Valtricom, Tabletki powlekane (5 mg + 160 mg + 25 mg)

Ulotka: Valtricom, Tabletki powlekane (5 mg + 160 mg + 25 mg)

Spis treści

1. Nazwa produktu leczniczego

Valtricom, 5 mg + 160 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane
Valtricom, 5 mg + 160 mg + 25 mg, tabletki powlekane
Valtricom, 10 mg + 160 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane
Valtricom, 10 mg + 160 mg + 25 mg, tabletki powlekane
Valtricom, 10 mg + 320 mg + 25 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

5 mg + 160 mg + 12,5 mg:
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

5 mg + 160 mg + 25 mg:
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

10 mg + 160 mg + 12,5 mg:
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

10 mg + 160 mg + 25 mg:
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

10 mg + 320 mg + 25 mg:
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 320 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana (tabletka)

5 mg + 160 mg + 12,5 mg:
Białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem "K1" po jednej stronie tabletki. Wymiary: około 13 x 8 mm.

5 mg + 160 mg + 25 mg:
Jasnożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem "K3" po jednej stronie tabletki. Wymiary: około 13 x 8 mm.

10 mg + 160 mg + 12,5 mg:
Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem "K2" po jednej stronie tabletki. Wymiary: około 13 x 8 mm.

10 mg + 160 mg + 25 mg:
Brązowożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem "K4" po jednej stronie tabletki. Wymiary: około 13 x 8 mm.

10 mg + 320 mg + 25 mg:
Brązowoczerwone, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane. Wymiary: około 18 x 9 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego podczas leczenia skojarzonego amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem (HCTZ), jako leczenie zastępujące przyjmowanie tych substancji czynnych w trzech oddzielnych preparatach lub w dwóch preparatach, z których jeden zawiera dwie substancje czynne, a drugi pozostałą substancję czynną.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Valtricom to 1 tabletka na dobę, przyjmowana najlepiej rano. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Valtricom, należy uzyskać kontrolę stanu pacjentów podczas podawania ustalonych dawek poszczególnych substancji czynnych, stosowanych jednocześnie. Dawkę produktu Valtricom należy określić na podstawie dawek poszczególnych substancji czynnych przyjmowanych przed zmianą leczenia.

Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Valtricom wynosi 10 mg + 320 mg + 25 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek
Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie produktu leczniczego Valtricom jest przeciwwskazane u pacjentów, u których występuje bezmocz (patrz punkt 4.3) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) <30 mlmin1,73 m²) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Ze względu na składnik – walsartan, stosowanie produktu leczniczego Valtricom jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg walsartanu, dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Valtricom w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współtowarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Valtricom, należy zastosować najmniejszą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca
Doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego Valtricom, szczególnie w maksymalnej dawce, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca, szczególnie stosując maksymalną dawkę produktu Valtricom, wynoszącą 10 mg + 320 mg + 25 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)
U pacjentów w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki produktu leczniczego Valtricom, wynoszącej 10 mg + 320 mg + 25 mg, ze względu na ograniczoną ilość danych odnośnie tej grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Valtricom, należy zastosować najmniejszą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

Dzieci i młodzież
Stosowanie produktu leczniczego Valtricom u dzieci i młodzieży (pacjenci w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Sposób podawania

Podanie doustne. Produkt leczniczy Valtricom można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, o tej samej porze w ciągu dnia, najlepiej rano.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidowe, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub cholestaza.
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 mlmin1,73 m²), bezmocz oraz pacjenci poddawani dializoterapii.
Jednoczesne stosowanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 mlmin1,73 m²) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.
Ciężkie niedociśnienie.
Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).
Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu, zwężenie zastawki aorty dużego stopnia).
Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrej fazy zawału serca.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni
Znaczne niedociśnienie, w tym niedociśnienie ortostatyczne, obserwowano u 1,7% pacjentów leczonych maksymalną dawką amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem (10 mg + 320 mg + 25 mg) w porównaniu do 1,8% pacjentów leczonych walsartanem i hydrochlorotiazydem (320 mg + 25 mg), 0,4% pacjentów leczonych amlodypiną i walsartanem (10 mg + 320 mg) oraz 0,2% pacjentów leczonych hydrochlorotiazydem i amlodypiną (25 mg + 10 mg) w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem tętniczym bez powikłań.

