Sunitinib Sandoz, Kapsułki twarde (12,5 mg)

Ulotka: Sunitinib Sandoz, Kapsułki twarde (12,5 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Sunitinib Sandoz, 12,5 mg, kapsułki, twarde
Sunitinib Sandoz, 25 mg, kapsułki, twarde
Sunitinib Sandoz, 37,5 mg, kapsułki, twarde
Sunitinib Sandoz, 50 mg, kapsułki, twarde

2. Skład jakościowy i ilościowy

Sunitinib Sandoz, 12,5 mg
Każda kapsułka zawiera 12,5 mg sunitynibu (Sunitinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 0,42 mg sodu.

Sunitinib Sandoz, 25 mg
Każda kapsułka zawiera 25 mg sunitynibu (Sunitinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 0,84 mg sodu.

Sunitinib Sandoz, 37,5 mg
Każda kapsułka zawiera 37,5 mg sunitynibu (Sunitinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 1,26 mg sodu.

Sunitinib Sandoz, 50 mg
Każda kapsułka zawiera 50 mg sunitynibu (Sunitinibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 1,68 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda

Sunitinib Sandoz, 12,5 mg
Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 4 z korpusem i wieczkiem w kolorze pomarańczowym, z białym nadrukiem "12.5 mg" na korpusie, zawierająca granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

Sunitinib Sandoz, 25 mg
Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 3 z wieczkiem w kolorze karmelu i pomarańczowym korpusem, z białym nadrukiem "25 mg" na korpusie, zawierająca granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

Sunitinib Sandoz, 37,5 mg
Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 2 z korpusem i wieczkiem w kolorze żółtym, z czarnym nadrukiem "37.5 mg" na korpusie, zawierająca granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

Sunitinib Sandoz, 50 mg
Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 1 z korpusem i wieczkiem w kolorze karmelu, z białym nadrukiem "50 mg" na korpusie, zawierająca granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

4.1. Wskazania do stosowania

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumour, GIST)
Produkt leczniczy Sunitinib Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję.

Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)
Produkt leczniczy Sunitinib Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym i (lub) z przerzutami (MRCC).

Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pancreatic neuroendocrine tumours pNET)
Produkt leczniczy Sunitinib Sandoz jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, u których doszło do progresji choroby.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie sunitynibem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie
Zalecaną dawką produktu Sunitinib Sandoz w leczeniu GIST i MRCC jest 50 mg przyjmowanych doustnie raz na dobę przez 4 kolejne tygodnie, po których następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny 6-tygodniowy cykl.

Zalecaną dawką produktu Sunitinib Sandoz w leczeniu pNET jest 37,5 mg przyjmowanych doustnie raz na dobę w sposób ciągły.

Modyfikacje dawki

Bezpieczeństwo stosowania i tolerancja
Podczas leczenia GIST i MRCC można zmieniać dawkę każdorazowo o 12,5 mg na podstawie oceny bezpieczeństwa i tolerancji u danego pacjenta. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg ani mniejsza niż 25 mg.

Podczas leczenia pNET można zmieniać dawkę każdorazowo o 12,5 mg na podstawie oceny bezpieczeństwa i tolerancji u danego pacjenta. Maksymalna dawka podawana w trakcie dotyczącego pNET badania III fazy wynosiła 50 mg na dobę.

Na podstawie indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu leczniczego.

Inhibitory/induktory CYP3A4
Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu i silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, konieczne może być stopniowe zwiększanie dawki sunitynibu o 12,5 mg (maksymalnie do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg w przypadku pNET) z uważnym kontrolowaniem tolerancji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, konieczne może być zmniejszenie dawki sunitynibu do minimalnej dawki dobowej wynoszącej 37,5 mg w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg w przypadku pNET, z uważnym kontrolowaniem tolerancji.

Do leczenia skojarzonego należy rozważyć wybór alternatywnego produktu leczniczego, który w stopniu minimalnym pobudza lub hamuje aktywność CYP3A4 albo nie wykazuje takiego działania.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności sunitynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można było określić zaleceń dotyczących dawkowania.

Osoby w podeszłym wieku
Około 1/3 uczestników badań klinicznych otrzymujących sunitynib stanowiły osoby w wieku 65 lat lub starsze. Nie odnotowano znaczących różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między młodszymi i starszymi pacjentami.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg Childa-Pugha) nie zaleca się modyfikacji dawki początkowej sunitynibu. Ze względu na brak badań z zastosowaniem sunitynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha), nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
Modyfikacja dawki początkowej sunitynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (od lekkich do ciężkich) ani u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) nie jest konieczna. Zmiany dalszych dawek należy przeprowadzać na podstawie indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania
Produkt leczniczy Sunitinib Sandoz przeznaczony jest do podawania doustnego. Kapsułki można przyjmować niezależnie od posiłków.

