Atazanavir Accord, Kapsułki twarde (200 mg)

Ulotka: Atazanavir Accord, Kapsułki twarde (200 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde
Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde
Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde

2. Skład jakościowy i ilościowy

Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 150 mg atazanawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
81,45 mg laktozy w kapsułce

Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 200 mg atazanawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
109 mg laktozy w kapsułce
0,0007 mg żółcieni pomarańczowej (E 110) w kapsułce

Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera atazanawiru siarczan odpowiadający 300 mg atazanawiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
163 mg laktozy w kapsułce
0,41 mg żółcieni pomarańczowej (E 110) w kapsułce

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda

Atazanavir Accord, 150 mg, kapsułki, twarde
Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 19,3 mm z zielonym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i jasnozielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A6” w kolorze czarnym.

Atazanavir Accord, 200 mg, kapsułki, twarde
Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 21,4 mm z zielonym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i jasnozielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A7” w kolorze czarnym.

Atazanavir Accord, 300 mg, kapsułki, twarde
Ziarnisty proszek o barwie białawej do jasnożółtej w twardych żelatynowych kapsułkach o długości ok. 23,5 mm z pomarańczowym nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „H” w kolorze czarnym i zielonym nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „A8” w kolorze czarnym.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Atazanavir Accord kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2).

Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)).

Wybór produktu Atazanavir Accord do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV.

Dawkowanie

Dorośli
Zalecana dawka produktu Atazanavir Accord kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach).

Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)
U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna być większa niż dawka zalecana dla dorosłych. Kapsułki produktu Atazanavir Accord muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku.

Masa ciała (kg)	Dawka atazanawiru podawana raz na dobę	Dawka rytonawiru podawana raz na dobęa
od 15 do mniej niż 35	200 mg	100 mg
co najmniej 35	300 mg	100 mg

^a Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.

Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg)
Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg może być dostępna inna postać farmaceutyczna produktu leczniczego zawierającego atazanawir (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawir proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z innej postaci na produkt w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki.

Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawir proszek doustny).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Accord i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Atazanawir z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanavir Accord z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu Atazanavir Accord z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem Atazanavir Accord u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu Atazanavir Accord u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Ciąża i okres poporodowy

W drugim i trzecim trymestrze ciąży:
Atazanavir Accord w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji. Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H2).

• Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H2, można rozważyć zwiększenie dawki produktu Atazanavir Accord do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
• Nie zaleca się stosowania produktu Atazanavir Accord z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H2.

(Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach).

W okresie poporodowym:
Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.

• W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).

Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy)
Produktu Atazanavir Accord nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu.

Sposób podawania:
Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Atazanavir Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Atazanavir Accord z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5).

Stosowanie w połączeniu z ryfampicyną (patrz punkt 4.5).

Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Skojarzone stosowanie atazanawiru z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne.

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie stosowanie atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z atazanawirem zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) Atazanavir Accord powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt Atazanavir Accord w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).

Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir (z rytonawirem lub bez rytonawiru) powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż porównywane leki.

Hiperbilirubinemia
U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących Atazanavir Accord, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla atazanawiru schematy leczenia przeciwretrowirusowego. Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności.

Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie atazanawiru i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach
Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie atazanawiru wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej.

Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania atazanawiru, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:

• brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego
• niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia
• szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.

Nie należy rozważać podawania produktu atazanawiru bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych.

Nie należy stosować atazanawiru bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji.

Kamica żółciowa
U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Przewlekła choroba nerek
U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8).

Kamica nerkowa
U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości
Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wysypka i zespoły związane
W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem Atazanavir Accord.

Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem atazanawiru, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem Atazanavir Accord.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Jednoczesne stosowanie atazanawir z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie atazanawir z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Accord z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki atazanawiru i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną.

Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie atazanawiru z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym atazanawir. Jednoczesne stosowanie atazanawiru z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu.

U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz atazanawiru może powodować nasilenie sercowonaczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu Atazanavir Accord do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu.

Nie badano jednoczesnego stosowania atazanawiru z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5).

Dzieci

Bezpieczeństwo
Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR. U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt Atazanavir Accord należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii).

Skuteczność
Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność.

Substancje pomocnicze

Laktoza
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W przypadku skojarzonego stosowania atazanawiru i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia atazanawirem i rytonawirem.

Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu Atazanavir Accord z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).

Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu Atazanavir Accord z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3).

Inne interakcje

W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4).

Jeżeli wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach jest uzasadnione medycznie (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru.