U pacjentów z niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, takich jak pacjenci otrzymujący duże dawki leków moczopędnych, po rozpoczęciu leczenia skojarzeniem amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd może wystąpić objawowe niedociśnienie. Amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem można stosować jedynie po wyrównaniu wcześniej występującego niedoboru sodu i (lub) niedoboru płynów.

Jeśli wystąpi znaczne niedociśnienie związane z leczeniem produktem złożonym zawierającym amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i, w razie potrzeby, podać dożylnie fizjologiczny roztwór soli (0,9% NaCl). Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Zmiany w stężeniu elektrolitów w surowicy krwi

Amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd
W kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem, u wielu pacjentów walsartan w dawce 320 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg w przybliżeniu równoważyły swoje przeciwstawne działanie na stężenie potasu w surowicy krwi. U pozostałych pacjentów, jedno lub drugie działanie może być dominujące. Okresowo należy oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy krwi w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitowej. Okresowo należy oznaczać stężenie elektrolitów, a zwłaszcza potasu w surowicy krwi, w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitowej, szczególnie u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzenia czynności nerek, leczenie innymi produktami leczniczymi lub zaburzenia równowagi elektrolitowej w wywiadzie.

Walsartan
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z suplementami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, substytutami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy odpowiednio kontrolować stężenie potasu.

Hydrochlorotiazyd
Leczenie skojarzeniem amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd można rozpocząć dopiero po wyrównaniu hipokaliemii i jakiejkolwiek występującej jednocześnie hipomagnezemii. Tiazydowe leki moczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilić wcześniej występującą hipokaliemię. Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami, którym towarzyszy zwiększona utrata potasu, na przykład w przypadku nefropatii z utratą elektrolitów lub przednerkowym (kardiogennym) zaburzeniem czynności nerek. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu rozwinie się hipokaliemia, należy przerwać stosowanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd do czasu uzyskania równowagi stężenia potasu w osoczu.

Tiazydowe leki moczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej lub nasilić wcześniej występującą hiponatremię. Obserwowano hiponatremię, której towarzyszyły objawy neurologiczne (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Stosowanie hydrochlorotiazydu można rozpocząć dopiero po wyrównaniu występującej wcześniej hiponatremii. Jeśli podczas stosowania skojarzenia amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem rozwinie się ciężka lub nagła hiponatremia, należy przerwać jego stosowanie do czasu normalizacji stężenia sodu we krwi.

U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo oznaczać stężenie elektrolitów, szczególnie potasu, sodu i magnezu we krwi, celem wykrycia ewentualnych zaburzeń równowagi elektrolitowej.

Zaburzenia czynności nerek
Tiazydowe leki moczopędne mogą przyspieszać wystąpienie azotemii u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. W przypadku stosowania skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy krwi (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego. Stosowanie amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializoterapii (patrz punkt 4.3).

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m²).

Zwężenie tętnicy nerkowej
Amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, gdyż u takich pacjentów może się zwiększyć stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy.

Przeszczepienie nerki
Do chwili obecnej brak doświadczenia związanego z bezpieczeństwem stosowania skojarzenia amlodypiny z walsartanem i hydorchlorotiazydem u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia czynności wątroby
Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony, a wartości AUC są większe. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg, dlatego też produkt Valtricom nie jest odpowiedni dla tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Obrzęk naczynioruchowy
U pacjentów, u których stosowano walsartan, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. U pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Valtricom i nie należy go podawać ponownie.

Obrzęk naczynioruchowy jelit
U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, w tym walsartanem, notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie walsartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca/stan po zawale mięśnia sercowego
W wyniku zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, można oczekiwać zmian czynności nerek u osób podatnych. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II było związane z występowaniem skąpomoczu i (lub) postępującej azotemii oraz (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Podobne wyniki zgłaszano odnośnie walsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek.

