Lenalidomide Grindeks, Kapsułki twarde (10 mg)

Ulotka: Lenalidomide Grindeks, Kapsułki twarde (10 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Lenalidomide Grindeks, 2,5 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Grindeks, 5 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Grindeks, 7,5 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Grindeks, 10 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Grindeks, 15 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Grindeks, 20 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Grindeks, 25 mg, kapsułki, twarde

2. Skład jakościowy i ilościowy

Lenalidomide Grindeks, 2,5 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera lenalidomid z chlorkiem amonowym odpowiadający 2,5 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 20 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Lenalidomide Grindeks, 5 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera lenalidomid z chlorkiem amonowym odpowiadający 5 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 39 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Lenalidomide Grindeks, 7,5 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera lenalidomid z chlorkiem amonowym odpowiadający 7,5 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 59 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Lenalidomide Grindeks, 10 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera lenalidomid z chlorkiem amonowym odpowiadający 10 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 79 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Lenalidomide Grindeks, 15 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera lenalidomid z chlorkiem amonowym odpowiadający 15 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 118 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Lenalidomide Grindeks, 20 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera lenalidomid z chlorkiem amonowym odpowiadający 20 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 157 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Lenalidomide Grindeks, 25 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera lenalidomid z chlorkiem amonowym odpowiadający 25 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda kapsułka zawiera 197 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda.

Lenalidomide Grindeks, 2,5 mg, kapsułki, twarde
Jasnozielone/białe kapsułki, rozmiar 4, 14,3 mm, oznaczone „L2.5” z białym lub prawie białym proszkiem.

Lenalidomide Grindeks, 5 mg, kapsułki, twarde
Białe kapsułki, rozmiar 4, 14,3 mm, oznaczone „L5” z białym lub prawie białym proszkiem.

Lenalidomide Grindeks, 7,5 mg, kapsułki, twarde
Jasnożółte/białe kapsułki, rozmiar 3, 15,9 mm, oznaczone „L7.5” z białym lub prawie białym proszkiem.

Lenalidomide Grindeks, 10 mg, kapsułki, twarde
Jasnozielone/jasnożółte kapsułki, rozmiar 2, 18,0 mm, oznaczone „L10” z białym lub prawie białym proszkiem.

Lenalidomide Grindeks, 15 mg, kapsułki, twarde
Niebieskie/białe kapsułki, rozmiar 1, 19,4 mm, oznaczone „L15” z białym lub prawie białym proszkiem.

Lenalidomide Grindeks, 20 mg, kapsułki, twarde
Jasnozielone/niebieskie kapsułki, rozmiar 0, 21,7 mm, oznaczone „L20” z białym lub prawie białym proszkiem.

Lenalidomide Grindeks, 25 mg, kapsułki, twarde
Białe kapsułki, rozmiar 0, 21,7 mm, oznaczone „L25” z białym lub prawie białym proszkiem.

4.1. Wskazania do stosowania

Szpiczak mnogi

Produkt Lenalidomide Grindeks w monoterapii jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych.

Produkt Lenalidomide Grindeks w terapii skojarzonej z deksametazonem, lub z bortezomibem i deksametazonem, lub z melfalanem i prednizonem (patrz punkt 4.2) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczonym uprzednio szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia.

Produkt Lenalidomide Grindeks w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia.

Zespoły mielodysplastyczne

Produkt Lenalidomide Grindeks w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z anemią zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe.

Chłoniak grudkowy

Produkt leczniczy Lenalidomide Grindeks w skojarzeniu z rytuksymabem (przeciwciałem anty-CD20) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym (stopnia l-3a).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Lenalidomide Grindeks powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

We wszystkich, opisanych niżej wskazaniach:

• Dawkę modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).
• Dostosowanie dawki w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia zalecane są w przypadku wystąpienia trombocytopenii lub neutropenii 3. albo 4. stopnia, lub innych działań toksycznych 3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem.
• W przypadku wystąpienia neutropenii, w postępowaniu terapeutycznym należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.
• Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 godzin, pacjent może zażyć tę dawkę. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien zażyć tej dawki, ale powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze następnego dnia.

Dawkowanie

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi (NDMM)

Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem stosowany do czasu progresji choroby u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia

Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi mniej niż 1,0 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek wynosi mniej niż 50 x 10⁹/l.

