Questax XR, Tabletki (600 mg)

Ulotka: Questax XR, Tabletki (600 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Questax XR, 600 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu Questax XR, 600 mg zawiera 600 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 170,52 mg laktozy na tabletkę

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu

600 mg: biała lub w kolorze złamanej bieli, owalna, obustronnie wypukła tabletka, z wytłoczonym napisem "600" na jednej stronie.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy jest wskazany w:

• leczeniu schizofrenii,
• leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej:
  • Leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub dużym nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej
  • Leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej,
  • Zapobieganie nawrotom epizodów manii lub depresji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, którzy wcześniej reagowali na leczenie kwetiapiną.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Do każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego do jego choroby. Zakres dawek wynosi od 400 mg do 800 mg na dobę. Nie jest możliwe stosowanie tego produktu we wszystkich zalecanych dawkach wymienionych w ChPL.

Dorośli

Leczenie schizofrenii i umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

Produkt leczniczy Questax XR powinien być podawany co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Na początku leczenia dawka dobowa wynosi 300 mg w dniu 1. i 600 mg w dniu 2. Zalecana dawka wynosi 600 mg na dobę, jednakże w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy dostosować w zakresie efektywnych dawek od 400 mg do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. W leczeniu podtrzymującym w schizofrenii nie ma konieczności dostosowania dawki.

Leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

Produkt leczniczy powinien być podawany przed snem. Przez pierwsze cztery dni leczenia całkowite dawki dobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano żadnych dodatkowych korzyści w grupie przyjmującej dawkę 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystne może być stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. U niektórych pacjentów, w razie obaw dotyczących tolerancji, w badaniach klinicznych wykazano możliwość rozważenia zmniejszenia dawki do minimum 200 mg.

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Pacjenci, u których wystąpiła reakcja na leczenie produktem leczniczym Questax XR w ostrym okresie choroby afektywnej dwubiegunowej, powinni kontynuować przyjmowanie tego produktu leczniczego w tej samej dawce przed snem, aby zapobiegać nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych i depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Dawkę produktu leczniczego można dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejsze skuteczne dawki.

Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu

W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym obecnie kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, w dawkach podzielonych, możliwa jest zmiana terapii na tabletki o przedłużonym uwalnianiu w równoważnej całkowitej dawce dobowej przyjmowanej raz na dobę.

Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki kwetiapiny i stosowanie mniejszej dawki dobowej niż u młodszych pacjentów. Średni klirens osoczowy kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30% do 50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki wynoszącej 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji w przebiegu dużej depresji dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg na dobę dnia 4. i do 150 mg na dobę dnia 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.

Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania omawianego leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.

Dzieci i młodzież

Kwetiapiny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań klinicznych z grupą kontrolną placebo przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. W związku z tym kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z udokumentowanym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki wynoszącej 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

Sposób podawania

Questax XR powinien być podawany raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak: inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Questax XR jest wskazany w kilku wskazaniach, dlatego profil bezpieczeństwa powinien być określony w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym u pacjentów z dużą depresją, określono natomiast długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, że w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa określonego dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), poszczególne działania niepożądane występowały ze zwiększoną częstością u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia) lub mogą mieć inne następstwa u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość); zidentyfikowano też jedno działanie nieobserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych (zwiększone ciśnienie krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano odchylenia w parametrach czynnościowych tarczycy. Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii z zastosowaniem kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie badano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Nie są znane długotrwałe implikacje dla rozwoju poznawczego i behawioralnego.

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z grupą kontrolną otrzymującą placebo, podawaniu kwetiapiny towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo u pacjentów ze schizofrenią oraz epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu wystąpienia klinicznie istotnej remisji. Ponieważ w pierwszych kilku tygodniach leczenia, a nawet dłużej, może nie dojść do poprawy, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, iż ryzyko samobójstwa może być zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego.

Ponadto, lekarz powinien rozważyć ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny z powodu znanych czynników ryzyka związanych z leczoną chorobą.

Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi epizodami depresyjnymi.

