Darunavir Accord, Tabletki powlekane (400 mg)

Ulotka: Darunavir Accord, Tabletki powlekane (400 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane
Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Darunavir Accord, 400 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru (Darunavirum) (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 0,2496 mg żółcieni pomarańczowej FCF, lak aluminiowy (E110).
Każda tabletka powlekana zawiera 75,94 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego.

Darunavir Accord, 800 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 151,88 mg laktozy jednowodnej.
Każda tabletka powlekana zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Darunavir Accord, 400 mg
Jasnopomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm.

Darunavir Accord, 800 mg
Ciemnoczerwona, owalna tabletka z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt Darunavir Accord stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1).

Produkt Darunavir Accord stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych i masie ciała co najmniej 40 kg) (patrz punkt 4.2).

Produkt Darunavir Accord, tabletki, 400 mg i 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, które:

• wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).
• wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia Darunavir Accord u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Accord nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej.

Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5).

Dawkowanie
Darunavir Accord należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz w połączeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Accord należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg.

Darunawir jest dostępny także w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek.

Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej
Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Accord 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.

Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusową
Zalecane są następujące schematy dawkowania:

• U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem. Tabletki Darunavir Accord o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę.
• U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, z pożywieniem (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Accord, 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki).

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej
Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z posiłkiem (u młodzieży w wieku 12 lat i więcej). Darunawir w postaci tabletek o mocy 400 mg i 800 mg może służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.

Stosowanie produktu Darunavir Accord u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową
Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Zalecane schematy dawkowania są następujące:

• U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRVRAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowana razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z posiłkiem (u młodzieży w wieku 12 lat i więcej). Darunawir w postaci tabletek o mocy 400 mg lub 800 mg może służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.
• U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Accord 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

Pominięcie dawki
W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Accord i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Accord i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu.

Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę darunawiru z kobicystatem lub rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki darunwiru z kobicystatem lub rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku
Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Accord należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby
Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów.

Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np.: emtricytabina, lamiwudyna, fumaran dyzoproksylu tenofowiru, lub dipiwoksyl adefowiru. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu.

Dzieci i młodzież
Nie należy stosować darunawiru u dzieci:

• poniżej 3 lat, ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub
• poniżej 15 kg masy ciała, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).

Darunawiru przyjmowanego wraz z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat o masie ciała <40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana u tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3).

Darunawir w postaci tabletek 400 mg i 800 mg nie jest odpowiedni do stosowania w tej grupie pacjentów. Dostępne są inne postacie, patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających darunawir w tabletkach o mocach 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg.

Ciąża i połóg
Modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu nie jest konieczna. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Stosowanie darunawiru z kobicystatem w dawce 800 mg + 150 mg w czasie ciąży powoduje, że ekspozycja na darunawir jest mała (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z rytonawirem.

Sposób podania
Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt Darunavir Accord z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem:

• Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5).
• Silne induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i4.5).

Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem:

• Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Darunawir wzmocniony rytonawirem lub kobicystatem hamuje eliminację substancji czynnych, których klirens jest w znacznym stopniu zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z takimi produktami leczniczymi, których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia (dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem). Do tych substancji czynnych należą np.:

• alfuzosyna;
• amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna;
• astemizol, terfenadyna;
• kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5);
• pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina);
• elbaswir z grazoprewirem;
• cyzapryd;
• dapoksetyna;
• domperydon;
• naloksegol;
• lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5);
• triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5);
• syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil;
• symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5);
• tikagrelor (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Produkt Darunavir Accord 400 mg lub 800 mg należy stosować zawsze doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych, oraz w skojarzeniu z innymi preciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Darunavir Accord należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki kobicystatu lub rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α1 (patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej
Nie należy stosować schematu darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir, lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥100 000 kopii/mL, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10⁶/L (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych skojarzeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 15 kg (patrz punkty 4.2 oraz 5.3).

Ciąża
W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem. Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawkach 800 mg ze 150 mg przyjmowanych raz na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia Cmin zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii darunawirem z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.

Pacjenci w podeszłym wieku
Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące, lub stosowane są inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne
W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona (<0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u leczonych wcześniej pacjentów, otrzymujących schematy zawierające darunawir z raltegrawirem niż u pacjentów otrzymujących darunawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera część sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Accord u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność
Podczas stosowania darunawiru raportowano o przypadkach zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych darunawiru z rytonawirem obejmujących grupę 3063 badanych u 0,5% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem terapii darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu paru pierwszych miesięcy leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu Darunavir Accord pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, więc mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Kobicystat zmniejsza szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Należy to wziąć pod uwagę, gdy darunawir z kobicystatem podaje się pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu dostosowania dawek jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2 i ChPL kobicystatu).

Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowir dizoproksyl bez kobicystatu.

Pacjenci z hemofilią
Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy, zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości
Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i (lub) długookresową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała – BMI). Pacjentów należy poinformować o konieczności porozumienia się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi
Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od zalecanych. Skutki skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Pełna informacja dotycząca interakcji z innymi lekami, patrz punkt 4.5.

Leki stosowane do wzmocnienia farmakokinetyki a jednocześnie stosowane leki
Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem:

• Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A, dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem oraz silnych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.3), a niezalecane jest jednoczesne stosowanie słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A jest (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem i darunawiru z kobicystatem z silnymi induktorami CYP3A takimi jak lopinawir z rytonawirem, ryfampicyna i produktami roślinnymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
• W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie działa indukująco na enzymy lub białka transportowe (patrz punkt 4.5). W razie zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat konieczna jest ostrożność w pierwszych dwóch tygodniach leczenia darunawirem z kobicystatem, zwłaszcza jeśli dawki któregokolwiek jednocześnie stosowanego produktu leczniczego były dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego. W tych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanego leku.

Podawanie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może spowodować suboptymalne stężenie minimalne (Cmin) darunawiru. Jeśli konieczne jest zastosowanie efawirenzu z darunawirem, należy zastosować schemat dawkowania produktu Darunavir Accord z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych Darunavir Accord, 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki (patrz punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną oraz silnymi inhibitorami CYP3A i glikoproteiny P (P-gp; patrz punkt 4.3 i 4.5).

Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować wystąpienie reakcji alergicznej.

Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg i 800 mg zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg i 800 mg tabletki powlekane zawierają glikol propylenowy.

Tabletki powlekane Darunavir Accord 400 mg zawierają 55,55 mg glikolu propylenowego w każdej tabletce powlekanej.

Tabletki powlekane Darunavir Accord 800 mg zawierają 111,1 mg glikolu propylenowego (E 1520) w każdej tabletce powlekanej.

Jednoczesne podawanie z dowolnym substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywoływać poważne działania niepożądane u noworodków.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy również zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i zmiany wzmacniacza farmakokinetycznego z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (rytonawir jako substancja wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne)
Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Należy się spodziewać, że stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co skutkuje zmniejszeniem stężenia tych związków w osoczu, prowadząc w konsekwencji do utraty działania leczniczego oraz możliwości rozwoju oporności (patrz punkty 4.3 i 4.4). Induktory CYP3A które są przeciwwskazane to np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny i lopinawir.

Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z innymi produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 i należy zachować ostrożność. Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli interakcji poniżej (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir (kobicystat jako jako substancja wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne)
Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A i jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A może skutkować subterapeutyczną ekspozycją na darunawir. Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem: jednoczesne stosowanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych będących silnymi induktorami CYP3A (np. dziurawiec zwyczajny, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie darunawiru z kobicystatem ze słabymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, etrawiryna, newirapina, flutikazon i bozentan) jest niezalecane (patrz tabela interakcji poniżej).

Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, mają zastosowanie te same zalecenia niezależnie czy darunawir jest wzmocniony rytonawirem czy kobicystatem (patrz akapit powyżej).

Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem
Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A i (lub) CYP2D6, lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego (patrz tabela interakcji poniżej).

Po podaniu rytonawiru, łączny skutek wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 wykazało zwiększenie aktywności CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2D6 (takich jak flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, co może zwiększać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (takich jak warfaryna) i CYP2C19 (takich jak: metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej na te produkty, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji układowej tych produktów, co może osłabiać lub skracać ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze na które może wpływać darunawir wzmocniony kobicystatem
Zalecenia dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem są podobne do zaleceń darunawiru wzmocnionego kobicystatem w odniesieniu do substratów CYP3A4, CYP2D6, glikoproteiny-P, OATP1B1 i OATP1B3 (patrz przeciwwskazania i zalecenia przedstawione powyżej). Kobicystat w dawce 150 mg podawany z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę wzmacnia parametry farmakokinetyczne darunawiru porównywalnie do rytonawiru (patrz punkt 5.2).

W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu.

Tabela interakcji
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Kilka badań interakcji międzylekowych (oznaczonych w poniższej tabeli#) przeprowadzono dla dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazany kliniczny monitoring bezpieczeństwa.

Darunawir ma różne profile interakcji w zależności czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Dlatego zalecenia dla jednoczesnego stosowania darunawiru i innych produktów leczniczych mogą się różnić w zależności od tego, czy darunawir jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem. Żadne z badań interakcji przedstawionych w tabeli nie było prowadzone z zastosowaniem darunawiru wzmocnionego kobicystatem. Mają zastosowanie te same zalecenia, chyba że podano inaczej. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu.

Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi wymieniono w tabeli poniżej. Kierunek strzałki dla każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125%, (ND – nie badano).

W poniższej tabeli wymieniony jest konkretny wzmacniacz farmakokinetyczny, gdy zalecenia się różnią. Gdy zalecenia są jednakowe dla darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru lub kobicystatem, używany jest termin „wzmocniony darunawir”.

Poniższa lista przykładów interakcji z innymi produktami leczniczymi nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z etykietą każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Darunavir Accord w celu uzyskania informacji dotyczących drogi metabolizmu, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do podawania jednoczesnego podawania.

Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznych	Interakcja – Średnia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV – Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir	dolutegrawir AUC ↓ 22%, dolutegrawir C24h ↓ 38%, dolutegrawir Cmax ↓ 11%, darunawir ↔*	Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Raltegrawir	Wyniki niektórych badań wskazują, że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu.	Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Wzmocniony darunawir w skojarzeniu raltegrawirem można stosować bez modyfikacji dawki.
NRTI
Dydanozyna 400 mg raz na dobę	dydanozyna AUC ↓ 9%, Cmax ↓ 16%; darunawir AUC/Cmin/Cmax ↔	Dydanozynę należy przyjmować 1 godzinę przed lub 2 godziny po wzmocnionym darunawirze przyjmowanym podczas posiłku.
Dyzoproksyl tenofowiru 245 mg raz na dobę	tenofowir AUC ↑ 22%, Cmin ↑ 37%, Cmax ↑ 24%; #darunawir AUC ↑ 21%, Cmin ↑ 24%, Cmax ↑ 16%	Może być wskazane monitorowanie czynności nerek. Darunawir z kobicystatem zmniejsza klirens kreatyniny (patrz punkt 4.4).
Emtrycytabina/alafenamid tenofowiru	Alafenamid tenofowiru ↔, Tenofowir ↑	Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200/10 mg raz na dobę.
Abakawir, Emtrycytabina, Lamiwudyna, Stawudyna, Zydowudyna	Nie badano, nie oczekuje się interakcji.	Można przyjmować bez zmiany dawki. Darunawir z kobicystatem zmniejsza klirens kreatyniny (patrz punkt 4.4).
NNRTI
Efawirenz 600 mg raz na dobę	efawirenz AUC ↑ 21%, Cmin ↑ 17%, Cmax ↑ 15%; #darunawir AUC ↓ 13%, Cmin ↓ 31%, Cmax ↓ 15%	Kliniczne monitorowanie toksyczności OUN. Jeśli konieczne stosowanie z darunawirem/rytonawirem, stosować schemat 600 mg/100 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się z darunawirem/kobicystatem.
Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę	etrawiryna AUC ↓ 37%, Cmin ↓ 49%, Cmax ↓ 32%; darunawir AUC ↑ 15%, Cmin/Cmax ↔	Nie wymaga dostosowania dawki z rytonawirem. Nie zaleca się z kobicystatem.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę	newirapina AUC ↑ 27%, Cmin ↑ 47%, Cmax ↑ 18%	Nie wymaga dostosowania dawki z rytonawirem. Nie zaleca się z kobicystatem.
Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę	rylpiwiryna AUC ↑ 130%, Cmin ↑ 178%, Cmax ↑ 79%; darunawir Cmin ↓ 11%	Nie wymaga dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy HIV (PI) – bez rytonawiru
Atazanawir 300 mg raz na dobę	atazanawir Cmin ↑ 52%, Cmax ↓ 11%; #darunawir ↔	Nie wymaga dostosowania dawki z rytonawirem. Nie stosować darunawiru z kobicystatem w skojarzeniu z innym PI wymagającym wzmocnienia.
Indynawir 800 mg dwa razy na dobę	indynawir AUC ↑ 23%, Cmin ↑ 125%; #darunawir AUC ↑ 24%, Cmin ↑ 44%, Cmax ↑ 11%	Może być konieczna zmiana dawki indynawiru na 600 mg dwa razy na dobę. Nie stosować z kobicystatem w skojarzeniu z innym PI.
Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę	#darunawir AUC ↓ 26%, Cmin ↓ 42%, Cmax ↓ 17%; sakwinawir AUC ↓ 6%	Nie zaleca się skojarzonego podawania z rytonawirem. Nie stosować z kobicystatem w skojarzeniu z innym PI.
Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru
Lopinawir/rytonawir 400/100 mg lub 533/133,3 mg dwa razy na dobę	darunawir AUC ↓ 38-41%, Cmin ↓ 51-55%, Cmax ↓ 21%	Skojarzenie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok 150 mg dwa razy na dobę	marawirok AUC ↑ 305%, Cmax ↑ 129%	Dawka marawiroku 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania wzmocnionego darunawiru.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Oczekiwane zwiększenie stężenia alfuzosyny (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl	Nie badano. Może być hamowany przez wzmocniony darunawir.	Może wymagać zmniejszenia dawki i obserwacji pod kątem depresji oddechowej.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid, Flekainid, Lidokaina, Meksyletyna, Propafenon, Amiodaron, Beprydyl, Dronedaron, Iwabradyna, Chinidyna, Ranolazyna	Oczekiwane zwiększenie stężeń (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6)	Ostrożność, monitorowanie stężeń. Amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna i ranolazyna przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna 0,4 mg dawka pojedyncza	digoksyna AUC ↑ 61%, Cmax ↑ 29%	Przepisywać najmniejszą dawkę digoksyny, ostrożnie zwiększać.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę	klarytromycyna AUC ↑ 57%, Cmin ↑ 174%, Cmax ↑ 26%; #darunawir AUC ↓ 13%	Ostrożność. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosować dawkę wg ChPL klarytromycyny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban, Rywaroksaban	Nie badano. Mogą zwiększać stężenia.	Nie zaleca się bezpośredniego skojarzenia z DOAC metabolizowanym przez CYP3A4/P-gp.
Eteksylan dabigatranu, Edoksaban	dabigatran AUC ↑ 18-164% w zależności od schematu i wzmacniacza	Monitorowanie kliniczne i/lub zmniejszenie dawki DOAC transportowanego przez P-gp, nie metabolizowanego przez CYP3A4.
Tikagrelor	Oczekiwane zwiększenie stężenia tikagreloru	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Klopidogrel	Może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu	Nie jest zalecane. Zalecane inne leki przeciwpłytkowe (np. prasugrel).
Warfaryna	Nie badano, może wpływać na stężenie.	Monitorowanie INR.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital, Fenytoina	Oczekiwane zmniejszenie stężenia darunawiru (indukcja CYP450)	Nie stosować z rytonawirem. Przeciwwskazane z kobicystatem (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę	karbamazepina AUC ↑ 45%, Cmin ↑ 54%, Cmax ↑ 43%; darunawir Cmin ↓ 15%	Monitorowanie, możliwe zmniejszenie dawki karbamazepiny o 25-50% z rytonawirem. Przeciwwskazane z kobicystatem (patrz punkt 4.3).
Klonazepam	Może zwiększać stężenie (hamowanie CYP3A)	Obserwacja kliniczna.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna 20 mg raz na dobę, Sertralina 50 mg raz na dobę, Amitryptylina, Dezypramina, Imipramina, Nortryptylina, Trazodon	paroksetyna AUC ↓ 39%, sertralina AUC ↓ 49% (z rytonawirem); z kobicystatem może zwiększać stężenia	Dobieranie dawek w oparciu o ocenę kliniczną, monitorowanie odpowiedzi.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Oczekiwane zwiększenie stężenia z kobicystatem (hamowanie MATE1)	Dokładna obserwacja i dostosowanie dawki metforminy z kobicystatem.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon	Nie badano.	Przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol	Rytonawir może zmniejszać stężenie worykonazolu; z kobicystatem może się zmieniać.	Nie stosować, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.
Flukonazol, Izawukonazol, Itrakonazol, Pozakonazol, Klotrymazol	Wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia leków przeciwgrzybiczych i odwrotnie	Ostrożność i monitorowanie. Itrakonazol nie powinien przekraczać 200 mg/dobę.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Może zwiększyć narażenie na kolchicynę (hamowanie CYP3A i/lub P-gp)	Zmniejszenie dawki lub przerwanie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek/wątroby. Przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/Lumefantryna	lumefantryna AUC ↑ 175%, Cmax ↑ 65%; darunawir Cmin ↓ 13%	Nie wymaga dostosowania dawki; ostrożność ze względu na zwiększone narażenie na lumefantrynę.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna, Ryfapentyna	Silne induktory CYP3A, znaczny spadek stężenia PI	Ryfapentyna niezalecana; ryfampicyna przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna 150 mg co drugą dobę	ryfabutyna AUC ↑ 55%; darunawir AUC ↑ 53%, Cmin ↑ 68%, Cmax ↑ 39%	Zmniejszenie dawki ryfabutyny o 75% z rytonawirem. Nie zaleca się z kobicystatem.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib, Nilotynib, Winblastyna, Winkrystyna, Ewerolimus, Irynotekan	Oczekiwane zwiększenie stężeń (hamowanie CYP3A)	Ostrożność. Nie zaleca się z ewerolimusem.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina	Oczekiwane zwiększenie stężenia (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane, ryzyko śpiączki (patrz punkt 4.3).
Perfenazyna, Rysperydon, Tiorydazyna	Oczekiwane zwiększenie stężeń	Może być konieczne zmniejszenie dawek.
Lurazydon, Pimozyd, Sertindol	Hamowanie CYP3A, CYP2D6, P-gp	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE
Karwedilol, Metoprolol, Tymolol	Oczekiwane zwiększenie stężeń (hamowanie CYP2D6)	Obserwacja kliniczna, rozważyć mniejsze dawki.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina, Diltiazem, Felodypina, Nikardypina, Nifedypina, Werapamil	Oczekiwane zwiększenie stężeń (hamowanie CYP3A i/lub CYP2D6)	Monitorowanie kliniczne.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane przez CYP3A (betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)	Zwiększone stężenie propionianu flutikazonu, zmniejszenie kortyzolu o ok. 86%	Niezalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Rozważyć beklometazon.
Deksametazon (ogólnie)	Oczekiwane zmniejszenie stężenia darunawiru (indukcja CYP3A)	Zachowanie ostrożności.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Może zwiększać stężenie bozentanu i zmniejszać darunawiru	Monitorowanie tolerancji z rytonawirem. Nie zaleca się z kobicystatem.
LEKI PRZECIW WZW C
Elbaswir/grazoprewir	Zwiększenie ekspozycji na grazoprewir	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/pibrentaswir	Oczekiwane zwiększenie ekspozycji	Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca	Oczekiwane zmniejszenie stężenia darunawiru (indukcja CYP450)	Nie wolno przyjmować razem (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Lowastatyna, Symwastatyna	Znacznie podwyższone stężenia (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna 10 mg raz na dobę	atorwastatyna AUC ↑ 3-4 krotnie, Cmax ↑ ok. 2 krotnie	Rozpocząć od 10 mg raz na dobę, dostosować do odpowiedzi.
Prawastatyna 40 mg dawka pojedyncza	prawastatyna AUC ↑ 81%, Cmax ↑ 63%	Rozpocząć od najmniejszej dawki, dostosowywać.
Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę	rozuwastatyna AUC ↑ 48-93%, Cmax ↑ 144-277%	Rozpocząć od najmniejszej dawki, dostosowywać.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid	Oczekiwane zwiększenie narażenia (hamowanie CYP3A)	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę	#darunawir ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna, Syrolimus, Takrolimus, Ewerolimus	Zwiększone narażenie (hamowanie CYP3A)	Terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych. Nie zaleca się z ewerolimusem.
AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA WZIEWNIE
Salmeterol	Może zwiększyć stężenie salmeterolu	Nie zaleca się skojarzenia, ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Metadon	R(-) metadon AUC ↓ 16%; kobicystat może zwiększać stężenie	Nie wymaga dostosowania dawki; monitorowanie klinicznie.
Buprenorfina/nalokson	norbuprenorfina AUC ↑ 46%	Staranne monitorowanie objawów zatrucia opioidami.
Fentanyl, Oksykodon, Tramadol	Oczekiwane zwiększenie stężeń (hamowanie CYP2D6 i/lub CYP3A)	Obserwacja kliniczna.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon/Etynyloestradiol, Etynyloestradiol/Noretyndron	drospirenon AUC ↑ 58%; etynyloestradiol AUC ↓ 30-44%	Obserwacja kliniczna (ryzyko hiperkaliemii); zalecane dodatkowe metody antykoncepcji.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol	Nie badano.	Przeciwwskazane.
INHIBITORY PDE-5
Awanafil, Syldenafil, Tadalafil, Wardenafil (zaburzenia erekcji)	Porównywalne narażenie na syldenafil w skojarzeniu	Awanafil przeciwwskazany. Ostrożność z innymi, ograniczenie dawek pojedynczych.
Syldenafil, Tadalafil (tętnicze nadciśnienie płucne)	Może zwiększać stężenie syldenafilu/tadalafilu	Syldenafil przeciwwskazany (patrz punkt 4.3); tadalafil niezalecany.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol 20 mg raz na dobę	#darunawir ↔	Nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron, Klorazepat, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (parenteralnie), Zolpidem, Midazolam (doustnie), Triazolam	Możliwe znaczne zwiększenie stężeń	Obserwacja kliniczna, mniejsze dawki. Midazolam pozajelitowy tylko na OIT. Triazolam i midazolam doustny przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI
Dapoksetyna	Nie badano.	Przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna, Solifenacyna	Nie badano.	Stosować z ostrożnością, może być konieczne zmniejszenie dawki.

# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).
† Skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i pozostałymi lekami z grupy HIV PI [np.: (fos)amprenawir i typranawir] nie oceniono u pacjentów z wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi, terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy ogólnie nie jest zalecana.
‡ Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dysoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiety w ciąży, a tym samym w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV na noworodka, należy z zasady brać pod uwagę dane z badań dotyczące zwierząt a także doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań wpływu darunawiru u kobiet ciężarnych na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Produkt Darunavir Accord w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Leczenie darunawirem z kobicystatem w dawce 800 mg ze 150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii produktem Darunavir Accord z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii darunawirem z kobicystatem należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Karmienie piersią
Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./na dobę) jest toksyczny dla potomstwa.

Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność
Brak danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w skojarzeniu z kobicystatem lub małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych uprzednio pacjentów