Zalecana dawka
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli.

Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci mogą kontynuować leczenie lenalidomidem i deksametazonem do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji.

Etapy zmniejszania dawki

	Lenalidomida	Deksametazona
Dawka początkowa	25 mg	40 mg
Poziom dawki -1	20 mg	20 mg
Poziom dawki -2	15 mg	12 mg
Poziom dawki -3	10 mg	8 mg
Poziom dawki -4	5 mg	4 mg
Poziom dawki -5	2,5 mg	Nie dotyczy

Dawkę obu produktów można zmniejszać niezależnie.

Trombocytopenia

Liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie do < 25 x 109/l	Przerwać podawanie lenalidomidu do końca cyklu
Powrót do > 50 x 109/l	W następnym cyklu leczenia zmniejszyć dawkę lenalidomidu o jeden poziom

Jeśli toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) wystąpi > 15 dnia cyklu, podawanie lenalidomidu zostanie przerwane przynajmniej do końca danego 28-dniowego cyklu.

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Pierwsze zmniejszenie do < 0,5 x 109/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powrót do ≥ 1 x 109/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do < 0,5 x 109/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę.

Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

W razie wystąpienia toksyczności hematologicznej, dawkę lenalidomidu można przywrócić do kolejnego wyższego poziomu (aż do dawki początkowej) po poprawie czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez co najmniej 2 kolejne cykle: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 10⁹/l na początku nowego cyklu).

Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, z kontynuacją w postaci leczenia lenalidomidem i deksametazonem do wystąpienia progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Leczenie początkowe: lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jeśli wartość ANC wynosi mniej niż 1,0 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi mniej niż 50 x 10⁹/l.

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 21-dniowego, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Bortezomib należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (1,3 mg/m² powierzchni ciała) dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11. każdego 21-dniowego cyklu. Dodatkowe informacje na temat dawkowania, schematu podawania i dostosowywania dawki produktów stosowanych razem z lenalidomidem, patrz punkt 5.1 i odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego.

Zaleca się przeprowadzenie maksymalnie ośmiu 21-dniowych cykli leczenia (24 tygodnie leczenia początkowego).

Kontynuacja leczenia: lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji

Kontynuowanie podawania lenalidomidu w dawce 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli w skojarzeniu z deksametazonem. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności.

Etapy zmniejszania dawki

	Lenalidomida
Dawka początkowa	25 mg
Poziom dawki -1	20 mg
Poziom dawki -2	15 mg
Poziom dawki -3	10 mg
Poziom dawki -4	5 mg
Poziom dawki -5	2,5 mg

Trombocytopenia

Liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie się do < 30 × 109/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powrót do ≥ 50 × 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Ponownie zmniejszy się poniżej 30 × 109/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powrót do ≥ 50 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania raz na dobę

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Pierwsze zmniejszenie do < 0,5 x 109/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powrót do ≥ 1 x 109/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do < 0,5 x 109/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę.

Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, a następnie lenalidomid w leczeniu podtrzymującym u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia

Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) wynosi mniej niż 1,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek wynosi mniej niż 75 x 10⁹/l.

Zalecana dawka
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, przez nie więcej niż 9 cykli, melfalan podaje się w dawce 0,18 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli, a prednizon w dawce 2 mg/kg mc. doustnie w dniach od 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego na skutek nietolerancji, otrzymują lenalidomid w monoterapii, według schematu: 10 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli do progresji choroby.

Etapy zmniejszania dawki

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Dawka początkowa	10 mg	0,18 mg/kg mc.	2 mg/kg mc.
Poziom dawki -1	7,5 mg	0,14 mg/kg mc.	1 mg/kg mc.
Poziom dawki -2	5 mg	0,10 mg/kg mc.	0,5 mg/kg mc.
Poziom dawki -3	2,5 mg	Nie dotyczy	0,25 mg/kg mc.

Trombocytopenia

Liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Pierwsze zmniejszenie do < 25 x 109/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powrót do ≥ 25 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem i melfalanem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do < 30 x 109/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powrót do ≥ 30 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Pierwsze zmniejszenie do < 0,5 x 109/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym działaniem toksycznym	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do < 0,5 x 109/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę

Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym pacjentów po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ASCT)

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim znormalizowaniu parametrów hematologicznych po ASCT u pacjentów niewykazujących dowodów na progresję choroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1,0 × 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi jest mniejsza niż 75 × 10⁹/l.

Zalecana dawka
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę bez przerwy (w dniach 1–28 powtarzanych 28 dniowych cykli) do progresji choroby lub nietolerancji. Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeżeli będzie dobrze tolerowany.

Etapy zmniejszania dawki

	Dawka początkowa (10 mg)	Dawka zwiększona (15 mg)
Poziom dawki-1	5 mg	10 mg
Poziom dawki-2	5 mg (dni 1-21 co 28 dni)	5 mg
Poziom dawki-3	Nie dotyczy	5 mg (dni 1-21 co 28 dni)

Nie podawać dawki mniejszej niż 5 mg (dni 1-21 co 28 dni)

Trombocytopenia

Liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie do < 30 x 109/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powrót do ≥ 30 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Ponowne zmniejszenie poniżej 30 x 109/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powrót do ≥ 30 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania raz na dobę

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie do < 0,5 x 109/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do < 0,5 x 109/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania, raz na dobę

Szpiczak mnogi u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia

Leczenia lenalidomidem nie wolno rozpoczynać, jeśli wartość ANC wynosi mniej niż 1,0 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi jest mniejsza niż 75 x 10⁹/l lub mniejsza niż 30 x 10⁹/l, w zależności od nacieczenia szpiku kostnego przez komórki plazmatyczne.

Zalecana dawka
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu to 40 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle leczenia, a następnie 40 mg raz na dobę w dniach od 1. do 4. co 28 dni.

Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien dokładnie określić dawkę deksametazonu, biorąc pod uwagę stan pacjenta i nasilenie choroby.

Etapy zmniejszania dawki

Dawka początkowa	25 mg
Poziom dawki -1	15 mg
Poziom dawki -2	10 mg
Poziom dawki -3	5 mg

Trombocytopenia

Liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Pierwsze zmniejszenie do < 30 x 109/l	Przerwać podawanie lenalidomidu
Powrót do ≥ 30 x 109/L	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1
Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do < 30 x 109/l	Przerwać leczenie lenalidomidu
Powrót do ≥ 30 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawki mniejszej niż 5 mg raz na dobę.

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Pierwsze zmniejszenie do < 0,5 x 109/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l, jeśli neutropenia jest jedynym obserwowanym działaniem toksycznym	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l, jeśli występuje zależna od dawki toksyczność hematologiczna inna niż neutropenia	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z poziomu -1 raz na dobę
Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do < 0,5 x 109/l	Przerwać leczenie lenalidomidem
Powrót do ≥ 0,5 x 109/l	Wznowić leczenie lenalidomidem w dawce z następnego niższego poziomu dawkowania (poziom dawki -1, -2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawki mniejszej niż 5 mg raz na dobę.

Zespoły mielodysplastyczne (MDS)

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 0,5 × 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi <25 × 10⁹/l.

Zalecana dawka
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli.

Etapy zmniejszania dawki

Dawka początkowa	10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
Poziom dawki -1	5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni
Poziom dawki -2	2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni
Poziom dawki -3	2,5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 28., co 28 dni

Trombocytopenia

Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Spadnie do < 25 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
Powróci do ≥ 25 x 109/l < 50 x 109/L przynajmniej dwa razy w ciągu ≥ 7 dni, lub jeżeli liczba płytek w którymkolwiek momencie ponownie wzrośnie do ≥ 50 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, -2 lub -3)

Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Spadnie do < 0,5 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
Powróci do ≥ 0,5 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, -2 lub -3)

Przerwanie stosowania lenalidomidu
Należy przerwać stosowanie lenalidomidu u pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, objawiająca się przez przynajmniej 50% spadkiem konieczności przeprowadzania przetoczeń lub, przy braku przetoczeń, zwiększonym o 1 g/dl stężeniem hemoglobin.

Chłoniak grudkowy (FL)

Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 x 10⁹/l, chyba że jest to skutkiem nacieczenia szpiku kostnego przez chłoniaka.

Zalecana dawka
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 20 mg doustnie raz na dobę w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli leczenia. Zalecana dawka początkowa rytuksymabu wynosi 375 mg/m² pc. dożylnie (iv.) co tydzień w 1. cyklu (dni 1, 8, 15 i 22) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu w cyklach od 2 do 5.

Etapy zmniejszania dawki

Dawka początkowa	20 mg raz na dobę w dniach 1-21, co 28 dni
Poziom dawki -1	15 mg raz na dobę w dniach 1-21, co 28 dni
Poziom dawki -2	10 mg raz na dobę w dniach 1-21, co 28 dni
Poziom dawki -3	5 mg raz na dobę w dniach 1-21, co 28 dni

Informacji na temat modyfikacji dawki z powodu działań toksycznych rytuksymabu należy szukać w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego.

Trombocytopenia

Liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
Pierwsze zmniejszenie do < 50 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
Powrót do ≥ 50 x 109/L	Wznowienie leczenia w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1).
Przy każdym kolejnym zmniejszeniu do < 50 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz na tydzień.
Powrót do ≥ 50 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3.

Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) – neutropenia

Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
Zmniejszy się do < 1,0 x 109/l na co najmniej 7 dni lub Zmniejszy się do < 1,0 x 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C), lub Zmniejszy się do < 0,5 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz na tydzień
Powróci do ≥ 1,0 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1)
W przypadku każdego następnego spadku poniżej 1,0 x 109/l na co najmniej 7 dni lub spadku do < 1,0 x 109/l z towarzyszącą gorączką, lub spadku do < 0,5 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz na tydzień
Powróci do ≥ 1,0 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3.

Zespół rozpadu guza (TLS) – Chłoniak grudkowy (FL)

Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać leczenie zapobiegające TLS (allopurynol, rasburykaza lub leki równoważne, zgodne z wytycznymi danej placówki) i odpowiednie nawodnienie (doustne) w ciągu pierwszego tygodnia pierwszego cyklu lub w dłuższym okresie, w zależności od wskazań klinicznych. W ramach monitorowania w kierunku TLS, u pacjentów należy wykonywać badania biochemiczne co tydzień w czasie pierwszego cyklu leczenia oraz w przypadku wskazań klinicznych.

Leczenie lenalidomidem można kontynuować (utrzymując dawkę) u pacjentów z laboratoryjnymi cechami TLS lub TLS objawowym stopnia 1. Można też, w zależności od uznania lekarza, zmniejszyć dawkę o jeden poziom i kontynuować podawanie lenalidomidu. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie farmakologiczne zgodnie z miejscowym standardem postępowania do czasu wyrównania zaburzeń elektrolitowych. W celu złagodzenia hiperurykemii konieczne może być leczenie z zastosowaniem rasburykazy. Hospitalizacja pacjenta zależy od uznania lekarza.

U pacjentów z TLS objawowym stopnia 2-4 należy przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać panel badań biochemicznych co tydzień lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie farmakologiczne zgodnie z miejscowym standardem postępowania do czasu wyrównania zaburzeń elektrolitowych.

Leczenie rasburykazą i hospitalizacja zależą od uznania lekarza. Gdy objawy TLS ulegną złagodzeniu do stopnia 0, można wedle uznania lekarza wznowić leczenie lenalidomidem w następnej niższej dawce (patrz punkt 4.4).

Reakcja typu „tumour flare” (TFR)

W zależności od uznania lekarza u pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu „tumour flare” 1. lub 2. stopnia, lenalidomid można nadal stosować bez przerw i zmiany dawkowania. Podobnie w zależności od uznania lekarza można stosować leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), leczenie kortykosteroidami o ograniczonym czasie działania i (lub) leczenie opioidowymi lekami przeciwbólowymi. U pacjentów z reakcją typu „tumour flare” 3. lub 4. stopnia należy przerwać leczenie lenalidomidem i rozpocząć leczenie z zastosowaniem NLPZ, kortykosteroidów i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Gdy objawy reakcji typu „tumour flare” ulegną złagodzeniu do ≤ 1. stopnia, należy wznowić leczenie lenalidomidem w tej samej dawce do końca cyklu (patrz punkt 4.4).

Wszystkie wskazania

W przypadku innych działań toksycznych 3. lub 4. stopnia, których wystąpienie zostało uznane za związane ze stosowaniem lenalidomidu, należy przerwać leczenie i ponownie je rozpocząć w mniejszej dawce tylko po ustąpieniu objawów toksyczności do 2. stopnia i poniżej, według uznania lekarza.

Przy wystąpieniu wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lenalidomidu. Stosowanie lenalidomidu należy przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki 4. stopnia, wysypki złuszczającej lub związanej z powstawaniem pęcherzy albo w razie podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), i nie należy wznawiać leczenia, po ustąpieniu tych reakcji.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież
Produktu leczniczego Lenalidomide Grindeks nie należy stosować u dzieci i młodzieży od urodzenia do 18 lat ze względu na bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 5.1).

Osoby w podeszłym wieku
Lenalidomid stosowano w ramach badań klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku do 91 lat, u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi w wieku do 95 lat (patrz punkt 5.1). Ze względu na większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki i kontrolować czynność nerek.

Stan pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie ocenić przed podjęciem decyzji o leczeniu (patrz punkt 4.4).

U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, dawką początkową deksametazonu jest 20 mg raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu.

U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki; u pacjentów z cięższymi zaburzeniami czynności nerek może wystąpić obniżona tolerancja na leczenie. Należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane jest kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Szpiczak mnogi

Czynność nerek (CLcr)	Dostosowanie dawki
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	10 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CLcr < 30 ml/min, bez konieczności dializy)	7,5 mg raz na dobę lub 15 mg co drugi dzień
Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, konieczność dializowania)	5 mg raz na dobę. W dniach dializowania dawkę należy podawać po dializie.

Zespoły mielodysplastyczne

Czynność nerek (CLcr)		Dostosowanie dawki
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ CLcr < 50 ml/min)	Dawka początkowa	5 mg raz na dobę (dni 1. do 21. co 28 dni)
	Poziom dawki -1	2,5 mg raz na dobę (dni 1. do 28. co 28 dni)
	Dawka na poziomie -2	2,5 mg co drugi dzień (dni 1. do 28. co 28 dni)
Ciężkie zaburzenia czynności (CLcr < 30 ml/min, bez dializ)	Dawka początkowa	2,5 mg raz na dobę (dni 1. do 21. co 28 dni)
	Poziom dawki -1	2,5 mg co drugi dzień (dni 1. do 28. co 28 dni)
	Dawka na poziomie -2	2,5 mg dwa razy w tygodniu (dni 1. do 28. co 28 dni)
Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD, konieczność dializowania). W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie.	Dawka początkowa	2,5 mg raz na dobę (dni 1. do 21. co 28 dni)
	Poziom dawki -1	2,5 mg co drugi dzień (dni 1. do 28. co 28 dni)
	Dawka na poziomie -2	2,5 mg dwa razy w tygodniu (dni 1. do 28. co 28 dni)

Chłoniak grudkowy

Czynność nerek (CLcr)	Modyfikacja dawki (dni 1. do 21. co 28 dni)
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ CLcr < 60 ml/min)	10 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CLcr < 30 ml/min, pacjent nie wymaga dializ)	5 mg raz na dobę.
Schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, pacjent wymaga dializ)	5 mg raz na dobę. W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie.

Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem dalsza modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być oparta na indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Lenalidomid nie był oficjalnie badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób stosowania
Podanie doustne.

Lenalidomide Grindeks w kapsułkach należy przyjmować doustnie, mniej więcej o tej samej porze w wyznaczonych dniach. Kapsułek nie należy otwierać, łamać ani żuć. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą, zarówno z jedzeniem jak i bez.

W celu wyjęcia kapsułki z blistra, kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony, zmniejszając w ten sposób ryzyko jej zniekształcenia lub uszkodzenia.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Kobiety w ciąży.
• Kobiety w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są wszystkie warunki Programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.

Ostrzeżenie dotyczące ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi.

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki Programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.

Kryteria określające kobiety, które nie mogą zajść w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełniają co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥1 rok (brak menstruacji na skutek leczenia przeciwnowotworowego lub w okresie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę).
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy.

Poradnictwo

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:

• Pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji
• Pacjentka jest w stanie stosować się do wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji
• Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę
• Pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego
• Pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testu ciążowego przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i konieczność podjęcia niezbędnych środków ostrożności związanych ze stosowaniem lenalidomidu.

W przypadku mężczyzn przyjmujących lenalidomid, dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że w trakcie leczenia lenalidomid jest obecny w ludzkim nasieniu w skrajnie małym stężeniu oraz, że jest niewykrywalny w ludzkim nasieniu po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). Wszyscy mężczyźni zażywający lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:

• Zrozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę
• Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia
• Zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciąże w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje produkt Lenalidomide Grindeks lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego.

Antykoncepcja

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem, nawet w przypadku przerwy w stosowaniu produktu leczniczego, chyba że pacjentka zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej, potwierdzanej co miesiąc abstynencji seksualnej.

Odpowiednie metody zapobiegania ciąży mogą obejmować następujące przykłady:

• Implant
• Wewnątrzmaciczny system hormonalny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów
• Współżycie seksualne tylko z partnerem po wazektomii; skuteczność wazektomii musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami nasienia
• Tabletki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel).

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej, nie zaleca się stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5). Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

Testy ciążowe

Zgodnie z miejscową praktyką, u kobiet mogących zajść w ciąże konieczne jest wykonanie pod nadzorem lekarza testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml. Lenalidomid powinien zostać wydany kobiecie mogącej zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania.

Konieczne jest przeprowadzenie testu ciążowego pod nadzorem lekarza przed rozpoczęciem leczenia. Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza należy powtarzać przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Dodatkowe środki ostrożności

Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu bezpiecznego ich usunięcia.

Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi ani nasienia.

Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką.

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego
U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawał mięśnia sercowego, zwłaszcza u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego lenalidomidem z deksametazonem.

Epizody zakrzepowo-zatorowe żył i tętnic
U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczenie skojarzone lenalidomidem z deksametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). Jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, konieczne jest przerwanie leczenia i wdrożenie standardowej terapii przeciwzakrzepowej.

Nadciśnienie płucne
U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu.

Neutropenia i trombocytopenia
Do głównych działań toksycznych ograniczającymi dawkę lenalidomidu należą neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc.

Zaburzenia czynności tarczycy
Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia.

Neuropatia obwodowa
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który może wywoływać ciężką neuropatię obwodową.

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza
W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS) oraz reakcje typu „tumour flare” (TFR), w tym przypadki zgonów.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne
U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem nie powinni otrzymywać lenalidomidu.

Drugie pierwotne nowotwory
W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie częstości drugich pierwotnych nowotworów (SPM) u pacjentów leczonych lenalidomidem.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby (w tym śmiertelne).

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii
Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są podatni na zakażenia, w tym zapalenie płuc.

Reaktywacja zakażenia wirusowego
U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B.

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
W przypadku stosowania lenalidomidu opisywano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML), w tym przypadki śmiertelne.

Zaćma
Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.

Nietolerancja laktozy
Produkt Lenalidomide Grindeks zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Doustne środki antykoncepcyjne
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. Jednak deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i prawdopodobnie wywiera również wpływ na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu.

Warfaryna
Jednoczesne wielokrotne podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia.

Digoksyna
Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększało stężenie digoksyny w osoczu o 14%. Podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny.

Statyny
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania statyn i lenalidomidu.

Deksametazon
Jednoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę).

Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp)
Jednoczesne podawanie chinidyny lub temsirolimusu nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na właściwości teratogenne, lenalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem Programu zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.4), chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę.

Kobiety mogące zajść w ciążę / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać przerwane, a pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty doświadczonego w ocenie teratogennego skutku leczenia.

U ludzi lenalidomid w trakcie leczenia jest obecny w nasieniu w skrajnie małym stężeniu i staje się tam niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie. Wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący lenalidomid muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji.

Ciąża
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady rozwojowe podobne do opisywanych po zastosowaniu talidomidu. Ponieważ możliwe jest teratogenne działanie lenalidomidu, jego stosowanie w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka kobiecego. Z tego względu podczas leczenia lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność
Badania na szczurach z wykorzystaniem lenalidomidu w dawkach do 500 mg/kg nie wykazały występowania działań niepożądanych związanych z płodnością ani szkodliwego wpływu na płodność rodziców.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lenalidomid ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano występowanie takich objawów, jak zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej podczas terapii podtrzymującej lenalidomidem niż podczas stosowania placebo, były: zapalenie płuc oraz zakażenie płuc.

Działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej po zastosowaniu lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po podaniu placebo, były: neutropenia, zapalenie oskrzeli, biegunka, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, skurcze mięśni, leukopenia, astenia, kaszel, trombocytopenia, zapalenie żołądka i jelit oraz gorączka.