Produkty lecznicze według obszaru terapeutycznego	Interakcja	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Grazoprewir 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC ↑43%, Cmax ↑12%, Cmin ↑23%; Grazoprewir AUC ↑958%, Cmax ↑524%, Cmin ↑1064%. Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem powodowało znaczne zwiększenie stężenia grazoprewiru.	Jednoczesne stosowanie atazanawiru i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu i związane z tym zwiększone ryzyko wzrostu aktywności AlAT (patrz punkt 4.3).
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC ↑7%, Cmax ↑2%, Cmin ↑15%; Elbaswir AUC ↑376%, Cmax ↑315%, Cmin ↑545%.	Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem powodowało zwiększenie stężenia elbaswiru.
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir w dawce jednorazowej (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Sofosbuwir AUC ↑40%, Welpataswir AUC ↑93%, Woksylaprewir AUC ↑331%. Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir.
Glekaprewir/pibrentaswir (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Glekaprewir AUC ↑553%, Cmin ↑1330%; Pibrentaswir AUC ↑64%.	Skojarzone stosowanie atazanawiru z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Rytonawir 100 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC ↑250%, Cmax ↑120%, Cmin ↑713%. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu aktywności CYP3A4.	Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych atazanawiru.
Indynawir	Stosowanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia wolnej (pośredniej) bilirubiny w wyniku zahamowania aktywności UGT.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru i indynawiru (patrz punkt 4.4).
Lamiwudyna + zydowudyna (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie obserwowano znaczącego wpływu na stężenie lamiwudyny i zydowudyny.	Jednoczesne stosowanie nie powinno istotnie zmieniać ekspozycji.
Abakawir	Jednoczesne stosowanie nie powinno znacząco zmieniać ekspozycji na abakawir.	–
Dydanozyna (buforowane tabletki)/stawudyna (atazanawir 400 mg jednorazowo)	Atazanawir AUC ↓87% (razem z ddI+d4T na czczo); po 1 h ↔3%. Mechanizm: zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH.	Dydanozynę należy przyjmować na pusty żołądek, 2 godziny po przyjęciu atazanawiru z posiłkiem.
Dydanozyna (kapsułki dojelitowe) 400 mg (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Dydanozyna AUC ↓34%, Cmax ↓38%. Nie obserwowano istotnego wpływu na stężenie atazanawiru.	–
Tenofowir dizoproksyl fumaran 300 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC ↓22%, Cmax ↓16%, Cmin ↓23%. Tenofowiru dizoproksylu fumaranu AUC ↑37%, Cmax ↑34%, Cmin ↑29%.	Zaleca się podawanie 300 mg atazanawiru ze 100 mg rytonawiru i 300 mg tenofowiru dizoproksylu fumaranu z jedzeniem. Należy uważnie kontrolować działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek.
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir Cmin ↓42%. Mechanizm: indukcja CYP3A4.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania efawirenzu i atazanawiru (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg z rytonawirem 200 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC ↔6%, Cmax ↔9%, Cmin ↔12%.	–
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Newirapina AUC ↑26%; Atazanawir Cmin ↓59%. Mechanizm: indukcja CYP3A4.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania newirapiny i atazanawiru (patrz punkt 4.4).
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir)	Raltegrawir AUC ↑41%, Cmax ↑24%, C12hr ↑77%. Mechanizm: hamowanie UGT1A1.	Modyfikacja dawki raltegrawiru nie jest konieczna.
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Klarytromycyna AUC ↑94%; 14-OH-klarytromycyna AUC ↓70%; Atazanawir Cmin ↑91%.	Nie można określić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania.
Ketokonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie obserwowano znaczącego wpływu na stężenie atazanawiru.	Ketokonazol i itrakonazol należy stosować ostrożnie. Nie zaleca się podawania w dużych dawkach (>200 mg na dobę).
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (osoby z funkcjonalnym allelem CYP2C19)	Worykonazol AUC ↓33%; Atazanawir AUC ↓12%; Rytonawir AUC ↓12%.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania worykonazolu i atazanawiru z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkt 4.4).
Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19)	Worykonazol AUC ↑561%; Atazanawir AUC ↓20%.	U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 spodziewane jest znaczące zwiększenie ekspozycji na worykonazol.
Flukonazol 200 mg raz na dobę	Nie zmieniało istotnie stężeń atazanawiru ani flukonazolu.	Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Ryfabutyna AUC ↑48%, Cmax ↑149%; 25-O-deacetyloryfabutyna AUC ↑990%.	Zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalonych dniach. Zaleca się zwiększoną kontrolę działań niepożądanych ryfabutyny.
Ryfampicyna	Zmniejszenie o 72% AUC atazanawiru, co może powodować niepowodzenie wirusologiczne i rozwój oporności.	Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i atazanawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Kwetiapina	Hamowanie CYP3A4 przez atazanawir może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kwetiapinę.	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Lurazydon	Atazanawir może zwiększyć stężenie lurazydonu w osoczu.	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Famotydyna (bez tenofowiru), zalecana dawka atazanawiru	Atazanawir AUC ↓18-23%.	Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 20 mg famotydyny dwa razy na dobę; w razie potrzeby zwiększenia dawki H2 rozważyć zwiększenie atazanawiru/rytonawiru do 400/100 mg.