W razie pominięcia dawki pacjent nie powinien otrzymywać dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy podać w następnym dniu o zwykłej porze.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż mogą one zwiększyć stężenie sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Pacjentów należy poinformować o możliwości odbarwienia skóry lub włosów podczas leczenia sunitynibem. Inne dermatologiczne działania mogą obejmować: suchość, pogrubienie lub pękanie skóry, powstawanie pęcherzy lub pojawienie się wysypki na dłoniach i podeszwach stóp.

Powyższe reakcje nie sumowały się, były zazwyczaj odwracalne i na ogół nie powodowały przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, ustępującej zazwyczaj po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. erythema multiforme, EM), przypadki wskazujące na zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN); niektóre zakończyły się zgonem. Jeśli u pacjenta wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy SJS, TEN lub EM (tj. postępująca wysypka skórna często z powstawaniem pęcherzy lub uszkodzeniem błon śluzowych), leczenie sunitynibem należy przerwać. W razie potwierdzenia rozpoznania SJS lub TEN, leczenia sunitynibem nie wolno wznawiać. W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne rozpoczęcie leczenia mniejszą dawką sunitynibu po ustąpieniu reakcji skórnej. Niektórzy z tych pacjentów otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe (patrz punkt 4.8).

Krwotoki i krwawienie z guza
W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem sunitynibu oraz w okresie po jego wprowadzeniu do obrotu odnotowano zdarzenia krwotoczne (niektóre prowadzące do zgonu), które obejmowały krwotoki w obrębie przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych i mózgu (patrz punkt 4.8).

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne.

Najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym było krwawienie z nosa, które zgłaszano u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu.

Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu.

Krwotok z guza nowotworowego może wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. Przypadki krwotoku płucnego; niekiedy prowadzące do zgonu, obserwowano w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc. Sunitynib nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) można okresowo kontrolować pełną morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), czynniki krzepnięcia (czas protrombinowy [PT] i (lub) międzynarodowy wskaźnik znormalizowany [INR]) i poddawać ich badaniu przedmiotowemu.

Zaburzenia żołądka i jelit
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego były: biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia błony śluzowej przełyku (patrz punkt 4.8).

Leczenie wspomagające stosowane w przypadku wystąpienia działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas solny w żołądku.

U leczonych sunitynibem pacjentów z nowotworami w obrębie jamy brzusznej zgłaszano ciężkie, czasem zakończone zgonem powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.

Nadciśnienie tętnicze
U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia tętniczego, w tym poważnego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z poważnym niekontrolowanym farmakologicznie nadciśnieniem tętniczym zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego. Leczenie można wznowić po uzyskaniu odpowiedniej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia hematologiczne
Leczenie sunitynibem wiązało się ze zmniejszeniem bezwzględnej liczby neutrofilów i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie sumowały się, były zazwyczaj odwracalne i na ogół nie powodowały przerwania leczenia. Żadne z tych zdarzeń w badaniach III fazy nie zakończyło się zgonem pacjenta, ale w okresie po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki rzadkich, śmiertelnych zdarzeń hematologicznych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.

Obserwowano przypadki niedokrwistości występującej zarówno na początku, jak i w późnym okresie leczenia sunitynibem.

U pacjentów otrzymujących sunitynib należy zbadać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia serca
U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego. Niektóre przypadki zakończyły się zgonem. Dane te wskazują na zwiększone przez sunitynib ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie stwierdzono żadnych dodatkowych, szczególnych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii poza działaniem samego sunitynibu. Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z takimi zdarzeniami w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Ze wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem sunitynibu wykluczono pacjentów, u których w ciągu poprzedzających 12 miesięcy wystąpiły zdarzenia dotyczące serca, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), pomostowanie tętnic wieńcowych i (lub) obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny albo zator tętnicy płucnej. Nie wiadomo czy wymienione stany mogą zwiększać ryzyko związanej z działaniem sunitynibu dysfunkcji lewej komory.