W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. W przeprowadzonej metaanalizie badań kontrolowanych placebo oceniających stosowanie leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w przypadku stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku poniżej 25 lat.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% vs. 0%). U młodych pacjentów (poniżej 25. roku życia) z dużą depresją biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych wynosiło 2,1% (3/144) w grupie stosującej kwetiapinę i 1,3% (1/75) w grupie stosującej placebo. Populacyjne retrospektywne badanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samookaleczenia i samobójstwa u pacjentów w wieku od 24 do 64 lat bez wcześniejszego samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko metaboliczne

Biorąc pod uwagę ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy (hiperglikemia) i stężeń lipidów we krwi, które obserwowano w badaniach klinicznych, w momencie rozpoczęcia terapii należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta; zmiany tych parametrów należy regularnie kontrolować podczas terapii. Pogorszenie się tych parametrów należy leczyć zgodnie z zasadami postępowania klinicznego (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu do grupy otrzymującej placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej i dużej depresji (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, co często związane jest z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te najczęściej występują w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawiają się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne

Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Objawy późnych dyskinez mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z występowaniem senności i zbliżonych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z epizodami depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej i dużej depresji, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt lekarskich podczas pierwszych 2 tygodni od wystąpienia senności, lub do czasu poprawy. Niekiedy należy rozważyć przerwanie leczenia.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy (patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż zapoznają się z potencjalnym wpływem produktu leczniczego. Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, zaburzeniami krążenia mózgowego lub innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego W razie wystąpienia hipotonii ortostatycznej należy rozważyć zmniejszenie albo bardziej stopniowe dostosowywanie dawki, co dotyczy szczególnie pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy oraz u pacjentów z epizodami bezdechu sennego w wywiadzie lub którzy są narażeni na bezdech senny, takich jak osoby z nadwagą/otyłością lub płci męskiej.

Napady drgawek

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów drgawek u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych na temat częstości występowania drgawek u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Jak w przypadku wszystkich leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, może się wiązać z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia, kwetiapinę należy odstawić i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych niezbyt często raportowano o występowaniu ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnej zależności od dawki. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano również przypadki zgonów. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są mała liczba białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia oraz neutropenia wywołana przez leki w wywiadzie. Niektóre przypadki wystąpiły jednak u pacjentów bez istniejących czynników ryzyka. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 × 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych infekcji, a także kontrolować liczbę neutrofili (do chwili przekroczenia wartości 1,5 × 10⁹/l) (patrz punkt 5.1). U pacjentów z infekcją lub gorączką, szczególnie gdy brak ewidentnych czynników predysponujących, należy wziąć pod uwagę wystąpienie neutropenii i zastosować odpowiednie leczenie.

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub infekcję (np. gorączka, osłabienie, letarg, ból gardła) w dowolnym czasie w trakcie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie określić liczbę leukocytów i bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie gdy brak czynników predysponujących.

Działanie przeciwcholinergiczne (przeciwmuskarynowe)

Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do działań niepożądanych odzwierciedlających przeciwcholinergiczne skutki, jeżeli kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami wywierającymi działanie przeciwcholinergiczne oraz w razie przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym). Należy zachować ostrożność podczas podawania kwetiapiny pacjentom, u których rozpoznano zatrzymanie moczu w przeszłości lub obecnie, chorym z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi zaburzeniami, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 4.9 i 5.1).

Interakcje

Patrz punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnym induktorem enzymów wątrobowych, takim jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe stosowanie kwetiapiny można rozpoczynać wyłącznie wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści wynikające ze stosowania tego leku przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leków indukujących enzymy wątrobowe były stopniowe, a w razie potrzeby leki te należy zastąpić produktem leczniczym nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu).

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy monitorować tę zmianę i odpowiednio postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia

Obserwowano hiperglikemię i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub, rzadko, śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym. Wskazane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z przyjętymi wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych jakimikolwiek przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie); należy okresowo kontrolować pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Powinno się regularnie sprawdzać masę ciała.

Lipidy

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, jak również zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). Zaburzenia gospodarki lipidowej należy korygować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie obserwowano związku kwetiapiny z utrzymującym się wydłużeniem absolutnego odstępu QT. Jednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu, obserwowano wydłużenie odstępu QT po dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) oraz w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9). Tak jak w przypadku innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z chorobą układu krążenia lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny łącznie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT, oraz równoczesnego stosowania z neuroleptykami, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapaleniem mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.