W badaniu SWOG S0777 następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnym bortezomibem i deksametazonem: niedociśnienie tętnicze, zakażenie płuc, odwodnienie. Następujące działania niepożądane obserwowano częściej: zmęczenie, neuropatia obwodowa, trombocytopenia, zaparcie, hipokalcemia.

Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd i Rd18) niż po podaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT), były: zapalenie płuc, niewydolność nerek (w tym postać ostra).

Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem (MPR+R) albo placebo (MPR+p): gorączka neutropeniczna, niedokrwistość.

Najcięższymi działaniami niepożądanymi, które obserwowano częściej po podaniu lenalidomidu z deksametazonem niż po podaniu placebo z deksametazonem, były: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) oraz neutropenia 4. stopnia.

Ciężkimi działaniami niepożądananymi u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi były: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, neutropenia 3. lub 4. stopnia, gorączka neutropeniczna oraz trombocytopenia 3. lub 4. stopnia.

Ciężkimi działaniami niepożądanymi, które w badaniu MCL-002 obserwowano częściej w grupie otrzymującej lenalidomid niż w grupie kontrolnej, były: neutropenia, zatorowość płucna, biegunka.

Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej w grupie leczonej według schematu lenalidomid/rytuksymab: gorączka neutropeniczna, zatorowość płucna, zapalenie płuc.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301,
faks: + 48 22 49 21 309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Brak jest specyficznych doświadczeń w leczeniu przedawkowania lenalidomidu u pacjentów, chociaż w badaniach z różnymi dawkami niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, natomiast w badaniach z pojedynczą dawką niektórzy pacjenci otrzymali dawkę do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach miały głównie charakter hematologiczny. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki o działaniu immunosupresyjne. ATC code: L04AX04.

Mechanizm działania

Lenalidomid wiąże się bezpośrednio z cereblonem, składową kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, wiążąc się z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Prowadzi to do ich ubikwitynacji i degradacji, powodującej bezpośrednią cytotoksyczność i działanie immunomodulacyjne.

Lenalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych, zwiększa odporność zależną od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK) oraz zwiększa liczbę limfocytów NK, T i NK T. W MDS z delecją 5q lenalidomid wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu, nasilając apoptozę komórek z delecją 5q.

Skojarzenie lenalidomidu i rytuksymabu nasila cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) i bezpośrednią apoptozę komórek chłoniaka grudkowego.

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także inne rodzaje aktywności, takie jak właściwości antyangiogenne i proerytropoetyczne.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano w sześciu badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, w dwóch badaniach klinicznych III fazy z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim, w jednym badaniu klinicznym fazy III i jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi oraz w jednym badaniu fazy III i jednym badaniu fazy IIIb z udziałem pacjentów z iNHL.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała właściwe dla referencyjnego produktu leczniczego zawierającego lenalidomid zwolnienie z obowiązku dołączenia wyników mających zastosowanie do wszystkich podgrup populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałym limfocytem B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Lenalidomid zawiera asymetryczny atom węgla, dlatego może występować w aktywnych optycznie formach S(-) i R(+). Lenalidomid wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna.

Wchłanianie
Lenalidomid jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, a maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje po upływie 0,5 do 2 godzin po podaniu. Jednoczesne spożycie bogatego w tłuszcze i wysokokalorycznego posiłku zmniejszało u zdrowych ochotników zakres wchłaniania. Lenalidomid można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Dystrybucja
Stopień wiązania (14C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza było niskie i wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.

Metabolizm i wydalanie
Lenalidomid nie jest przekształcany przez enzymy układu cytochromu P450. Większa część lenalidomidu wydalana jest z moczem. Przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg okres półtrwania w osoczu wynosi u zdrowych ochotników około 3 godzin, a u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza od 3 do 5 godzin.

Osoby w podeszłym wieku
Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu.

Zaburzenia czynności nerek
Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek. Zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przedstawiono w punkcie 4.2.

Zaburzenia czynności wątroby
Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu. Nie ma dostępnych danych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.

Inne czynniki wewnętrzne
Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u dorosłych pacjentów masa ciała, płeć, rasa ani rodzaj nowotworu nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na klirens lenalidomidu.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie rozwoju