Lekarze powinni rozważyć stosunek tego ryzyka wobec możliwych korzyści ze stosowania sunitynibu. U pacjentów, zwłaszcza z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, należy uważnie kontrolować, czy podczas leczenia sunitynibem nie występują kliniczne przedmiotowe i podmiotowe objawy zastoinowej niewydolności serca. Należy również rozważyć ocenę LVEF na początku leczenia i okresowo w trakcie terapii. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka należy rozważyć wykonanie początkowej oceny frakcji wyrzutowej.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć jego dawkę.

Wydłużenie odstępu QT
U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń typu torsade de pointes.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki powodujące wydłużenie odstępu QT, pacjentów z istotnymi chorobami serca, z bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 ze względu na możliwość zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów otrzymujących sunitynib zgłaszano związane z leczeniem przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich i zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W okresie po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasami zakończonych zgonem. Najczęściej notowano udar, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Oprócz choroby nowotworowej i wieku pacjenta ≥65 lat, do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i wcześniej przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa.

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Mikroangiopatia zakrzepowa
Jeśli u pacjenta wystąpi niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, zmienne objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek i gorączka, należy rozważyć rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, prowadzącymi czasami do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy odstawić sunitynib i szybko rozpocząć leczenie. Po przerwaniu stosowania sunitynibu obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności tarczycy
U wszystkich pacjentów zaleca się wstępne laboratoryjne badania czynności tarczycy. Pacjenci ze stwierdzoną niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni otrzymywać standardowe leczenie przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu. W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie co 3 miesiące kontrolować czynność tarczycy. Należy ponadto kontrolować, czy w trakcie leczenia nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy, a w razie ich wystąpienia należy wykonywać laboratoryjne badania czynności tarczycy, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjentów, u których wystąpią zaburzenia czynności tarczycy, należy leczyć zgodnie z obowiązującymi standardami.

Obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy występującej zarówno na początku, jak i w późnym okresie leczenia sunitynibem (patrz punkt 4.8).

Zapalenie trzustki
U leczonych sunitynibem pacjentów z różnymi guzami litymi obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Zwiększenie aktywności lipazy było u nich przemijające i na ogół nie stwierdzano przedmiotowych lub podmiotowych objawów zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących trzustki, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. W razie wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy odstawić sunitynib i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

Hepatotoksyczność
U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. U <1% leczonych sunitynibem pacjentów z guzami litymi obserwowano przypadki niewydolności wątroby, niektóre zakończone zgonem. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wskazań klinicznych. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy niewydolności wątroby, należy odstawić sunitynib i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające (patrz punkt 4.8).

Czynność nerek
Zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

Czynniki ryzyka związane z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib obejmowały poza stwierdzonym rakiem nerkowokomórkowym: podeszły wiek, cukrzycę, istniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, posocznicę, odwodnienie i (lub) hipowolemię oraz rabdomiolizę.

Nie oceniano systematycznie bezpieczeństwa stosowania ciągłej terapii sunitynibem u pacjentów z białkomoczem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.

Zgłaszano przypadki białkomoczu i rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się początkowe badanie moczu i kontrolowanie, czy u pacjentów nie występuje lub nie nasila się białkomocz. U pacjentów z zespołem nerczycowym leczenie sunitynibem należy przerwać.

Przetoka
W razie powstania przetoki leczenie sunitynibem należy przerwać. Liczba danych dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami jest ograniczona (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia gojenia się ran
U pacjentów leczonych sunitynibem opisywano przypadki zaburzeń gojenia się ran.

Nie przeprowadzano formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na proces gojenia się ran. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się dla zachowania ostrożności czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące czasu, po którym można ponownie rozpocząć stosowanie sunitynibu po dużej interwencji chirurgicznej. Dlatego decyzję o wznowieniu leczenia sunitynibem po dużych interwencjach chirurgicznych należy podejmować biorąc pod uwagę kliniczną ocenę rekonwalescencji po operacji.

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy
U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ). Większość z nich notowano u pacjentów otrzymujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, z których stosowaniem wiąże się ryzyko ONJ. Dlatego należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnie podawanych bisfosfonianów.

Znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ są również inwazyjne zabiegi dentystyczne. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy rozważyć badanie stomatologiczne i wdrożenie odpowiedniego postępowania zapobiegawczego. Jeśli to możliwe, u pacjentów otrzymujących wcześniej lub obecnie dożylnie bisfosfoniany należy unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych (patrz punkt 4.8).

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy
Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy spowodowany nadwrażliwością, podawanie sunitynibu należy przerwać i zastosować standardowe metody opieki medycznej (patrz punkt 4.8).

Napady drgawkowe
W trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki napadów drgawkowych. U pacjentów z napadami drgawkowymi oraz przedmiotowymi i (lub) podmiotowymi objawami wskazującymi na zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), takimi jak nadciśnienie tętnicze, ból głowy, zmniejszona czujność, zaburzenia psychiczne i utrata wzroku (w tym ślepota korowa), należy kontrolować występujące zaburzenia i zastosować odpowiednie leczenie, w tym kontrolę nadciśnienia tętniczego. Zaleca się czasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może podjąć decyzję o wznowieniu leczenia (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza
W trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu rzadko obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza; niektóre z zakończone zgonem. Do czynników ryzyka należą: duża wielkość guza, istniejąca wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Należy uważnie kontrolować stan tych pacjentów i rozpocząć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.

Zakażenia
Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem. Niezbyt często notowano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8).

Jeśli u pacjenta wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy odstawić sunitynib i niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie.

Hipoglikemia
Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach z objawami klinicznymi i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy hipoglikemii, należy czasowo wstrzymać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować glikemię, aby ocenić konieczność dostosowania dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.8).

Encefalopatia hiperamonemiczna
Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.

Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu

Wpływ inhibitorów CYP3A4
U zdrowych ochotników jednoczesne podanie pojedynczej dawki sunitynibu z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) powodowało zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) łącznie sunitynibu i jego głównego metabolitu o 49%, a pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC_0-∞) o 51%.

Podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może spowodować zwiększenie stężenia sunitynibu.

Z tego względu należy unikać stosowania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub rozważyć wybór innego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego, który nie hamuje aktywności CYP3A4 lub hamuje ją w stopniu minimalnym.

Jeśli nie jest to możliwe, może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Sunitinib Sandoz do minimalnej dawki dobowej 37,5 mg w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg w przypadku pNET, na podstawie dokładnej kontroli tolerancji (patrz punkt 4.2).

Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein)
Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych klinicznych dotyczących interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP, nie można wykluczyć możliwości takich interakcji (patrz punkt 5.2).

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie sunitynibu w osoczu

Wpływ induktorów CYP3A4
U zdrowych ochotników jednoczesne podanie pojedynczej dawki sunitynibu z ryfampicyną (induktor CYP3A4) powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) łącznie sunitynibu i jego głównego metabolitu o 23%, a pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC_0-∞) o 46%.

Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub lekami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) może spowodować zmniejszenie stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać stosowania sunitynibu z induktorami CYP3A4 lub rozważyć wybór innego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego, który nie pobudza aktywności CYP3A4 lub pobudza ją w stopniu minimalnym. Jeśli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki produktu Sunitinib Sandoz każdorazowo o 12,5 mg (aż do 87,5 mg w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg w przypadku pNET, na podstawie dokładnej kontroli tolerancji (patrz punkt 4.2).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja kobiet i mężczyzn
Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji i unikania zajścia w ciążę w trakcie leczenia sunitynibem.

Ciąża
Nie ma badań z zastosowaniem sunitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). Produktu Sunitinib Sandoz nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet, które nie stosują skutecznej antykoncepcji, chyba że spodziewana korzyść z leczenia uzasadnia możliwe ryzyko dla płodu. Jeśli sunitynib jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią
Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczura w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy substancje te przenikają do mleka kobiecego. Nie należy karmić piersią w trakcie leczenia sunitynibem, gdyż substancje czynne produktów leczniczych przenikają zazwyczaj do mleka kobiecego i istnieje możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią.

Płodność
Badania niekliniczne wskazują na możliwość zmniejszenia przez sunitynib płodności kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Sunitynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najcięższymi działaniami niepożądanymi (niektóre zakończone zgonem) związanymi ze stosowaniem sunitynibu są niewydolność nerek, niewydolność serca, zatorowość płucna, perforacja przewodu pokarmowego i krwotoki (np. w obrębie dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, guza, dróg moczowych i mózgu). Do najczęstszych działań niepożądanych dowolnego stopnia (odnotowanych w trakcie badań rejestracyjnych u pacjentów z MRCC, GIST i pNET) należały: zmniejszony apetyt, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (tj. biegunka, nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienie skóry i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Objawy te mogą się zmniejszać w trakcie dalszego leczenia. Podczas stosowania sunitynibu może rozwinąć się niedoczynność tarczycy. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość).

Zakończone zgonem zdarzenia uznane za potencjalnie związane ze stosowaniem sunitynibu (inne niż wymienione w punkcie 4.4 lub niżej w tym punkcie) obejmują niewydolność wielonarządową, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, krwotok z jamy brzusznej, niewydolność nadnerczy, odma opłucnowa, wstrząs i nagły zgon.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Niżej wymieniono działania niepożądane zamieszczone w połączonej bazie danych od 7115 pacjentów z GIST, MRCC i pNET, wyszczególnione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością i nasileniem (NCI-CTCAE). Uwzględniono również działania niepozadane odnotowane w badaniach klinicznych w okresie po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane przedstawiono, zaczynając od najczęstszych.

Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1>

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenia wirusowea, Zakażenie dróg oddechowychb,*, Ropieńc,*, Zakażenia grzybiczed, Zakażenie dróg moczowych, Zakażenia skórye, Posocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi*, Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia, Małopłytkowość, Niedokrwistość, Leukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia endokrynologiczne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszony apetyti	Odwodnienie, Hipoglikemia		Zespół rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, Ból głowy, Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa, Parestezje, Niedoczulica, Przeczulica	Krwotok mózgowy*, Udar naczyniowy mózgu*, Przemijający napad niedokrwienny	Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii*	Encefalopatia hiperamonemiczna
Zaburzenia oka		Obrzęk okołooczodołowy, Obrzęk powieki, Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,*, Zmniejszona frakcja wyrzutowal	Zastoinowa niewydolność serca, Zawał mięśnia sercowegom,*, Niewydolność serca*, Kardiomiopatia*, Wysięk w worku osierdziowym, Wydłużenie odstępu QT w EKG	Niewydolność lewokomorowa*, Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich, Uderzenia gorąca, Zaczerwienienie skóry	Krwotok z guza*		Tętniak i rozwarstwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność, Krwawienie z nosa, Kaszel	Zator tętnicy płucnej*, Wysięk opłucnowy*, Krwioplucie, Duszność wysiłkowa, Ból jamy ustnej i gardłan, Przekrwienie błony śluzowej nosa, Suchość w nosie	Krwotok płucny*, Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo, Ból w jamie brzusznejp, Wymioty, Biegunka, Niestrawność, Nudności, Zaparcie	Choroba refluksowa przełyku, Zaburzenia połykania, Krwotok z przewodu pokarmowego*, Zapalenie przełyku*, Rozdęcie brzucha, Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, Krwotok z odbytnicy, Krwawienie dziąseł, Owrzodzenie jamy ustnej, Ból odbytu, Zapalenie kącików ust, Guzki krwawnicze, Zespół piekących ust, Ból w jamie ustnej, Suchość w jamie ustnej, Wzdęcia, Odczucie dyskomfortu w jamie ustnej, Odbijanie się	Perforacja przewodu pokarmowegoq,*, Zapalenie trzustki, Przetoka okołoodbytnicza, Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby*, Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,*, Nieprawidłowa czynność wątroby	Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Odbarwienie skóryt, Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, Wysypkau, Zmiana barwy włosów, Suchość skóry	Złuszczanie skóry, Reakcja skórnav, Wyprysk, Powstawanie pęcherzy, Rumień, Łysienie, Trądzik, Świąd, Nadmierna pigmentacja skóry, Uszkodzenie skóry, Znaczne pogrubienie warstwy rogowej naskórka, Zapalenie skóry, Zaburzenia dotyczące paznokciw		Rumień wielopostaciowy*, Zespół Stevensa-Johnsona*, Piodermia zgorzelinowa, Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból kończyn, Ból stawów, Ból pleców	Ból mięśniowo-szkieletowy, Skurcze mięśni, Ból mięśni, Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, Przetoka*	Rabdomioliza*, Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*, Ostra niewydolność nerek*, Chromaturia, Białkomocz	Krwotok w obrębie dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zapalenie błony śluzowej, Wyczerpaniex, Obrzęky, Gorączka	Ból w klatce piersiowej, Ból, Choroba grypopodobna, Dreszcze	Zaburzenia gojenia się ran
Badania diagnostyczne		Zmniejszona masa ciała, Zmniejszona liczba krwinek białych, Zwiększona aktywność lipazy, Zmniejszona liczba płytek krwi, Zmniejszone stężenie hemoglobiny, Zwiększona aktywność amylazyz, Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, Zwiększone ciśnienie tętnicze, Zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi	Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi, Zwiększone stężenie TSH we krwi

* W tym przypadki zgonów

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zgłaszano występowanie ciężkich zakażeń (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki zakończone zgonem. Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi (czasami śmiertelne), w tym w obrębie krocza (patrz także punkt 4.4).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilów stopnia 3. i 4. zgłaszano w badaniach III fazy odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST, 16% i 1,6% pacjentów z MRCC oraz u 13% i 2,4% pacjentów z pNET. Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 3. i 4. zgłaszano w badaniach III fazy odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST, 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC oraz u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET (patrz punkt 4.4).