Ciężkie skórne działania niepożądane

Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. Severe cutaneous adverse reactions – SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens Johnson Syndrom – SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis – TEN) i wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic symptoms – DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, były bardzo rzadko zgłaszane podczas leczenia kwetiapiną. Ciężkie niepożądane reakcje skórne zwykle występują jako połączenie następujących objawów: rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i eozynofilia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerują wystąpienie ciężkich reakcji skórnych, należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie.

Odstawienie leku

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz nadmierna pobudliwość. Zalecane jest stopniowe odstawianie produktu leczniczego w czasie przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu zmian otępiennych

Kwetiapina nie jest lekiem zatwierdzonym do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych.

W badaniach klinicznych z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obserwowano około trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego w grupie pacjentów z otępieniem, w której stosowano niektóre atypowe przeciwpsychotyczne produkty lecznicze. Mechanizm odpowiedzialny za takie zwiększenie ryzyka nie został poznany. Zwiększenia ryzyka nie daje się wykluczyć w przypadku stosowania innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych oraz w innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Metaanaliza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większe ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo, dotyczących tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres: 56–99 lat), wskaźnik śmiertelności w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo. Przyczyny zgonu pacjentów objętych tymi badaniami były różne i spójne ze spodziewanymi dla tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona / parkinsonizmem

Populacyjne retrospektywne badanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z dużą depresją wykazało zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku >65 lat. Zależność ta nie była obserwowana po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.

Dysfagia

Podczas stosowania kwetiapiny opisywano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny odnotowano zaparcia i niedrożność jelit (patrz punkt 4.8), w tym również zgony pacjentów, którzy byli w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających ruchliwość jelit i (lub) nie zgłaszali objawów zaparcia. Pacjenci z niedrożnością jelit powinni być leczeni pod ścisłą kontrolą i wymagają pilnej opieki.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często współwystępują czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ i zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki było obserwowane w badaniach klinicznych oraz w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano u wielu pacjentów obecność czynników ryzyka mających związek z zapaleniem trzustki, takich jak zwiększony poziom triglicerydów (patrz punkt 4.4), kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu, chociaż nie we wszystkich przypadkach występowały czynniki ryzyka.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i diwalorpeksu lub litu w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednakże skojarzona terapia była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłoszono przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z nadużywaniem alkoholu lub narkotyków w wywiadzie konieczne może być zachowanie ostrożności.

Laktoza

Produkt Questax XR tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę. Leku nie powinni przyjmować pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak: nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność podczas podawania kwetiapiny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy, jak również z alkoholem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym) (patrz punkt 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny. W badaniu dotyczącym interakcji, w grupie zdrowych ochotników, równoczesne podawanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem, będącym inhibitorem enzymu CYP3A4, prowadziło do pięcio- do ośmiokrotnego wzrostu wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang. area under the curve, AUC) kwetiapiny. Na tej podstawie wykazano, że przeciwwskazane jest równoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4. Nie zaleca się także spożywania soku z grejpfruta podczas terapii kwetiapiną.

W badaniu dotyczącym stosowania dawek wielokrotnych u pacjentów, w celu oceny właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny podawanej przed i w trakcie leczenia karbamazepiną (znany czynnik indukujący enzymy wątrobowe), równoczesne stosowanie karbamazepiny w sposób znaczący zwiększało klirens kwetiapiny. Ten wzrost klirensu prowadził do zmniejszenia ekspozycji na kwetiapinę (mierzonej na podstawie wartości AUC), średnio do około 13% ekspozycji w przypadku stosowania kwetiapiny w monoterapii; pomimo tego, w pewnej grupie pacjentów zauważono bardziej wyraźne efekty działania. W wyniku tych interakcji stężenie leku w osoczu może być mniejsze, co może niekorzystnie wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. Jednoczesne podawanie kwetiapiny z fenytoiną (kolejnym czynnik indukujący enzymy mikrosomalne) prowadziło do znacznego zwiększenia klirensu kwetiapiny, o około 450%. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe stosowanie kwetiapiny można rozpoczynać wyłącznie wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści wynikające ze stosowania tego leku przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne, aby jakakolwiek zmiana substancji indukującej była prowadzona stopniowo, a jeżeli to konieczne, należy ją zamienić na substancję bez właściwości indukujących (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wyniku równoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych – imipraminy (inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyny (inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6).