Famotydyna z tenofowirem dizoproksylem fumaranem	Atazanawir AUC ↓21-25%.	Zaleca się zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać 40 mg famotydyny dwa razy na dobę.
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC ↓61%, Cmax ↓66%, Cmin ↓65%.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej. Jeśli konieczne, zwiększyć dawkę atazanawiru do 400 mg ze 100 mg rytonawiru; nie przekraczać dawki odpowiadającej 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
Leki zobojętniające kwas solny	Zmniejszone stężenie atazanawiru w osoczu.	Atazanawir należy podawać 2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających.
Alfuzosyna	Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny prowadzące do niedociśnienia tętniczego.	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Apiksaban, Rywaroksaban	Zwiększenie stężeń, ryzyko krwawienia. Mechanizm: hamowanie CYP3A4 i (lub) P-gp.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania z atazanawirem z rytonawirem.
Dabigatran	Zwiększenie stężeń, ryzyko krwawienia. Mechanizm: hamowanie P-gp.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania z atazanawirem z rytonawirem.
Edoksaban	Zwiększenie stężeń, ryzyko krwawienia.	Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z atazanawirem.
Warfaryna	Może spowodować zwiększenie lub zmniejszenie stężenia warfaryny.	Zaleca się uważne kontrolowanie wartości INR, zwłaszcza na początku leczenia.
Karbamazepina	Może zwiększyć stężenie karbamazepiny; możliwe zmniejszenie ekspozycji na atazanawir.	Karbamazepinę stosować ostrożnie; kontrolować stężenie w surowicy i odpowiedź wirusologiczną.
Fenytoina, fenobarbital	Mogą zmniejszyć stężenie atazanawiru na skutek indukcji CYP2C9/CYP2C19.	Stosować ostrożnie; może być konieczna modyfikacja dawki.
Lamotrygina	Może spowodować zmniejszenie stężenia lamotryginy (indukcja UGT1A4).	Stosować ostrożnie; kontrolować stężenie i dostosować dawkę.
Irynotekan	Atazanawir hamuje UGT i może zwiększać toksyczność irynotekanu.	Uważnie kontrolować działania niepożądane irynotekanu.
Cyklosporyna, Takrolimus, Syrolimus	Możliwe zwiększenie stężenia tych leków (hamowanie CYP3A4).	Należy często kontrolować stężenie terapeutyczne tych leków.
Amiodaron, lidokaina, chinidyna	Możliwe zwiększenie stężenia. Chinidyna ma wąski indeks terapeutyczny.	Zachować ostrożność; jednoczesne stosowanie chinidyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Beprydyl	Wąski indeks terapeutyczny.	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Diltiazem AUC ↑125%, Cmax ↑98%. Zwiększenie maksymalnego odstępu PR.	Zaleca się początkowe zmniejszenie dawki diltiazemu o 50% i kontrolowanie EKG.
Werapamil	Atazanawir może zwiększyć stężenie werapamilu (hamowanie CYP3A4).	Zachować ostrożność.
Flutykazonu propionian (rytonawir 100 mg dwa razy na dobę)	Znaczące zwiększenie stężenia flutykazonu, zmniejszenie stężenia kortyzolu o 86%.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem (patrz punkt 4.4). Rozważyć zmniejszenie dawki lub zmianę na glikokortykoid niemetabolizowany przez CYP3A4.
Syldenafil, tadalafil, wardenafil	Zwiększenie stężenia inhibitora PDE-5, nasilenie działań niepożądanych (niedociśnienie, zaburzenia widzenia, priapizm).	Ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Znaczące zmniejszenie stężenia atazanawiru w osoczu (indukcja CYP3A4). Ryzyko utraty skuteczności i rozwoju oporności.	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Etynyloestradiol 25 μg + norgestymat (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Etynyloestradiol AUC ↓19%; Norgestymat AUC ↑85%.	Zaleca się, aby doustny środek antykoncepcyjny zawierał ≥30 μg etynyloestradiolu. Zaleca się stosowanie innej wiarygodnej metody zapobiegania ciąży.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Etynyloestradiol AUC ↑48%; Noretyndron AUC ↑110%.	–
Symwastatyna, Lowastatyna	Zwiększenie stężeń, zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy.	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna	Zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Jeśli konieczne, stosować najmniejszą możliwą dawkę i uważnie kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna, Fluwastatyna	Możliwe zwiększenie ekspozycji.	Należy zachować ostrożność.
Lomitapid	Możliwe zwiększenie stężenia (CYP3A4).	Jednoczesne stosowanie z atazanawirem i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Salmeterol	Zwiększenie stężenia salmeterolu, nasilenie działań niepożądanych.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4).
Buprenorfina (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Buprenorfina AUC ↑67%; Norbuprenorfina AUC ↑105%.	Kontrolować sedację i funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie stwierdzono znaczącego wpływu na stężenie metadonu.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Syldenafil (tętnicze nadciśnienie płucne)	Zwiększenie stężenia i nasilenie działań niepożądanych.	Stosowanie syldenafilu w tym wskazaniu z atazanawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Midazolam, Triazolam	Znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin (3-4-krotne dla midazolamu pozajelitowego).	Jednoczesne stosowanie z triazolamem lub doustnym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3); pozajelitowy midazolam wymaga ostrożności i ścisłej kontroli klinicznej.