Krwawienie zgłaszano u 18% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib w ramach badania III fazy i u 17% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib zdarzenia związane z krwawieniem odnotowano u 39% nieleczonych wcześniej pacjentów z MRCC i u 11% pacjentów, którym podawano interferon α (IFN-α). Zdarzenia związane z krwawieniem stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i u 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. Krwawienie wystąpiło u 26% pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami. Zdarzenia związane z krwawieniem (z wyłączeniem krwawienia z nosa) zgłaszano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym pNET (patrz punkt 4.4).

W trakcie badań klinicznych krwawienie z guza zgłaszano u około 2% pacjentów z GIST.

Zaburzenia układu immunologicznego
Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynność tarczycy odnotowano u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib w ramach 2 badań dotyczących MRCC opornego na leczenie cytokinami, a także u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) otrzymujących IFN-α w ramach badania dotyczącego MRCC z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych.

Ponadto u 4 pacjentów (2%) z MRCC opornym na leczenie cytokinami stwierdzono zwiększenie stężenia tyreotropiny (TSH). Łącznie u 7% pacjentów z MRCC stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne zmiany wskazujące na spowodowaną przez leczenie niedoczynność tarczycy. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo.

Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach dotyczących raka piersi (sunitynib nie jest zatwierdzony do stosowania w tym wskazaniu). W pierwszym badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib i u 3 (2,9%) pacjentek otrzymujących standardowe leczenie. Zwiększenie stężenia TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib i nie stwierdzono go u żadnej z pacjentek otrzymujących standardowe leczenie. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, ale wystąpiła u 1 (1,0%) pacjentki otrzymującej standardowe leczenie. W drugim badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib i u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Zwiększenie stężenia TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib i nie stwierdzono go u żadnej z pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a nie stwierdzono go u pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Zmniejszenie stężenia TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib i nie wystąpiło u żadnej pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Zwiększone stężenie T4 we krwi stwierdzono u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib i u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Zwiększone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib i nie wystąpiło u żadnej z pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia występowała częściej u pacjentów z pNET niż u pacjentów z MRCC i GIST. Mimo to większości z tych działań niepożądanych obserwowanych w trakcie badań klinicznych nie przypisywano badanemu leczeniu (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia układu nerwowego
Istnieje niewiele (<1%) doniesień (w tym o zgonach) o występowaniu napadów drgawkowych i radiologicznie potwierdzonych przypadkach odwracalnej tylnej leukoencefalopatii w trakcie badań klinicznych i w okresie po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu. Napady drgawkowe obserwowano u pacjentów z radiologicznie potwierdzonymi przerzutami do mózgu lub bez takich dowodów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia serca
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF) wynoszące ≥20% i poniżej dolnej granicy wartości prawidłowych obserwowano w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem sunitynibu u około 2% pacjentów z GIST, 4% pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami i 2% pacjentów z GIST przyjmujących placebo. Nie wydaje się, aby odnotowane zmniejszenie nasilało się z czasem, za to często ustępowało w trakcie dalszego leczenia. W badaniu z udziałem nieleczonych wcześniej pacjentów z MRCC wartość LVEF poniżej dolnej granicy normy stwierdzono u 27% pacjentów leczonych sunitynibem i u 15% pacjentów otrzymujących IFN-α. U 2 pacjentów (<1%) leczonych sunitynibem zdiagnozowano przewlekłą niewydolność serca CHF.

U pacjentów z GIST częstość "niewydolności serca", "zastoinowej niewydolności serca" lub "niewydolności lewokomorowej" wynosiła 1,2% w grupie otrzymującej sunitynib i 1% w grupie otrzymującej placebo.

Zakończone zgonem zdarzenia kardiologiczne wystąpiły w trakcie kluczowego badania III fazy dotyczącego GIST (N=312) u 1% pacjentów z każdej badanej grupy (tzn. otrzymującej sunitynib i trzymującej placebo). W badaniu II fazy dotyczącym MRCC opornego na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem, zakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, a w badaniu III fazy z udziałem nieleczonych wcześniej pacjentów z MRCC zdarzenia kardiologiczne prowadzące do zgonu wystąpiły z częstością 0,6% w grupie otrzymującej IFN-α i 0% w grupie leczonej sunitynibem. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u 1 pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib odnotowano związaną z leczeniem, zakończoną zgonem niewydolność serca.

Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie było bardzo częstym działaniem niepożądanym zgłaszanym w trakcie badań klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub czasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano definitywnie leczenia sunitynibem. U 4,7% pacjentów z guzami litymi zgłaszano poważne nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub rozkurczowe 110 mmHg). Wśród nieleczonych wcześniej pacjentów z MRCC nadciśnienie tętnicze notowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib (poważne nadciśnienie u 12% pacjentów) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-α (poważne nadciśnienie u <1% pacjentów). W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów leczonych sunitynibem i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo, a poważne nadciśnienie odpowiednio u 10% i 3% pacjentów.

Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem sunitynibu incydenty związanej z leczeniem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) zgłoszono u około 1%, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib i u żadnego pacjenta otrzymującego placebo. W 5 z tych 7 przypadków była to zakrzepica żył głębokich (ang. deep venous thrombosis, DVT) stopnia 3., a w 2 przypadkach stopnia 1. lub 2. U 4 z 7 pacjentów leczenie przerwano po wystąpieniu pierwszych objawów DVT.

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) nieleczonych wcześniej pacjentów z MRCC uczestniczących w badaniu III fazy z zastosowaniem sunitynibu i u 4 (2%) pacjentów otrzymujących sunitynib w ramach 2 badań dotyczących MRCC opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna: u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano DVT: u 1 pacjenta 1. stopnia, u 2 pacjentów 2. stopnia, u 4 pacjentów 3. stopnia i u 1 pacjenta 4. stopnia. Stosowanie leku przerwano u 1 pacjenta z zatorowością płucną, uczestniczącego w badaniu dotyczącym MRCC opornego na leczenie cytokinami.

Spośród nieleczonych wcześniej pacjentów z MRCC, którym podawano IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 z nich (<1%) wystąpiła DVT 3. stopnia, a u 5 (1%) zatorowość płucna 4. stopnia.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów otrzymujących placebo w ramach badania III fazy dotyczącego pNET. U dwóch pacjentów z grupy placebo wystąpiła DVT: u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia.

W badaniach rejestracyjnych dotyczących GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zgonów odnotowano w okresie po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu.

Przypadki zatorowości płucnej obserwowano u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w trakcie badań III fazy. Nie odnotowano żadnego przypadku zatorowości płucnej u pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib w trakcie badania III fazy. W okresie po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki zakończone zgonem.

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których w poprzednich 12 miesiącach wystąpiła zatorowość płucna.

W grupie otrzymującej sunitynib w trakcie badań rejestracyjnych III fazy zdarzenia dotyczące płuc (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z MRCC i u 12% pacjentów z pNET.

Zdarzenia dotyczące płuc odnotowano u około 22,2% pacjentów z guzami litymi (w tym z GIST i MRCC), którzy otrzymywali sunitynib w trakcie badań klinicznych.

Zaburzenia żołądka i jelit
U leczonych sunitynibem pacjentów z GIST lub MRCC niezbyt często (<1%) obserwowano zapalenie trzustki. W badaniu III fazy dotyczącego pNET nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z leczeniem (patrz punkt 4.4).

U 0,98% pacjentów z GIST otrzymujących placebo w ramach badania III fazy wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego zakończone zgonem.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, m.in. nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby oraz niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, ustępujące zazwyczaj po odstawieniu sunitynibu (patrz także punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niektóre z niewydolnością nerek. Pacjenci z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami toksycznego działania na mięśnie powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną (patrz punkt 4.4).

Odnotowano przypadki powstawania przetoki, niekiedy związane z martwicą i regresją guza, i czasami zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości żuchwy i (lub) szczęki, a większość z nich dotyczyła pacjentów z rozpoznanym ryzykiem jej wystąpienia, zwłaszcza otrzymujących dożylnie bisfosfoniany i (lub) z chorobą stomatologiczną wymagającą inwazyjnych zabiegów dentystycznych w wywiadzie (patrz także punkt 4.4).

Badania diagnostyczne
Jak wskazują dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo), w których stosowano dawki większe od zalecanych u ludzi, sunitynib może hamować proces repolaryzacji błony komórkowej w sercu (np. wydłużenie odstępu QT).