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wyniku równoczesnego stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych – rysperydonu i haloperydolu. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny prowadziło do zwiększenia klirensu kwetiapiny o około 70%.

Farmakokinetyka kwetiapiny nie ulegała zmianom w wyniku jednoczesnego podawania z cymetydyną.

Farmakokinetyka soli litu nie ulegała zmianom w wyniku jednoczesnego podawania z kwetiapiną.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, obserwowano większą częstość objawów powiązanych z działaniami pozapiramidowymi (w szczególności drżenia), senności oraz przyrostu masy ciała w grupie stosującej jako dodatkowe leczenie lit, niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1).

Właściwości farmakokinetyczne walproinianu sodu i kwetiapiny podczas jednoczesnego stosowania nie zmieniają się w stopniu istotnym klinicznie. W badaniu retrospektywnym obejmującym dzieci i młodzież, które otrzymywały walproinian, kwetiapinę lub oba te leki, stwierdzono większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie leczonych w sposób skojarzony niż w grupach poddawanych monoterapii.

Nie przeprowadzono badań interakcji z powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi działającymi na układ sercowo-naczyniowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z produktami leczniczymi, co do których wiadomo, iż wywołują zaburzenia gospodarki elektrolitowej lub wydłużają odstęp QT.

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę opisywano przypadki fałszywie dodatnich wyników wykonywanych metodami immunoenzymatycznymi oznaczeń w kierunku metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W razie wątpliwości co do wyników oznaczeń przesiewowych wykonywanych metodą immunoenzymatyczną zaleca się ich potwierdzenie odpowiednią metodą chromatograficzną.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Pierwszy trymestr

Umiarkowana liczba publikowanych danych ze stosowania w czasie ciąży (tj. od 300 do 1000 ciąż), w tym indywidualne raporty i pewne badania obserwacyjne nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych z powodu stosowania kwetiapiny. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych, nie można sformułować ostatecznego wniosku. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego kwetiapina powinna być stosowana w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści uzasadniają ryzyko.

Trzeci trymestr

U noworodków, których matki w trzecim trymestrze ciąży stosowały leki przeciwpsychotyczne (w tym kwetiapinę), mogą wystąpić działania niepożądane, w tym objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania. Zgłaszano występowanie pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeń pobierania pokarmu. W związku z tym noworodki należy ściśle monitorować.

Karmienie piersią

W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych sprawozdań dotyczących wydalania kwetiapiny do mleka kobiecego, wydaje się, że przenikanie kwetiapiny stosowanej w dawkach terapeutycznych jest zmienne. Ze względu na brak szczegółowych danych, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię kwetiapiną, na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia tym produktem leczniczym dla kobiety.

Płodność

Wpływ kwetiapiny na płodność u ludzi nie był oceniany. U szczurów obserwowano efekty związane z podwyższonym stężeniem prolaktyny, jednak wyniki nie są bezpośrednio istotne dla ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie na ośrodkowy układ nerwowy kwetiapina może niekorzystnie wpływać na czynności wymagające zdolności koncentracji u pacjentów. W związku z tym należy pouczyć pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, do czasu ustalenia indywidualnych reakcji.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej opisywanych działań niepożądanych (≥10%) związanych ze stosowaniem kwetiapiny należą: senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, objawy odstawienia, wzrost stężenia triglicerydów w osoczu, wzrost stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL), spadek stężenia cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i objawy pozapiramidowe.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Dane na temat częstości występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania kwetiapiny podano w poniższej tabeli (Tabela 1) zgodnie z formatem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji ds. Nauk Medycznych (Council for International Organizations of Medical Sciences) (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabela 1 Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została podana zgodnie z następującym schematem: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	zmniejszenie stężenia hemoglobiny22	leukopenia1,28, zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie liczby eozynofili27	neutropenia1, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi13	agranulocytoza26
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne)		reakcja anafilaktyczna5
Zaburzenia endokrynologiczne		hiperprolaktynemia15, zmniejszenie stężenia całkowitego T424, zmniejszenie stężenia wolnej frakcji T424, zmniejszenie stężenia całkowitego T324, zwiększenie stężenia TSH24	zmniejszenie stężenia wolnej frakcji T324, niedoczynność tarczycy21		nieadekwatne wydzielanie hormonu antydiuretycznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zwiększenie stężenia triglicerydów10,30, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL)11,30, zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji HDL17,30, zwiększenie masy ciała8,30	wzmożone łaknienie, zwiększenie stężenia glukozy we krwi do poziomu odpowiadającego hiperglikemii6,30	hiponatremia19, cukrzyca1,5, zaostrzenie istniejącej cukrzycy	zespół metaboliczny29
Zaburzenia psychiczne		nietypowe sny i koszmary senne, myśli i zachowania samobójcze20		somnambulizm i związane z nim reakcje, takie jak mówienie przez sen oraz zaburzenia odżywiania związane ze snem
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy4,16, senność2,16, ból głowy, objawy pozapiramidowe1,21	dyzartria	napady drgawek1, zespół niespokojnych nóg, dyskineza późna1,5, omdlenie4,16
Zaburzenia serca		tachykardia4, kołatania serca23	wydłużenie odstępu QT1,12,18, bradykardia32			kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia oka		zaburzenie ostrości wzroku
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie ortostatyczne4,16		żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1		udar33
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszność23	nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	suchość w jamie ustnej	zaparcie, dyspepsja, wymioty25	dysfagia7	zapalenie trzustki1, niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT)3, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)3	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej w surowicy (AspAT)3	żółtaczka5, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej					obrzęk naczynioruchowy5, zespół Stevensa-Johnsona5	toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie naczyń krwionośnych skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej					rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			zatrzymanie moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy						noworodkowy polekowy zespół odstawienia31
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			dysfunkcje seksualne	priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	objawy odstawienia1,9	łagodne osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka		złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia
Badania diagnostyczne				podwyższona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi14

(1) Patrz punkt 4.4.

(2) W ciągu pierwszych dwóch tygodni może dojść do wystąpienia senności, która najczęściej ustępuje w ciągu dalszego leczenia kwetiapiną

(3) W pewnej grupie pacjentów, której podawano kwetiapinę, obserwowano bezobjawowe (aż do 3-krotności normy) zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) lub gamma-glutamylotranspeptydazy w surowicy. Te podwyższone aktywności enzymów zazwyczaj ustępowały w trakcie kontynuowania leczenia kwetiapiną

(4) Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych o działaniu blokującym receptory alfa1-adrenergiczne, kwetiapina może często wywoływać objawy niedociśnienia ortostatycznego, przebiegającego z uczuciem zawrotów głowy, tachykardią, a u niektórych pacjentów z omdleniem, zwłaszcza w początkowym okresie zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).

(5) Obliczenia dotyczące częstości tych działań niepożądanych oparto wyłącznie na danych po wprowadzeniu produktu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.

(6) Stężenie glukozy we krwi na czczo wynoszące ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub przygodne stężenie glukozy we krwi wynoszące ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) stwierdzane przynajmniej raz.

(7) Zwiększoną częstość występowania dysfagii u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo stwierdzano wyłącznie w badaniach klinicznych dotyczących depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.

(8) W oparciu o zwiększenie masy ciała o >7% wartości wyjściowej. Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych.

(9) W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii, w których oceniano objawy występujące po odstawieniu tego leku, najczęściej stwierdzanymi objawami odstawienia były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Częstość ich występowania znacząco malała po tygodniu od odstawienia leku.

(10) Stężenie triglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (u pacjentów w wieku ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (u pacjentów w wieku <18 lat) stwierdzone przynajmniej jednorazowo.

(11) Stężenie cholesterolu ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (u pacjentów w wieku ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (u pacjentów w wieku <18 lat) stwierdzone przynajmniej jednorazowo. Bardzo często stwierdzano zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji LDL o ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Średnia zmiana wartości tego parametru u pacjentów, u których odnotowano wspomniane zwiększenie stężenia, wyniosła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

(12) Patrz tekst poniżej.

(13) Liczba płytek krwi ≤100 × 10⁹/l stwierdzona przynajmniej jednorazowo.

(14) Na podstawie danych z raportów z badań klinicznych dotyczących występowania zdarzeń niepożądanych, odnoszących się do zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi niezwiązanego z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.

(15) Stężenia prolaktyny (pacjenci >18. roku życia): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet w każdym wieku.

(16) Może prowadzić do upadków.

(17) Stężenie cholesterolu frakcji HDL: <40 mg/dl (<1,025 mmol/l) u mężczyzn i <50 mg/dl (<1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym momencie.

(18) Częstość występowania przesunięcia wartości QTc z <450 ms do ≥450 ms z wydłużeniem o ≥30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach dotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania przesunięcia wartości QTc do klinicznie istotnej wielkości w grupie otrzymującej kwetiapinę i w grupie otrzymującej placebo były podobne.

(19) W co najmniej jednym przypadku zmiana z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l.

(20) Podczas stosowania kwetiapiny lub bezpośrednio po jej odstawieniu obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

(21) Patrz punkt 5.1

(22) Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości ≤13 g/dl (≤8,07 mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (≤7,45 mmol/l) u kobiet stwierdzane co najmniej jednorazowo miał miejsce u 11% pacjentów otrzymujących kwetiapinę we wszystkich przeprowadzonych badaniach, w tym w otwartych badaniach kontynuacyjnych. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny w dowolnym punkcie czasowym wyniosło -1,50 g/dl.

(23) Objawy te często występowały z towarzyszącą tachykardią, zawrotami głowy, niedociśnieniem ortostatycznym i (lub) z chorobami serca/układu oddechowego.

(24) Na podstawie zmiany wartości z poziomu wyjściowego, który był prawidłowy, do poziomu potencjalnie istotnego z klinicznego punktu widzenia w dowolnym momencie we wszystkich późniejszych badaniach. Zmianę wartości stężenia całkowitego T4, stężenia wolnej frakcji T4, stężenia całkowitego T3 i stężenia wolnej frakcji T3 definiowano jako <0,8-krotności dolnej granicy normy (pmol/l), a zmianę wartości stężenia TSH definiowano jako zwiększenie >5 mIU/l w dowolnym momencie.

(25) Na podstawie zwiększenia częstości występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat).

(26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów z ≥1,5 x 10⁹/l na początku do <0,5 x 10⁹/l w dowolnym momencie podczas terapii oraz w oparciu o pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 10⁹/l) i zakażeniem podczas wszystkich badań klinicznych nad kwetiapiną (patrz punkt 4.4).

(27) Na podstawie zmiany liczby od prawidłowej wartości początkowej do wartości potencjalnie klinicznie istotnej w dowolnym momencie po analizie początkowej, we wszystkich badaniach. Zmiany liczby eozynofilów definiuje się jako ≥1 × 10⁹ komórek/l w dowolnym momencie.

(28) Na podstawie zmiany od prawidłowej wartości początkowej do wartości potencjalnie klinicznie istotnej w dowolnym momencie po analizie początkowej, we wszystkich badaniach. Zmiany liczby białych krwinek definiuje się jako ≤3 × 10⁹ komórek/l w dowolnym momencie.

(29) Na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych w postaci obserwowanego zespołu metabolicznego we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.

(30) U niektórych pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych stwierdzano pogorszenie w zakresie więcej niż jednego czynnika metabolicznego obejmującego masę ciała, stężenie glukozy we krwi i stężenie lipidów w surowicy (patrz punkt 4.4).

(31) Patrz punkt 4.6.

(32) Może występować na początku leczenia i jest połączone z niedociśnieniem i (lub) omdleniami. Częstości na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych dotyczących bradykardii podczas wszystkich badań klinicznych z kwetiapiną.

(33) Na podstawie jednego retrospektywnego nierandomizowanego badania epidemiologicznego.

Podczas stosowania leków neuroleptycznych opisuje się przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu serca, nagłych i niewyjaśnionych zgonów, zatrzymania akcji serca i wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, przy czym powikłania te uważa się za typowe dla wszystkich leków z tej grupy.

W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).

Dzieci i młodzież

Takie same działania niepożądane, jak wyżej opisane dotyczące dorosłych, mogą występować także u dzieci i młodzieży. Poniżej w tabeli przedstawiono działania niepożądane, które częściej występowały u dzieci i młodzieży (w przedziale wiekowym od 10 do 17 lat) niż u dorosłych lub działania niepożądane, które w ogóle nie występowały u dorosłych.

Tabela 2 Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują częściej niż u dorosłych, albo nie były zidentyfikowane w populacji dorosłych

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została podana zgodnie z następującym schematem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często
Zaburzenia endokrynologiczne	zwiększenie stężenia prolaktyny1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zwiększenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	objawy pozapiramidowe3,4	omdlenie
Zaburzenia naczyniowe	wzrost ciśnienia tętniczego krwi2
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		drażliwość3

1. Stężenie prolaktyny (pacjenci w wieku <18 lat): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) u kobiet w każdym wieku. U mniej niż 1% pacjentów stwierdzano zwiększenie stężenia prolaktyny do wartości >100 µg/l.

2. Na podstawie zwiększenia powyżej klinicznie istotnych wartości progowych (zmodyfikowanych na podstawie kryteriów amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia) lub zwiększenie o >20 mm Hg w przypadku ciśnienia skurczowego lub >10 mm Hg w przypadku ciśnienia rozkurczowego w dowolnym momencie w dwóch krótkoterminowych (3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży.

3. Uwaga: Częstość występowania tego objawu jest co prawda podobna do częstości u dorosłych, jednak u dzieci i młodzieży implikacje kliniczne mogą być inne niż u dorosłych.

4. Patrz punkt 5.1

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy

Na ogół, zgłaszane objawy przedmiotowe i podmiotowe wynikały z nasilenia znanych działań farmakologicznych substancji czynnej, czyli była to senność i sedacja, tachykardia, niedociśnienie i działania przeciwcholinergiczne.

Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, napadów drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu.

Pacjenci z istniejącą wcześniej ciężką chorobą układu krążenia mogą być bardziej narażeni na wystąpienie skutków przedawkowania. (patrz punkt 4.4: Niedociśnienie ortostatyczne).

Leczenie przedawkowania

Brak specyficznego antidotum dla kwetiapiny. W przypadku nasilonych objawów przedmiotowych należy rozważyć możliwość zatrucia wielolekowego; zaleca się wdrożenie intensywnej terapii, w tym udrożnienie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniego natlenowania i wentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu sercowo-naczyniowego.

W oparciu o doniesienia z piśmiennictwa, pacjenci z majaczeniem i pobudzeniem oraz wyraźnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą, 1–2 mg (pod stałą kontrolą EKG). Nie jest to zalecane jako standardowe leczenie, z powodu potencjalnego negatywnego wpływu fizostygminy na przewodnictwo serca. Fizostygmina może być stosowana, jeżeli nie ma zaburzeń w EKG. Nie należy stosować fizostygminy w razie arytmii, dowolnego stopnia bloku serca lub poszerzenia odstępu QRS.

Wprawdzie nie badano zapobiegania wchłanianiu substancji po przedawkowaniu, jednak należy rozważyć przeprowadzenie płukania żołądka w ciężkim zatruciu, jeśli to możliwe w ciągu godziny od spożycia. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego.

W przypadkach przedawkowania kwetiapiny niedociśnienie tętnicze oporne na leczenie należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podawanie dożylne płynów i (lub) środków sympatykomimetycznych. Należy unikać stosowania adrenaliny i dopaminy, gdyż aktywacja receptorów beta-adrenergicznych może nasilić niedociśnienie w związku z wywoływaną przez kwetiapinę blokadą receptorów alfa-adrenergicznych.

Dokładny nadzór lekarski i monitorowanie pacjenta należy kontynuować do czasu normalizacji stanu pacjenta.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową.

Rutynowe płukanie żołądka może nie być skuteczne w usuwaniu bezoaru z powodu lepkiej konsystencji masy przypominającej gumę.

W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; pochodne diazepiny