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z amlodypiną podawaną pacjentom z niewydolnością serca klasy III i IV według skali NYHA (New York Heart Association Classification) o etiologii innej niż niedokrwienna, stosowanie amlodypiny było związane z częstszymi doniesieniami o obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości występowania pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, leki z grupy antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

U pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku stosowania maksymalnej dawki amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem, wynoszącej 10 mg + 320 mg + 25 mg, ze względu na ograniczoną ilość danych dotyczących stosowania produktu leczniczego w tych populacjach pacjentów.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej
Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej lub znaczącym (ale nie dużego stopnia) zwężeniem zastawki aorty.

Ciąża
Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia antagonistą receptora angiotensyny II, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Hiperaldosteronizm pierwotny
Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni antagonistą angiotensyny II, walsartanem, ponieważ ich układ renina-angiotensyna nie jest aktywny. Dlatego też nie zaleca się stosowania produktu Valtricom w tej populacji pacjentów.

Toczeń rumieniowaty układowy
Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego układowego pod wpływem tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu.

Inne zaburzenia metaboliczne
Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy oraz zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. Pacjenci z cukrzycą mogą wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazane w przypadku występowania objawowej hiperurykemii. Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi, ze względu na zmniejszony klirens kwasu moczowego, oraz powodować lub nasilać hiperurykemię, jak również prowadzić do wystąpienia dny moczanowej u podatnych pacjentów.

Tiazydy zmniejszają wydalanie wapnia z moczem oraz mogą spowodować okresowe i nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku stwierdzonych zaburzeń w metabolizmie wapnia. Produkt złożony amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z hiperkalcemią i można go stosować jedynie po wyrównaniu występującej wcześniej hiperkalcemii. Jeśli podczas stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem wystąpi hiperkalcemia, należy przerwać leczenie. Podczas stosowania tiazydów należy okresowo oznaczać stężenie wapnia w surowicy krwi. Znaczna hiperkalcemia może być objawem ukrytej nadczynności przytarczyc. Przed przystąpieniem do badań sprawdzających czynność przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydów.

Nadwrażliwość na światło
Po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia amlodypiną z walsartanem i hydrochlorotiazydem wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie terapii lekiem moczopędnym, zaleca się ochronę narażonej powierzchni ciała przed działaniem promieni słonecznych lub przed sztucznym promieniowaniem UVA.

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra wtórna zamkniętego kąta
Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Do objawów należą: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka. Objawy te występują zazwyczaj w ciągu godzin do tygodni po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Głównym sposobem leczenia jest przerwanie stosowania hydrochlorotiazydu, tak szybko, jak to tylko jest możliwe. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niewyrównane należy rozważyć szybkie leczenie zachowawcze lub interwencję chirurgiczną. Do czynników ryzyka sprzyjających wystąpieniu ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć alergia na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Ogólne
Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła reakcja nadwrażliwości na innych antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, AIIRA lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz AIIRA.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry
W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) – raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC), w warunkach zwiększającego się narażenia organizmu na łączną dawkę hydrochlorotiazydu (HCTZ). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, takich jak ograniczanie narażenia na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe – odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Ostra toksyczność na układ oddechowy
Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy Valtricom i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy, że produkt uznaje się za "wolny od sodu".

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi dla skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd. Dlatego w punkcie tym przedstawiono jedynie informacje dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi, które znane są dla każdej z substancji czynnych z osobna.

Istotne jest jednak, aby wziąć pod uwagę, że amlodypina z walsartanem i hydrochlorotiazydem może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Poszczególny składnik produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i HCTZ	Znane interakcje z następującymi środkami/substancjami	Skutek interakcji z innymi produktami leczniczymi
Walsartan i hydrochlorotiazyd	Lit	Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego podawania litu z inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II, w tym walsartanem, lub tiazydami. Ponieważ tiazydowe leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu, stosowanie skojarzenia amlodypina+walsartan+HCTZ może prawdopodobnie zwiększyć ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu. W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania leków zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy.
Walsartan	Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, substytuty soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu	Jeżeli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego wpływającego na stężenie potasu w skojarzeniu z walsartanem, zaleca się częste monitorowanie stężenia potasu w osoczu.
Amlodypina	Grejpfrut lub sok grejpfrutowy	Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może zwiększyć się biodostępność, czego skutkiem może być nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Poszczególny składnik produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i HCTZ	Znane interakcje z następującymi środkami/substancjami	Wynik interakcji z innymi produktami leczniczymi
Amlodypina	Inhibitory CYP3A4 – tj. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir	Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna; werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie narażenia na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian w farmakokinetyce może być większe u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie dawki.
Amlodypina	Induktory CYP3A4 – leki przeciwdrgawkowe, np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon; ryfampicyna, Hypericum perforatum (ziele dziurawca zwyczajnego)	Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.
Amlodypina	Symwastatyna	Jednoczesne, wielokrotne stosowanie amlodypiny w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 80 mg powodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77%, w porównaniu z symwastatyną stosowaną w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.
Amlodypina	Dantrolen (w infuzji)	U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść sercowo-naczyniową powiązaną z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.
Walsartan i hydrochlorotiazyd	Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2), kwas acetylosalicylowy (>3 g/dobę) i niewybiórcze NLPZ	Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe zarówno antagonistów angiotensyny II, jak i hydrochlorotiazydu, jeśli są przyjmowane jednocześnie. Ponadto, jednoczesne stosowanie skojarzenia amlodypina+walsartan+HCTZ i NLPZ może prowadzić do pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek na początku leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie pacjenta.
Walsartan	Inhibitory białek wychwytujących (ryfampicyna, cyklosporyna) lub białek wypierających (rytonawir)	Wyniki badania metodą in vitro na komórkach wątroby ludzkiej wskazują, że walsartan jest substratem wątrobowego nośnika wychwytu OATP1B1 i wątrobowego nośnika wyrzutu MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów nośnika wychwytu (ryfampicyny, cyklosporyny) lub nośnika wyrzutu (rytonawir) może zwiększać wpływ walsartanu na organizm.
Hydrochlorotiazyd	Alkohol, barbiturany lub leki opioidowe	Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych jednocześnie z substancjami, które również wywierają działanie obniżające ciśnienie tętnicze (np. poprzez zmniejszenie aktywności sympatykomimetycznej ośrodkowego układu nerwowego lub poprzez bezpośrednie rozszerzenie naczyń) może nasilać niedociśnienie ortostatyczne.
Hydrochlorotiazyd	Amantadyna	Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny.
Hydrochlorotiazyd	Leki przeciwcholinergiczne i inne produkty lecznicze, które mogą wpływać na motorykę przewodu pokarmowego	Dostępność biologiczna tiazydowych leków moczopędnych może się zwiększyć pod wpływem leków przeciwcholinergicznych (np. atropina, biperyden), najprawdopodobniej w wyniku spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i opóźnienia opróżniania żołądka z treści pokarmowej. Odwrotnie, można oczekiwać, że substancje prokinetyczne, takie jak cyzapryd mogą zmniejszać dostępność biologiczną leków moczopędnych z grupy tiazydów.
Hydrochlorotiazyd	Środki o działaniu przeciwcukrzycowym (np. insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe)	Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.
Hydrochlorotiazyd	Metformina	Należy zachować ostrożność podczas stosowania metforminy ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej przez ewentualną czynnościową niewydolność nerek, związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.
Hydrochlorotiazyd	Leki beta-adrenolityczne i diazoksyd	Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekami beta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie diazoksydu.
Hydrochlorotiazyd	Cyklosporyna	Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny.
Hydrochlorotiazyd	Leki cytotoksyczne	Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny.
Hydrochlorotiazyd	Glikozydy naparstnicy	Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez tiazydowe leki moczopędne jako działanie niepożądane sprzyjające zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydów naparstnicy.
Hydrochlorotiazyd	Jodowe środki kontrastujące	U pacjentów z odwodnieniem wywołanym lekami moczopędnymi istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktów zawierających jod. Przed podaniem tych leków pacjentów należy ponownie nawodnić.
Hydrochlorotiazyd	Żywice jonowymienne	Kolestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanienie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, czego skutkiem może być niepełne działanie terapeutyczne tiazydowych leków moczopędnych. Jednak rozłożenie w czasie dawkowania hydrochlorotiazydu i żywicy, np. poprzez podanie hydrochlorotiazydu przynajmniej 4 godziny przed lub 4-6 godzin po podaniu żywicy, mogłoby potencjalnie zminimalizować interakcję.
Hydrochlorotiazyd	Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy krwi	Działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu w surowicy krwi mogą nasilać jednocześnie podawane leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu z moczem, kortykosteroidy, leki przeczyszczające, hormon adrenokortykotropowy (ACTH), amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G i pochodne kwasu salicylowego lub leki przeciwarytmiczne. W przypadku konieczności podawania wymienionych produktów leczniczych razem z amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem stosowanymi w skojarzeniu, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.
Hydrochlorotiazyd	Produkty lecznicze wpływające na stężenie sodu w surowicy krwi	Działanie leków moczopędnych polegające na zmniejszaniu stężenia sodu mogą nasilać następujące jednocześnie podawane produkty lecznicze: leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe itp. W razie długotrwałego podawania tych produktów leczniczych należy zachować ostrożność.
Hydrochlorotiazyd	Produkty lecznicze, które mogą wywołać torsade de pointes	Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, należy zachować ostrożność stosując hydrochlorotiazyd w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wywołać torsade de pointes, szczególnie z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III oraz z niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi.
Hydrochlorotiazyd	Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol)	Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i z tego powodu może wystąpić konieczność dostosowania dawki produktów leczniczych nasilających wydalanie kwasu moczowego z moczem. Konieczne może okazać się zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.
Hydrochlorotiazyd	Metylodopa	Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występującej podczas jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu i metylodopy.
Hydrochlorotiazyd	Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)	Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie pochodnych kurary.
Hydrochlorotiazyd	Inne leki przeciwnadciśnieniowe	Tiazydowe leki moczopędne nasilają działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. guanetydyny, metylodopy, leków beta-adrenolitycznych, leków rozszerzających naczynia, antagonistów wapnia, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptorów angiotensyny II i bezpośrednich inhibitorów reniny).
Hydrochlorotiazyd	Aminy presyjne (np. noradrenalina, adrenalina)	Hydrochlorotiazyd może osłabiać reakcję na aminy presyjne, takie jak noradrenalina. Znaczenie kliniczne tego działania jest wątpliwe i nie jest wystarczające do wykluczenia ich stosowania.
Hydrochlorotiazyd	Witamina D i sole wapnia	Podawanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapnia może nasilić zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może prowadzić do wystąpienia hiperkalcemii u pacjentów z czynnikami predysponującymi do jej wystąpienia (np. nadczynnością przytarczyc, guzami o charakterze nowotworowym lub stanami zależnymi od witaminy D) poprzez zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych.

Podwójna blokada układu RAA z zastosowaniem AIIRA, inhibitorów ACE lub aliskirenu

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, AIIRA lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Amlodypina
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.

Walsartan
Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. Jeśli kontynuacja leczenia antagonistą receptora angiotensyny II nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie.

Wiadomo, że narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki.

Należy ściśle obserwować noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd
Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Brak wystarczających badań na zwierzętach.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania farmakologicznego hydrochlorotiazydu można stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może niekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz małopłytkowość.

Amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd
Brak doświadczenia odnośnie stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem u kobiet w ciąży. Na podstawie dostępnych danych dotyczących poszczególnych składników, nie zaleca się stosowania produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd w czasie pierwszego trymestru ciąży, a jego stosowanie w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Tiazydy stosowane w dużych dawkach, powodując znaczną diurezę, mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktu Valtricom w czasie karmienia piersią. W przypadku stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem w czasie karmienia piersią, należy stosować jak najmniejsze dawki. Zaleca się podawanie innych preparatów, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka.

Płodność

Brak badań klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem.

Walsartan
Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, podanej w mg/m² pc. (obliczenia zakładają doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina
U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjenci stosujący amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem powinni wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy lub znużenia podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący produkt złożony zawierający amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd odczuwa zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie lub nudności.

4.8. Działania niepożądane

Bardzo często (≥ 1/10)
Często (≥ 1/100 do < 1/10)
Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100)
Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000)
Bardzo rzadko (< 1/10 000)
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Profil bezpieczeństwa stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem przedstawiony poniżej powstał na podstawie badań klinicznych z zastosowaniem skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd i znanego profilu bezpieczeństwa stosowania poszczególnych składników: amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd oceniano stosując maksymalną dawkę wynoszącą 10 mg + 320 mg + 25 mg w jednym kontrolowanym, krótko trwającym (8 tygodni) badaniu klinicznym z udziałem 2 271 pacjentów, spośród których 582 otrzymywało walsartan w skojarzeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Działania niepożądane były z reguły łagodne i przemijające i tylko w nielicznych przypadkach wymagały przerwania terapii. W tym badaniu klinicznym z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, najczęstszą przyczyną przerwania leczenia produktem złożonym zawierającym amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd były zawroty głowy i niedociśnienie (0,7%).

W trwającym 8 tygodni kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano skojarzoną terapię trzema lekami nie zaobserwowano znaczących, nowych lub niespodziewanych działań niepożądanych w porównaniu z działaniami niepożądanymi znanymi dla monoterapii lub terapii skojarzonej dwoma lekami.

Zmiany zaobserwowane w wynikach badań laboratoryjnych, w trwającym 8 tygodni kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd, były łagodne i zgodne z mechanizmem farmakologicznym leków stosowanych w monoterapii. Obecność walsartanu w leczeniu skojarzonym trzema lekami osłabiła hipokaliemiczne działanie hydrochlorotiazydu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane, wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz konwencją MedDRA dotyczącą częstości występowania, dotyczą produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd oraz amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu stosowanych osobno.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Działania niepożądane

Amlodypina+walsartan+HCTZ

Amlodypina

Walsartan

HCTZ

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry)

–

Nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Agranulocytoza, niewydolność szpiku kostnego

–

Bardzo rzadko

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu

–

Nieznana

–

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość hemolityczna

–

Bardzo rzadko

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Leukopenia

–

Bardzo rzadko

–

Bardzo rzadko

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Neutropenia

–

Nieznana

–

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Małopłytkowość, występująca niekiedy z plamicą

–

Bardzo rzadko

Nieznana

Rzadko

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość aplastyczna

–

Nieznana

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość

–

Bardzo rzadko

Nieznana

Bardzo rzadko

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Jadłowstręt

Niezbyt często

–

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hiperkalcemia

Niezbyt często

–

Rzadko

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hiperglikemia

–

Bardzo rzadko

–

Rzadko

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hiperlipidemia

Niezbyt często

–

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hiperurykemia

Niezbyt często

–

Często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zasadowica hipochloremiczna

–

Bardzo rzadko

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipokaliemia

Często

–

Bardzo często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipomagnezemia

–

Często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hiponatremia

Niezbyt często

Często

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Pogorszenie równowagi metabolicznej w przebiegu cukrzycy

–

Rzadko

Zaburzenia psychiczne

Depresja

–

Niezbyt często

–

Rzadko

Zaburzenia psychiczne

Bezsenność/zaburzenia snu

Niezbyt często

–

Rzadko

Zaburzenia psychiczne

Zmiany nastroju

–

Niezbyt często

–

Zaburzenia psychiczne

Splątanie

–

Rzadko

–

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzona koordynacja ruchów

Niezbyt często

–

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy

Często

–

Rzadko

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, zawroty głowy związane z wysiłkiem

Niezbyt często

–

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

–

Zaburzenia układu nerwowego

Zespół pozapiramidowy

–

Nieznana

–

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

–

Rzadko

Zaburzenia układu nerwowego

Wzmożone napięcie

–

Bardzo rzadko

–

Zaburzenia układu nerwowego

Letarg

Niezbyt często

–

Zaburzenia układu nerwowego

Parestezja

Niezbyt często

–

Rzadko

Zaburzenia układu nerwowego

Neuropatia obwodowa, neuropatia

Niezbyt często

Bardzo rzadko

–

Zaburzenia układu nerwowego

Senność

Niezbyt często

Często

–

Zaburzenia układu nerwowego

Omdlenie

Niezbyt często

–

Zaburzenia układu nerwowego

Drżenie

–

Niezbyt często

–

Zaburzenia układu nerwowego

Niedoczulica

–

Niezbyt często

–

Zaburzenia oka

Ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania

–

Nieznana

Zaburzenia oka

Zaburzenia widzenia

–

Niezbyt często

–

Zaburzenia oka

Pogorszenie widzenia

Niezbyt często

–

Rzadko

Zaburzenia oka

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką

–

Nieznana

Zaburzenia ucha i błędnika

Szumy uszne

–

Niezbyt często

–

Zaburzenia ucha i błędnika

Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Niezbyt często

–

Niezbyt często

–

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

–

Często

–

Zaburzenia serca

Tachykardia

Niezbyt często

–

Zaburzenia serca

Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)

–

Bardzo rzadko

–

Rzadko

Zaburzenia serca

Zawał mięśnia sercowego

–

Bardzo rzadko

–

Zaburzenia naczyniowe

Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy i szyi

–

Często

–

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie

Często

Niezbyt często

–

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie ortostatyczne

Niezbyt często

–

Często

Zaburzenia naczyniowe

Zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył

Niezbyt często

–

Zaburzenia naczyniowe

Zapalenie naczyń

–

Bardzo rzadko

Nieznana

–

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Kaszel

Niezbyt często

Bardzo rzadko

Niezbyt często

–

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Duszność

Niezbyt często

–

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia oddechowe, obrzęk płuc, zapalenie płuc

–

Bardzo rzadko

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zapalenie błony śluzowej nosa

–

Niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Podrażnienie gardła

Niezbyt często

–

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4)

–

Bardzo rzadko

Zaburzenia żołądka i jelit

Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu

Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Zaburzenia żołądka i jelit

Nieprzyjemny zapach z ust

Niezbyt często

–

Zaburzenia żołądka i jelit

Zmiana rytmu wypróżnień

–

Niezbyt często

–

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaparcie

–

Rzadko

Zaburzenia żołądka i jelit

Zmniejszony apetyt

–

Często

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Niezbyt często

–

Rzadko

Zaburzenia żołądka i jelit

Suchość błony śluzowej jamy ustnej

Niezbyt często

–

Zaburzenia żołądka i jelit

Niestrawność

Często

Niezbyt często

–

Zaburzenia żołądka i jelit

Zapalenie błony śluzowej żołądka

–

Bardzo rzadko

–

Zaburzenia żołądka i jelit

Rozrost dziąseł

–

Bardzo rzadko

–

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności

Niezbyt często

Często

–

Często

Zaburzenia żołądka i jelit

Zapalenie trzustki

–

Bardzo rzadko

–

Bardzo rzadko

Zaburzenia żołądka i jelit

Wymioty

Niezbyt często

–

Często

Zaburzenia żołądka i jelit

Obrzęk naczynioruchowy jelit

–

Bardzo rzadko

–

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

–

Bardzo rzadko**

Nieznana

–

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby

–

Bardzo rzadko

–

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Cholestaza wewnątrzwątrobowa, żółtaczka

–

Bardzo rzadko

–

Rzadko