W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4)

Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji lek-lek, z następującymi wyjątkami:

• nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną,
• nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg.
• należy wziąć pod uwagę, że: jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z atazanawirem bez rytonawitu może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu; jednoczesne podawanie worykonazolu z atazanawirem bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru; jednoczesne podawanie flutykazonu z atazanawirem bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii; w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji z atazanawirem bez rytonawiru, doustny środek antykoncepcyjny powinien zawierać nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu; modyfikacja dawki lamotryginy nie jest konieczna.

Dzieci i młodzież
Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu Atazanavir Accord z rytonawirem w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.

W badaniu klinicznym AI424-182 atazanawir z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących atazanawir z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.

W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził atazanawir) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone atazanawirem z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem Atazanavir Accord z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków.

Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.

Nie wiadomo czy atazanawir z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację.

Karmienie piersią
Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia zakażenia dziecka wirusem HIV zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły piersią.

Płodność
W nieklinicznym badaniu na szczurach dotyczącym płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, atazanawir był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni).

Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia atazanawiru i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.

U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę lub atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi atazanawir i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Oceny działań niepożądanych dla atazanawiru dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1>

Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często: nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt, zwiększenie apetytu

Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często: depresja, dezorientacja, niepokój, bezsenność, zaburzenia snu, nietypowe marzenia senne

Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy
Niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenie, niepamięć, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku

Zaburzenia oka
Często: zażółcenie twardówki

Zaburzenia serca
Niezbyt często: zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes^a
Rzadko: wydłużenie odstępu QT^a, obrzęk, kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często: duszność

Zaburzenia żołądka i jelit
Często: wymioty, biegunka, ból brzucha, nudności, niestrawność
Niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozdęcie brzucha, aftowe zapalenie jamy ustnej, wzdęcia, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często: żółtaczka
Niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowa^a, zastój żółcia
Rzadko: powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie pęcherzyka żółciowego^a

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka
Niezbyt często: rumień wielopostaciowy^a,b, toksyczne wykwity skórne^a,b, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)^a,b, obrzęk naczynioruchowy^a, pokrzywka, łysienie, świąd
Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona^a,b, wysypka pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często: atrofia mięśni, ból stawów, ból mięśni
Rzadko: miopatia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: kamica nerkowa^a, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerek^a
Rzadko: ból nerki

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: zmęczenie
Niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia
Rzadko: zaburzenia chodu

^a Te działania niepożądane rozpoznano w okresie po wprowadzeniu atazanawiru do obrotu, ale ich częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych z uwzględnieniem całkowitej liczby pacjentów otrzymujących atazanawir w ramach randomizowanych, kontrolowanych oraz innych dostępnych badań klinicznych (n=2321).
^b Więcej szczegółów znajduje się niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Wysypka i zespoły związane
W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

U pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI najczęściej opisywaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3.-4. wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).

Innymi nieprawidłowościami o znaczeniu klinicznym (stopnia 3. lub 4.) w wynikach badań laboratoryjnych, opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej w surowicy (AspAT lub SGOT) (3%) i zwiększenie aktywności lipazy (3%).

U 2% pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci w wieku od 3. miesiąca życie do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci i młodzieży otrzymujących produkt Atazanavir Accord najczęściej występującą nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów.

W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca do 11 lat średni okres leczenia atazanawirem w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących atazanawir proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C
177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększenia stężenia bilirubiny u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem atazanawiru u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkty 4.4 i 4.8)

Postępowanie po przedawkowaniu atazanawiru powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania atazanawiru. Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego