Ulotka: Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, Tabletki
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum) (w postaci tenofowiru dizoproksylu fumaranu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Tabletka powlekana.
Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznaczeniem „EET” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary tabletki: 20,1 mm x 10,5 mm.
4.1. Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48. tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych wcześniej intensywnie.
Brak danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.
Dawkowanie
Dorośli
Zalecana dawka produktu leczniczego Efavirenz + Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Aurovitas to jedna tabletka zażywana doustnie raz na dobę.
Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki.
Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększone narażenie na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8).
Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsze po podaniu produktu na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonego narażenia farmakokinetycznego na lek. U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1).
Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu leczniczego lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.
Jeśli przerywa się leczenie produktem zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania.
Modyfikacja dawki produktu leczniczego: jeśli u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej jednocześnie stosuje się produkt leczniczy i ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5).
Szczególne populacje
Osoby w podeszłym wieku
Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z lekką chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu leczniczego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjentów należy uważnie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Jeśli przerwie się podawanie produktu leczniczego pacjentom zakażonym równocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).
Sposób podawania
Tabletki produktu leczniczego należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 5.2).
Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu objawów niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ produkt leczniczy jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia się stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5).
Podawanie pacjentom z:
- stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc.
- stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory.
- ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia.
Jednoczesne podawanie z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne).
Do takich leków należą:
- leki przeciwarytmiczne klasy IA i III,
- leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne,
- niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze,
- niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol),
- cyzapryd,
- flekainid,
- niektóre leki przeciwmalaryczne,
- metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych
Produktu złożonego nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowir. Produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru.
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego i sofosbuwiru oraz welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru nie jest zalecane, ponieważ po jednoczesnym podawaniu z efawirenzem może nastąpić zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu, co prowadzi do ograniczenia działania leczniczego sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5).
Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu/emtrycytabiny/tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5).
Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy
Obecnie dostępne dane wskazują na następującą tendencję, że u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwretrowirusowemu inhibitorami proteazy zmiana na produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). U pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie zwiększa się miano wirusa oraz obserwować ich pod względem objawów niepożądanych, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu inhibitorów proteazy.
Zakażenia oportunistyczne
U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV.
Przenoszenie HIV
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
Wpływ pokarmu
Podawanie produktu leczniczego z pokarmem może zwiększać narażenie na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego na czczo, najlepiej przed snem.
Choroby wątroby
Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na znaczny udział układu CYP w metabolizmie efawirenzu, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów niepożądanych efawirenzu, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne w celu określenia nasilenia choroby wątroby (patrz punkt 4.2).
U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. Combination Antiretroviral Therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia produktem leczniczym do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8).
U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.
Zdarzenia czynności wątroby
Po wprowadzeniu produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl do obrotu odnotowano kilka przypadków niewydolności wątroby, występującej u pacjentów, u których nie notowano uprzednio ani zaburzeń czynności wątroby, ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). U każdego pacjenta należy uwzględnić kontrolowanie enzymów wątrobowych, niezależnie od odnotowanych wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych czynników ryzyka.
Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV)
Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani CART, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu objawów niepożądanych ze strony wątroby.
W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.
Jeśli jednocześnie stosuje się leki przeciwwirusowe w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostały ustalone. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu, wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Z ograniczonego doświadczenia klinicznego wynika, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowir działają przeciwko HBV, kiedy stosowane są w celu opanowania zakażenia HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. Zaprzestanie leczenia efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowirem u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Jeśli pacjent zakażony jednocześnie HIV i HBV zaprzestaje leczenia produktem leczniczym, należy ściśle kontrolować zarówno jego stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu leczniczego. W razie konieczności należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.
Wydłużenie QTc
Obserwowano wydłużenie odstępu QTc podczas stosowania efawirenzu (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii typu torsade de pointes lub otrzymujących leki o znanym potencjale wywoływania torsade de pointes należy rozważyć zastosowanie produktów alternatywnych do produktu zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.
Objawy psychiczne
U pacjentów przyjmujących efawirenz zanotowano objawy niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały choroby psychiczne, są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony w wyniku samobójstwa, omamy, zachowania przypominające psychozy oraz katatonię. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, to należy określić, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8).
Objawy ze strony układu nerwowego
W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy były opisywane również w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem. Ból głowy odnotowano w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego, związane z efawirenzem, zwykle rozpoczynały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4. tygodniach. Należy poinformować pacjenta, że gdyby takie działania niepożądane wystąpiły, jest prawdopodobne, że ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku oraz że takie objawy nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych.
Drgawki
U pacjentów przyjmujących efawirenz rzadko obserwowano drgawki; zazwyczaj byli to pacjenci, u których już wcześniej występowały napady drgawek. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu zmniejszało się stężenie karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej drgawki.
Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się podawania produktu leczniczego pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu leczniczego i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).
Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt leczniczy podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.
Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8).
U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, stwierdzonym aktualnie lub w przeszłości, konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregoś pacjenta otrzymującego produkt leczniczy stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Ponieważ produkt leczniczy jest produktem złożonym i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami poszczególnych składników nie mogą być zmienione, leczenie produktem leczniczym należy przerwać, jeśli u pacjenta potwierdzono, że klirens kreatyniny < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem leczniczym należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeżeli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników lub gdy konieczna jest modyfikacja dawkowania, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.
Wpływ na kości
Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8).
W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i u pacjentów zakażonych HIV lub HBV zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. Bone Mineral Density, BMD). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia.
W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, biorąc pod uwagę nieprawidłowości kostne związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu i ograniczonych długoterminowych danych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości i ryzyko złamań, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie.
W przypadku podejrzewania lub wykrycia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację.
Reakcje skórne
Podczas stosowania produktów zawierających poszczególne składniki efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl opisywano występowanie lekkiej lub średnio nasilonej wysypki. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki połączonej z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń (patrz punkt 4.8). Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Produkt leczniczy należy odstawić, jeśli pojawi się u pacjenta ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Zgromadzone doświadczenia związane ze stosowaniem efawirenzu u pacjentów, którzy zaprzestali leczenia innymi lekami przeciwretrowirusowymi, należącymi do grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu odczyny skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.
Masa ciała i parametry metaboliczne
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Zaburzenia mitochondrialne po narażeniu w okresie życia płodowego
Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości
Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1
Należy unikać podawania produktu leczniczego pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1).
Osoby w podeszłym wieku
Nie przeprowadzono badań nad produktem leczniczym z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego też należy zachować ostrożność w czasie stosowania produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2).
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Produkt leczniczy zawiera efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir, więc każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji mogą dotyczyć produktu leczniczego. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Produktu złożonego nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi składniki: emtrycytabinę lub dizoproksyl tenofowir. Produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, o ile nie jest to niezbędne w celu modyfikacji dawki leku, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna, ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną. Produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru ani z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru.
W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, ich stężenia w osoczu krwi mogą być zmniejszone. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9; jednak w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2).
Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.
Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), hamującymi aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.4).
Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wskazują, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP, jest mała.
Interakcja z testem kanabinolowym
Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinolowymi. W związku z badaniami przesiewowymi u osób niezakażonych i pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących efawirenz zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kanabinol w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie potwierdzającego testu bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa.
Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie
Produktu leczniczego nie można stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu (patrz punkt 4.3).
Elbaswir/grazoprewir
Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu Atripla z elbaswirem/grazoprewirem, ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i Tabela 1).
Worykonazol
Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ produkt leczniczy jest produktem złożonym, nie ma możliwości zmiany dawkowania samego efawirenzu; dlatego worykonazolu i produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie (patrz punkt 4.3 i tabela 1).
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktu leczniczego oraz ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca. Stężenie efawirenzu w osoczu może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania ziela dziurawca, z powodu indukcji przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportujących. Jeśli pacjent już przyjmuje ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez przynajmniej 2. tygodnie po zakończeniu jego stosowania (patrz punkt 4.3).
Leki wydłużające odstęp QT
Przeciwwskazane jest stosowanie produktu leczniczego jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc lub mogą prowadzić do wystąpienia arytmii typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).
Niezalecane jednoczesne stosowanie
Atazanawir i rytonawir
Brak wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowirem. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru ani rytonawiru z produktem leczniczym (patrz tabela 1).
Dydanozyna
Nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z produktem leczniczym (patrz punkt 4.4 i tabela 1).
Sofosbuwir i welpataswir oraz sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir
Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru i welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru z produktem leczniczym (patrz punkt 4.4 i tabela 1).
Produkty lecznicze eliminowane przez nerki
Ponieważ eliminacja emtrycytabiny i tenonofowiru z organizmu zachodzi głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi z nimi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy stężeń emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) jednocześnie stosowanych leków. Należy unikać stosowania produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu.
Przykłady niektórych z nich, to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2 (patrz punkt 4.4).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu z efawirenzem ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu.
Inne interakcje
W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje między produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowir lub jego poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 x d”, raz na dobę jako „1 x d” i co 8 godzin jako „co 8 godz.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności.
| Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego | Wpływ na stężenia leków (mechanizm) | Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania |
|---|---|---|
| LEKI PRZECIWZAKAŹNE | ||
| Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV – Inhibitory proteazy | ||
| Atazanawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir (300 mg 1 x d., 100 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) | Atazanawir: AUC ↓25% Cmax ↓28% Cmin ↓26%. Jednoczesne podawanie atazanawiru i rytonawiru z tenofowirem powodowało zwiększenie narażenia na tenofowir. | Jednoczesne stosowanie atazanawiru i rytonawiru oraz produktu leczniczego nie jest zalecane. |
| Atazanawir, rytonawir, efawirenz | Atazanawir Cmin ↓42% (indukcja CYP3A4) | Jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem i rytonawirem nie jest zalecane. |
| Darunawir, rytonawir, efawirenz (300 mg 2 x d.*, 100 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) | Darunawir: AUC ↓13%, Cmin ↓31%, Cmax ↓15%; Efawirenz: AUC ↑21%, Cmin ↑17%, Cmax ↑15% | Jeśli stosuje się produkt w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem, należy stosować schemat 600 mg i 100 mg dwa razy na dobę. Zalecane jest kontrolowanie czynności nerek. |
| Darunawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir | Tenofowir: AUC ↑22%, Cmin ↑37% | – |
| Fosamprenawir, rytonawir, efawirenz | Brak klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. | Można stosować w skojarzeniu bez modyfikacji dawek. |
| Indynawir, efawirenz | Indynawir: AUC ↓31%, Cmin ↓40% (indukcja CYP3A4) | Brak wystarczających danych do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania indynawiru. |
| Lopinawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowir | Tenofowir: AUC ↑32%, Cmin ↑51% | Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. |
| Lopinawir, rytonawir, efawirenz | Znaczące zmniejszenie ekspozycji na lopinawir (↓30-40%) | Konieczna modyfikacja dawki lopinawiru z rytonawirem podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem. |
| Rytonawir, efawirenz (500 mg 2 x d., 600 mg 1 x d.) | Rytonawir AUC ↑18%, Efawirenz AUC ↑21% (hamowanie oksydacyjnych szlaków CYP) | Jednoczesne stosowanie rytonawiru 600 mg nie jest zalecane. |
| Sakwinawir, rytonawir, efawirenz/dizoproksyl tenofowir | Brak istotnych interakcji farmakokinetycznych po podaniu tenofowiru z rytonawirem wzmocnionym sakwinawirem. | Jednoczesne stosowanie sakwinawiru i rytonawiru z produktem leczniczym nie jest zalecane. |
| Antagoniści CCR5 | ||
| Marawirok, efawirenz | Marawirok AUC12h ↓45%, Cmax ↓51% | Należy zapoznać się z ChPL marawiroku. |
| Marawirok, dizoproksyl tenofowir | Brak wpływu. | – |
| Inhibitory transferu łańcuchów integraz | ||
| Raltegrawir, efawirenz | Raltegrawir AUC ↓36% (indukcja UGT1A1) | Można stosować w skojarzeniu bez konieczności modyfikacji dawki. |
| Raltegrawir, dizoproksyl tenofowir | Raltegrawir AUC ↑49%; Tenofowir AUC ↓10% | – |
| NRTI i NNRTI | ||
| NRTI, efawirenz | Brak przewidywanej interakcji istotnej klinicznie. | Z powodu podobieństw z lamiwudyną, produktu nie należy podawać z lamiwudyną (patrz punkt 4.4). |
| NNRTI, efawirenz | – | Jednoczesne stosowanie z innym lekiem NNRTI nie jest zalecane. |
| Dydanozyna, dizoproksyl tenofowir | Zwiększenie narażenia na dydanozynę o 40-60% | Jednoczesne stosowanie z dydanozyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). |
| Leki przeciwwirusowe przeciwko HCV | ||
| Elbaswir, grazoprewir + efawirenz | Elbaswir AUC ↓54%, Grazoprewir AUC ↓83% (indukcja CYP3A4/P-gp) | Przeciwwskazane jednoczesne podawanie (patrz punkt 4.3). |
| Glekaprewir, pibrentaswir, efawirenz | Oczekiwane zmniejszenie stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru. | Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. |
| Ledipaswir, sofosbuwir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir | Ledipaswir AUC ↓34%; Tenofowir AUC ↑98% | Nie jest zalecana modyfikacja dawki; należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). |
| Sofosbuwir, welpataswir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir | Welpataswir AUC ↓53%; Tenofowir AUC ↑81% | Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). |
| Sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir | Oczekiwane: Woksylaprewir ↓ | – |
| Sofosbuwir + efawirenz/emtrycytabina/tenofowir | Brak istotnych zmian. | Można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki. |
| Antybiotyki | ||
| Klarytromycyna, efawirenz | Klarytromycyna AUC ↓39% (indukcja CYP3A4); u 46% wystąpiła wysypka | Można rozważyć alternatywę (np. azytromycynę). |
| Leki przeciwprątkowe | ||
| Ryfabutyna, efawirenz | Ryfabutyna AUC ↓38% (indukcja CYP3A4) | Należy zwiększyć dobową dawkę ryfabutyny o 50%. |
| Ryfampicyna, efawirenz | Efawirenz AUC ↓26% (indukcja CYP3A4 i CYP2B6) | U pacjentów ≥50 kg rozważyć dodatkowe 200 mg/dobę efawirenzu (łącznie 800 mg). |
| Ryfampicyna, dizoproksyl tenofowir | Brak istotnych zmian. | – |
| Leki przeciwgrzybicze | ||
| Itrakonazol, efawirenz | Itrakonazol AUC ↓39% (indukcja CYP3A4) | Rozważyć alternatywny lek przeciwgrzybiczy. |
| Pozakonazol, efawirenz | Pozakonazol AUC ↓50% (indukcja UDP-G) | Należy unikać podawania pozakonazolu, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem. |
| Worykonazol, efawirenz | Worykonazol AUC ↓77%; Efawirenz AUC ↑44%. Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie w standardowych dawkach (patrz punkt 4.3). | Nie można jednocześnie stosować worykonazolu i produktu leczniczego. |
| Leki przeciwmalaryczne | ||
| Artemeter, lumefantryna, efawirenz | Artemeter AUC ↓51%; Lumefantryna AUC ↓21% (indukcja CYP3A4) | Należy zachować ostrożność – ryzyko zmniejszonej skuteczności przeciwmalarycznej. |
| Atowakwon i chlorowodorek proguanilu, efawirenz | Atowakwon AUC ↓75%; Proguanil AUC ↓43% | Należy unikać podawania w skojarzeniu. |
| LEKI PRZECIWDRGAWKOWE | ||
| Karbamazepina, efawirenz | Karbamazepina AUC ↓27%; Efawirenz AUC ↓36% (indukcja CYP3A4/CYP2B6) | Rozważyć alternatywny lek przeciwdrgawkowy oraz okresowo kontrolować stężenie karbamazepiny. |
| Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe | Możliwe zmniejszenie lub zwiększenie stężeń. | Należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych. |
| Kwas walproinowy, efawirenz | Brak klinicznie istotnego działania. | Można podawać bez modyfikacji dawek; obserwować napady drgawek. |
| Wigabatryna/Gabapentyna, efawirenz | Brak przewidywanej interakcji. | Mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki. |
| LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE | ||
| Warfaryna/Acenokumarol, efawirenz | Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenie i działanie tych leków. | Może być konieczna modyfikacja dawki. |
| LEKI PRZECIWDEPRESYJNE | ||
| Sertralina, efawirenz | Sertralina AUC ↓39% (indukcja CYP3A4) | Dawkę sertraliny należy zwiększać na podstawie odpowiedzi klinicznej. |
| Paroksetyna, efawirenz | Brak istotnych zmian. | Można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki. |
| Fluoksetyna, efawirenz | Oczekiwany podobny brak interakcji jak dla paroksetyny. | Mogą być stosowane jednocześnie bez modyfikacji dawki. |
| Bupropion, efawirenz | Bupropion AUC ↓55% (indukcja CYP2B6) | Dawkę bupropionu zwiększać wg odpowiedzi klinicznej, nie przekraczając maksymalnej dawki. |
| LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE | ||
| Diltiazem, efawirenz | Diltiazem AUC ↓69% (indukcja CYP3A4) | Dawkę diltiazemu dostosować wg odpowiedzi klinicznej. |
| Werapamil, Felodypina, Nifedypina, Nikardypina | Możliwe zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego. | Dawki dostosowywać na podstawie odpowiedzi klinicznej. |
| PRODUKTY LECZNICZE OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW | ||
| Atorwastatyna, efawirenz | Atorwastatyna AUC ↓43% | Kontrolować stężenie cholesterolu; może być konieczna modyfikacja dawki. |
| Prawastatyna, efawirenz | Prawastatyna AUC ↓40% | Kontrolować stężenie cholesterolu; może być konieczna modyfikacja dawki. |
| Symwastatyna, efawirenz | Symwastatyna AUC ↓69% (indukcja CYP3A4) | Kontrolować stężenie cholesterolu; może być konieczna modyfikacja dawki. |
| Rosuwastatyna, efawirenz | Brak oczekiwanej interakcji. | Można podawać bez modyfikacji dawek. |
| HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE | ||
| Etynyloestradiol + norgestymat, efawirenz | Norelgestromina AUC ↓64%; Lewonorgestrel AUC ↓83% (indukcja metabolizmu) | Oprócz hormonalnej antykoncepcji stosować dodatkowo metodę mechaniczną (patrz punkt 4.6). |
| DMPA, efawirenz | Brak znaczących różnic parametrów farmakokinetycznych. | Stosować dodatkowo mechaniczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). |
| Etonogestrel (implant), efawirenz | Oczekiwane zmniejszenie narażenia na etonogestrel; zgłaszano brak skuteczności antykoncepcji. | Stosować dodatkowo metodę mechaniczną (patrz punkt 4.6). |
| LEKI IMMUNOSUPRESYJNE | ||
| Cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, efawirenz | Możliwe zmniejszenie stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). | Może być konieczna modyfikacja dawki; zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia przez co najmniej dwa tygodnie. |
| Takrolimus, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowir | Brak istotnych zmian. | – |
| OPIOIDY | ||
| Metadon, efawirenz | Metadon AUC ↓52% (indukcja CYP3A4); objawy zespołu odstawienia opioidów | Należy unikać jednoczesnego podawania ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3). |
| Buprenorfina, nalokson, efawirenz | Buprenorfina AUC ↓50%; brak istotnych interakcji efawirenzu | Modyfikacja dawki może nie być konieczna. |
Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, fozamprenawirem z rytonawirem, lorazepamem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu, famotydyną czy flukonazolem. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwych interakcji efawirenzu z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol.
Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych jeśli stosuje się emtrycytabinę jednocześnie ze stawudyną, zydowudyną czy famcyklowirem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych dotyczących stosowania dizoproksylu tenofowiru jednocześnie z emtrycytabiną czy rybawiryną.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym (patrz poniżej i punkt 5.3)
Kobiety przyjmujące produkt leczniczy powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego powinny wykonać test wykrywający ciążę.
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Podczas leczenia produktem leczniczym należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez około 12. tygodni po przerwaniu stosowania produktu leczniczego.
Ciąża
Efawirenz: W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży. Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4. tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży.
Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały schemat leczenia zawierający efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń.
Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3).
Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowir
Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód lub noworodka. Badania nad emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Produktu leczniczego nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.
Karmienie piersią
Efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Dlatego produkt leczniczy nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.
Ogólnie zaleca się, aby matki zarażone HIV nie karmiły piersią ze względu na możliwość przeniesienia wirusa HIV na niemowlęta.
Płodność
Nie ma danych dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenefowiru dizoproksylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny ani tenofowiru dizoproksylu na płodność.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas leczenia efawirenzem, emtrycytabiną oraz tenofowirem dizoproksylem zgłaszano przypadki zawrotów głowy. Efawirenz może także powodować zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności mogących wiązać się z ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Skojarzenie efawirenzu