Spośród 450 pacjentów z guzami litymi wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms zaobserwowano u 0,5%, a zmiany od wartości początkowej o więcej niż 60 ms u 1,1% osób. W obu przypadkach zmiany te uznano za potencjalnie istotne. Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia).

Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi w wieku od 20 do 87 lat. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib wpływa na odstęp QTc (określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo >10 ms z górną granicą >15 ms przy 90% przedziale ufności (CI)]) przy stężeniu terapeutycznym (3. dzień) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (9. dzień) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była >500 ms. Wprawdzie wpływ odstęp QTcF odnotowano w 3. dniu po 24 godzinach po podaniu dawki (tj. przy stężeniu terapeutycznym w osoczu spodziewanym po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, ale znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.

U żadnego z pacjentów kwalifikujących się do oceny lub z populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który byłby uznany za "poważny" (tj. równy lub większy od stopnia 3. wg kryteriów CTCAE [Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0]) na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających stężeniom terapeutycznym lub większych niż terapeutyczne.

Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF od wartości początkowych wyniosła 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Przy stężeniach około dwukrotnie większych niż terapeutyczne maksymalna zmiana odstępu QTcF wobec wartości początkowych wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg), jako kontroli dodatniej, maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF od wartości początkowej wyniosła 5,6 ms. U żadnego pacjenta wydłużenie odstępu QTc nie było większe niż 2. stopnia (CTCAE, wersja 3.0), patrz punkt 4.4.

Długookresowe bezpieczeństwo u pacjentów z MRCC
Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z MRCC oceniano w 9 zakończonych badaniach klinicznych z zastosowaniem schematów leczenia pierwszej linii, przy oporności na bewacyzumab i oporności na cytokiny, u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥2 lat do 6 lat. U 807 pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu sunitynibem większość związanych z leczeniem działań niepożądanych wystąpiła po raz pierwszy w czasie pierwszych 6 do 12 miesięcy, następnie ich częstość była stała lub zmniejszała się z czasem (wyjątkiem była niedoczynność tarczycy, której częstość stopniowo zwiększała się). Nowe przypadki występowały po 6 latach. Okazało się, że długotrwałe stosowanie sunitynibu nie wiąże się z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem.

Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa sunitynibu określono na podstawie badania I fazy z zastosowaniem zwiększanej dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania fazy I/II oraz danych literaturowych.

Przeprowadzono badanie I fazy z zastosowaniem sunitynibu podawanego doustnie w zwiększanej dawce u 35 pacjentów (30 z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat oraz 5 młodych dorosłych w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie. U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość z nich była poważna (stopień toksyczności ≥3) i obejmowała kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczne działanie na przewód pokarmowy, neutropenia, wyczerpanie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko kardiologicznych działań niepożądanych okazało się większe u pacjentów pediatrycznych poddawanych wcześniej radioterapii obejmującej serce lub leczonych antracyklinami niż u pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U dzieci i młodzieży bez wcześniejszej ekspozycji na antracykliny lub radioterapii obejmującej serce ustalono maksymalną tolerowaną dawkę sunitynibu (MTD), patrz punkt 5.1.

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono u 29 pacjentów (27 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 16 lat oraz 2 młodych dorosłych w wieku 18-19 lat) z nawracającym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem niskozróżnicowanym (ang. high grade glioma, HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie odnotowano działań niepożądanych 5. stopnia. Najczęściej (>10%) występującymi niepożądanymi działaniami związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofilów (6 pacjentów, 20,7%) oraz krwotok śródczaszkowy (3 pacjentów, 10,3%).

Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono u 6 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (głównie stopnia 1. lub 2.) były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy. Każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów. U 4 spośród 6 pacjentów (66,7%) działania niepożądane związane z leczeniem były 3. lub 4. stopnia. Działaniami 3. stopnia, z których każde wystąpiło u 1 pacjenta, były hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość. Również u 1 pacjenta wystąpiła neutropenia 4. stopnia. W badaniu tym nie odnotowano ciężkich działań niepożądanych ani związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa sunitynibu był zgodny ze znanym już profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Brak szczególnej odtrutki na przedawkowanie sunitynibu. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Jeśli to wskazane, w celu usunięcia niewchłoniętej substancji można wywołać wymioty lub zastosować płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania. Niektóre z nich wiązały się z wystąpieniem działań niepożądanych, zgodnych ze znanym profilem bezpieczeństwa sunitynibu.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe