę. U szczurów z grupy otrzymującej wysoką dawkę leku występowały działania niepożądane związane z podaniem infuzji, a środki znieczulające nasilały te reakcje. U niektórych szczurów z grupy otrzymującej średnie dawki leku występowały podobne reakcje, ale tylko po podaniu środków znieczulających. Nie obserwowano działań niepożądanych w grupie otrzymującej niską dawkę, bez względu na podawanie środków znieczulających, ani reakcji związanych z infuzją w grupie otrzymującej średnie dawki leku w przypadku niepodania środków znieczulających.
6. Dane farmaceutyczne
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
- Sacharoza
- Polisorbat 80
- Kwas winowy
- Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)
- Kwas solny (do ustalenia pH)
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Produktu leczniczego nie wolno mieszać lub podawać jednocześnie z innymi lekami lub elektrolitami, poza wymienionymi w punkcie 6.6.
6.3. Okres ważności
18 miesięcy
Dopuszczalne jest przechowywanie przez 96 godzin w temperaturze do 25ºC, następnie proszek należy umieścić ponownie w lodówce.
Roztwór po odtworzeniu
Roztwór po odtworzeniu można przechowywać w temperaturze do 25ºC przez 24 godziny. Nie zamrażać.
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po odtworzeniu przez 24 godziny w temperaturze 25ºC.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.
Roztwór do infuzji (rozcieńczony)
Roztwór do infuzji można przechowywać w temperaturze do 25ºC przez 48 godzin. Nie zamrażać.
Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu do infuzji przez 48 godzin w temperaturze do 25ºC.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC).
Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy butylowej (typu I), z aluminiowym uszczelnieniem z nakładką z PP, w tekturowym pudełku.
Opakowanie zawiera 1 fiolkę.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
Produkt Anidulafungin Synoptis może być odtworzony wyłącznie przy użyciu wody do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony WYŁĄCZNIE roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Zgodność produktu Anidulafungin Synoptis po odtworzeniu z innymi lekami dożylnymi, substancjami pomocniczymi lub lekami innymi niż roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji nie została ustalona.
Odtwarzanie
Z zachowaniem zasad aseptyki, należy rozpuścić zawartość każdej fiolki w 30 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania koncentratu o stężeniu 3,33 mg/ml. Czas rozpuszczenia może wynosić do 5 minut. Jeśli po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu widoczne są stałe cząstki lub zmiana zabarwienia, roztwór należy usunąć. Roztwór powinien być klarowny, bezbarwny do żółtego.
Rozcieńczenie i infuzja
Zawartość rozpuszczonego w fiolce leku należy przenieść z zachowaniem zasad aseptyki do worka (lub butelki) do infuzji dożylnych, zawierającego roztwór 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji, otrzymując roztwór anidulafunginy o stężeniu 0,77 mg/ml. W poniższej tabeli podano objętość roztworów dla poszczególnych dawek.
| Dawka | Liczba fiolek z proszkiem | Całkowita objętość koncentratu | Objętość rozpuszczalnika do infuzji | Całkowita objętość płynu do infuzji | Szybkość infuzji | Minimalny czas trwania infuzji |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 100 mg | 1 | 30 ml | 100 ml | 130 ml | 1,4 ml/min | 90 min |
| 200 mg | 2 | 60 ml | 200 ml | 260 ml | 1,4 ml/min | 180 min |
Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 1,1 mg/min (co odpowiada 1,4 ml/min, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
Roztwór należy przed podaniem poddać ocenie wzrokowej na obecność cząstek stałych i zmiany zabarwienia. W przypadku obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia roztwór należy usunąć.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
Synoptis Pharma Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 65
02-255 Warszawa
