Dabigatran Eteksylan Stada, Kapsułki twarde (150 mg)

Ulotka: Dabigatran Eteksylan Stada, Kapsułki twarde (150 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Dabigatran Eteksylan Stada, 150 mg, kapsułki, twarde

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda.

Peletki w kolorze od białawego do jasnożółtego umieszczone w kapsułkach twardych z niebieskim wieczkiem i białym lub białawym korpusem w rozmiarze 0.

4.1. Wskazania do stosowania

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA – transient ischemic attack); wiek ≥75 lat; niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych.

Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od urodzenia do wieku poniżej 18 lat. Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Dabigatran Eteksylan Stada w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może zaistnieć konieczność zmiany przepisanej dawki. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie wieku i masy ciała dziecka.

Zalecane dawki produktu leczniczego Dabigatran Eteksylan Stada we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków (SPAF), ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 1.

Wskazanie/Sytuacja	Zalecenia dotyczące dawkowania
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF)	300 mg w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych	300 mg w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni
Pacjenci w wieku ≥80 lat	Zalecane zmniejszenie dawki: dobowa dawka 220 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę
Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil	Zalecane zmniejszenie dawki
Pacjenci w wieku 75-80 lat	Zmniejszenie dawki do rozważenia – dobową dawkę 300 mg lub 220 mg należy ustalić indywidualnie
Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min)	Zmniejszenie dawki do rozważenia
Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym	Zmniejszenie dawki do rozważenia
Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień	Zmniejszenie dawki do rozważenia

W prewencji ZŻG/ZP dawkę wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

W przypadku nietolerancji produktu leczniczego należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia

• Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL<30 ml/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
• Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia.
• U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz w wieku powyżej 75 lat czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby.

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w ml/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Czas stosowania

Wskazanie	Czas stosowania
Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków	Leczenie należy kontynuować długotrwale.
ZŻG/ZP	Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka, natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania

Nie należy przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z produktu leczniczego na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: po podaniu ostatniej dawki zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy: należy rozpocząć podawanie od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (patrz punkt 4.5).

Z produktu leczniczego na antagonistę witaminy K (VKA): należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL:

• CrCL ≥50 ml/min – rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania produktu
• CrCL ≥30-<50 ml/min – rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania produktu

Produkt leczniczy może mieć wpływ na wartości INR, dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii na przynajmniej 2 dni.

Z leczenia VKA na produkt leczniczy: należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie <2,0.

Kardiowersja

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie produktu leczniczego podczas kardiowersji.

Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków

Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie produktem leczniczym 150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia (patrz punkt 5.1).

Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) z implantacją stentów

Produkt leczniczy można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych PCI z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku – modyfikacja dawki, patrz tabela 1.

Pacjenci z ryzykiem krwawienia – należy ściśle monitorować. W przypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Zaburzenia czynności nerek – stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-≤80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zalecana dawka wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mg dwa razy na dobę, jednak u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki do 220 mg (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-gp (amiodaron, chinidyna, werapamil) – dostosowanie dawki nie jest konieczne przy amiodaronie lub chinidynie. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, przyjmowanych jednocześnie (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Masa ciała – nie jest konieczna modyfikacja dawki, jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała <50 kg (patrz punkt 4.4).

Płeć – nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Dzieci i młodzież

Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.

W przypadku leczenia ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.

Eteksylan dabigatran w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, odstęp 12 godzin.

Wiek/Masa ciała [kg]	Dawkowanie (podawana dwa razy na dobę)
>81 kg	300 mg jako dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg
71 do <81 kg / 61 do <71 kg / 51 do <61 kg	260 mg jako jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg
41 do <51 kg	220 mg jako dwie kapsułki 110 mg
31 do <41 kg	185 mg jako jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg
26 do <31 kg	150 mg jako jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg
21 do <26 kg / 16 do <21 kg	Jedna kapsułka 110 mg
13 do <16 kg / 11 do <13 kg	Jedna kapsułka 75 mg

Powyższe dawki dotyczą grup wiekowych od 8 do <18 lat, przy czym dla niektórych kombinacji wieku i masy ciała nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia u dzieci

Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza. Stosowanie u dzieci i młodzieży z eGFR <50 ml/min/1,73m² jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR >50 ml/min/1,73 m² należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 3.

Czas stosowania – czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka.

Pominięcie dawki – pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Nigdy nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania – nie należy przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów o kontakcie z lekarzem w przypadku niestrawności (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia u dzieci

Z eteksylanu dabigatranu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na eteksylan dabigatran: rozpocząć podawanie od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki (patrz punkt 4.5).

Z eteksylanu dabigatranu na VKA: pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia eteksylanem dabigatranem.

Z leczenia VKA na eteksylan dabigatran: należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie <2,0.

Sposób podawania

Produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

Dla pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 8 lat lub starszych, którzy mają trudności z połykaniem, dostępne są inne odpowiednie dla wieku postaci dawkowania:

• Eteksylan dabigatran granulat powlekany – można stosować u dzieci w wieku poniżej 12 lat, gdy dziecko jest w stanie połykać miękki pokarm.
• Eteksylan dabigatran proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu doustnego – należy stosować wyłącznie u dzieci w wieku poniżej 1 roku.

4.3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 ml/min) u dorosłych pacjentów
• eGFR <50 ml/min/1,73 m² u dzieci i młodzieży
• Czynne, istotne klinicznie krwawienie
• Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu
• Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi z wyjątkiem szczególnych okoliczności
• Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie
• Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5)
• Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1)

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwotoku

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia.

U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.

W badaniach klinicznych stosowanie produktu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę.

Czynnik ryzyka
Wiek ≥75 lat
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 ml/min CrCL)
Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)
Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)
Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów
ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel
NLPZ
SSRI lub SNRI
Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę
Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości
Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi
Niedawna biopsja lub duży uraz
Bakteryjne zapalenie wsierdzia
Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne, które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem śródczaszkowym (patrz punkt 5.1).

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp).

Przerwanie stosowania

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie (patrz również punkt 4.3). W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie idarucyzumabu u dorosłych pacjentów.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego.

Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych

Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji. U pacjentów stosujących produkt leczniczy badanie INR nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.

Badanie (najniższa wartość)	Wskazanie: Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków (SPAF) i ZŻG/ZP
dTT [ng/ml]	>200
ECT [x-krotność górnego limitu normy]	>3
aPTT [x-krotność górnego limitu normy]	>2
INR	Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu

Może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni produktem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie podczas kardiowersji. Nie ma konieczności przerwania leczenia (150 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2).

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy doraźnie przerwać stosowanie. Dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab). Leczenie może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, pod warunkiem, że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, należy rozważyć przerwanie stosowania na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

Czynność nerek (CrCL w ml/min)	Szacowany okres półtrwania (godziny)	Wysokie ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny	Ryzyko standardowe
≥80	~13	2 dni przed	24 godziny przed
≥50-<80	~15	2-3 dni przed	1-2 dni przed
≥30-<50	~18	4 dni przed	2-3 dni przed (>48 godzin)

Czynność nerek (eGFR w ml/min/1,73 m²)	Należy przerwać stosowanie przed planowanym zabiegiem
>80	24 godziny przed
50–80	2 dni przed
<50	Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3)

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki.

Faza pooperacyjna

Leczenie należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z induktorami P-gp

Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.

Zawał mięśnia sercowego (MI)

W badaniu III fazy RE-LY całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową

Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową.

Dzieci i młodzież

W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatran jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.

Substancja	Interakcja
Ketokonazol (przeciwwskazane)	Zwiększał AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 i 2,35 razy po dawce pojedynczej 400 mg oraz o 2,53 i 2,49 razy po podaniu wielokrotnym.
Dronedaron (przeciwwskazane)	Około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost AUC i Cmax przy wielokrotnym podaniu 400 mg dwa razy na dobę.
Itrakonazol, cyklosporyna (przeciwwskazane)	Podobny efekt jak ketokonazol (na podstawie badań in vitro).
Glekaprewir i pibrentaswir (nie zalecane)	Zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.
Takrolimus (ostrożność)	Hamujący wpływ zbliżony do itrakonazolu i cyklosporyny; brak badań klinicznych.
Werapamil (ostrożność)	Największy wzrost ekspozycji po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed (zwiększenie Cmax o ok. 2,8 razy i AUC o ok. 2,5 razy).
Amiodaron (ostrożność)	Zwiększenie AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o ok. 1,6 i 1,5 razy.
Chinidyna (ostrożność)	AUCτ,ss i Cmax,ss zwiększone średnio o ok. 1,53 i 1,56 razy.
Klarytromycyna (ostrożność)	Ok. 1,19-krotny wzrost AUC i 1,15-krotny wzrost Cmax.
Tikagrelor (ostrożność)	Wzrost AUC i Cmax odpowiednio 1,73 i 1,95 razy przy podaniu jednoczesnym dawki nasycającej.
Pozakonazol (ostrożność)	Działanie hamujące P-gp w pewnym stopniu, brak badań klinicznych.

Induktory P-gp (unikać jednoczesnego stosowania)

Np. ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina lub fenytoina – mogą zmniejszać stężenia dabigatranu. Ryfampicyna w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyła całkowite Cmax i AUC dabigatranu odpowiednio o 65,5% i 67%.

Inhibitory proteazy (np. rytonawir) – nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Substrat P-gp – Digoksyna

Nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z lekami przeciwzakrzepowymi (UFH, LMWH, fondaparynuks, desyrudyna), trombolitycznymi, antagonistami witaminy K, rywaroksabanem i lekami przeciwpłytkowymi.

Z danych badania RE-LY jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych powodowało wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza. Jednoczesne stosowanie ASA lub klopidogrelu średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.

Substancja	Interakcja
NLPZ	Podczas krótkotrwałego leczenia bólu nie obserwowano zwiększonego ryzyka. Przewlekle – zwiększały ryzyko krwawienia o ok. 50%.
Klopidogrel	Nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia. Po dawce nasycającej 300/600 mg AUCτ,ss i Cmax,ss wzrastały o ok. 30-40%.
Kwas acetylosalicylowy	Może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% (przy 81 mg i 325 mg).
Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)	Nie badano skojarzonego stosowania z eteksylanem dabigatranu bezpośrednio.

Inne interakcje

Substancja	Interakcja
SSRI, SNRI	Spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY.
Pantoprazol	Zmniejszenie AUC dabigatranu o ok. 30%; bez wpływu na skuteczność leczenia.
Ranitydyna	Brak istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania.

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Eteksylan dabigatran i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci podczas karmienia piersią. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność samic (zmniejszenie liczby zagnieżdżeń, zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja) po dawce 70 mg/kg (5-krotnie większej od ekspozycji u pacjentów). Nie obserwowano wpływu na płodność u samców.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Eteksylan dabigatran oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych eteksylanem dabigatranem.

Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom (leczenie długotrwałe przez okres do 3 lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP.

Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków oraz u 14,4% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin	Częstość – Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej	Częstość – Leczenie ZŻG/ZP i prewencja ZŻG/ZP
Niedokrwistość	Często	Niezbyt często
Spadek stężenia hemoglobiny	Niezbyt często	Nieznana
Małopłytkowość	Niezbyt często	Rzadko
Spadek hematokrytu	Rzadko	Nieznana
Neutropenia	Nieznana	Nieznana
Agranulocytoza	Nieznana	Nieznana
Nadwrażliwość na lek	Niezbyt często	Niezbyt często
Wysypka	Niezbyt często	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często	Niezbyt często
Reakcja anafilaktyczna	Rzadko	Rzadko
Obrzęk naczynioruchowy	Rzadko	Rzadko
Pokrzywka	Rzadko	Rzadko
Skurcz oskrzeli	Nieznana	Nieznana
Krwotok wewnątrzczaszkowy	Niezbyt często	Rzadko
Krwiak	Niezbyt często	Niezbyt często
Krwotok	Niezbyt często	Niezbyt często
Krwawienie z nosa	Często	Często
Krwioplucie	Niezbyt często	Niezbyt często
Krwotok do przewodu pokarmowego	Często	Często
Ból brzucha	Często	Niezbyt często
Biegunka	Często	Niezbyt często
Niestrawność	Często	Często
Nudności	Często	Niezbyt często
Krwotok z odbytnicy	Niezbyt często	Często
Krwotok z żylaków odbytu	Niezbyt często	Niezbyt często
Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku	Niezbyt często	Niezbyt często
Zapalenie żołądka i przełyku	Niezbyt często	Niezbyt często
Refluks żołądkowo-przełykowy	Niezbyt często	Niezbyt często
Wymioty	Niezbyt często	Niezbyt często
Dysfagia	Niezbyt często	Rzadko
Nieprawidłowa czynność wątroby	Niezbyt często	Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej	Niezbyt często	Niezbyt często
Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Niezbyt często	Niezbyt często
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych	Rzadko	Niezbyt często
Hiperbilirubinemia	Rzadko	Nieznana
Krwotok do skóry	Często	Często
Łysienie	Nieznana	Nieznana
Krwiak wewnątrzstawowy	Rzadko	Niezbyt często
Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz	Często	Często
Krwotok w miejscu wstrzyknięcia	Rzadko	Rzadko
Krwotok w miejscu cewnikowania	Rzadko	Rzadko
Krwotok urazowy	Rzadko	Niezbyt często
Krwotok w miejscu nacięcia	Rzadko	Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień – stosowanie może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność i niewyjaśniony wstrząs.

Zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym.

Tabela 12: Epizody krwawienia w badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

	Eteksylan dabigatran 110 mg dwa razy na dobę	Eteksylan dabigatran 150 mg dwa razy na dobę	Warfaryna
Pacjenci randomizowani	6 015	6 076	6 022
Duże krwawienie	347 (2,92%)	409 (3,40%)	426 (3,61%)
Krwawienie wewnątrzczaszkowe	27 (0,23%)	39 (0,32%)	91 (0,77%)
Krwawienie z przewodu pokarmowego	134 (1,13%)	192 (1,60%)	128 (1,09%)
Krwawienie ze skutkiem śmiertelnym	26 (0,22%)	30 (0,25%)	42 (0,36%)
Małe krwawienie	1 566 (13,16%)	1 787 (14,85%)	1 931 (16,37%)
Każde krwawienie	1 759 (14,78%)	1 997 (16,60%)	2 169 (18,39%)

Agranulocytoza i neutropenia

W okresie po wprowadzeniu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160,108). Eteksylanem dabigatranem leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży wystąpiły działania niepożądane.

W dwóch badaniach fazy III łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki produktu leczniczego narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy.

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia i zbadanie źródła krwawienia. Należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi.

U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży.

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia lub rekombinowanego czynnika VIIa. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07.

Mechanizm działania

Eteksylan dabigatran jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny.

Zahamowanie trombiny zapobiega powstawaniu zakrzepu. Dabigatran hamuje wolną trombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Działanie farmakodynamiczne

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej (SPAF)

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia wynosiła 175 ng/ml. Średnia geometryczna minimalnego stężenia wynosiła średnio 91,0 ng/ml.

Leczenie ZŻG i ZP (ZŻG/ZP)

Średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu wynosiła 59,7 ng/ml.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Badanie RE-LY

Randomizowano ogółem 18 113 pacjentów, których średni wiek wynosił 71,5 lat. Badanie wykazało, że eteksylan dabigatran w dawce 110 mg dwa razy na dobę jest nie gorszy od warfaryny w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej, zmniejszając ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego. Dawka 150 mg dwa razy na dobę powodowała znamienne zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego i krwotocznego.

	Eteksylan dabigatran 110 mg	Eteksylan dabigatran 150 mg	Warfaryna
Pacjenci randomizowani	6 015	6 076	6 022
Udar i (lub) zatorowość systemowa	183 (1,54%)	135 (1,12%)	203 (1,72%)

RELY-ABLE

Do badania przystąpiło 5 897 pacjentów. Potwierdzono długoterminowy profil bezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu dla obydwu badanych dawek.

Dane z badań nieinterwencyjnych (GLORIA-AF)

W badaniu wzięło udział 4 859 pacjentów. Duże krwawienie wystąpiło w 0,97 przypadków na 100 pacjento-lat.

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (RE-CIRCUIT)

Przeprowadzono badanie u 704 pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 5 (1,6%) pacjentów w grupie eteksylanu dabigatranu i u 22 (6,9%) pacjentów w grupie warfaryny.

Pacjenci po PCI z implantacją stentów (RE-DUAL PCI)

Badanie z udziałem 2 725 pacjentów. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranem 110 mg wynosiła 15,4% w porównaniu do 26,9% w grupie leczenia trzema lekami.

Leczenie ZŻG i ZP – RE-COVER i RE-COVER II

W badaniach randomizacją i leczeniem objęto odpowiednio 5153 i 5107 pacjentów. Badania wykazały, że leczenie eteksylanem dabigatranem w dawce 150 mg dwa razy na dobę było nie mniej skuteczne od terapii warfaryną.

Prewencja nawrotów ZŻG/ZP – RE-MEDY i RE-SONATE

W badaniu RE-MEDY randomizacji i leczeniu poddano odpowiednio 2 866 i 2 856 pacjentów. Badanie wykazało, że terapia eteksylanem dabigatranem była nie mniej skuteczna niż leczenie warfaryną. Badanie RE-SONATE wykazało wyższą skuteczność eteksylanu dabigatranu względem placebo z redukcją ryzyka z 5,6% do 0,4%.

Badania u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca

Badanie fazy II u 252 pacjentów wykazało więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i przypadków krwawienia podczas podawania eteksylanu dabigatranu niż warfaryny (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Badanie DIVERSITY wykazało nie mniejszą skuteczność eteksylanu dabigatranu względem standardowego leczenia u dzieci i młodzieży z ŻChZZ. Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów.

Badanie 1160.108 z udziałem 214 pacjentów wykazało, że u 3 pacjentów (1,4%) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym eteksylan dabigatran ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosiła około 6,5%.

Wchłanianie

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym. Z tego powodu należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%). Objętość dystrybucji wynosi od 60 do 70 l.

Metabolizm

Znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów.

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wynosił od około 12 do 14 godzin.

Niewydolność nerek

Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL) [ml/min]	gMean okres półtrwania [h]
≥80	13,4
≥50-<80	15,3
≥30-<50	18,4
<30	27,2

U dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) AUC jest około 2,7 razy większy. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) AUC było około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne fazy I wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów.

Niewydolność wątroby

U 12 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm.

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne było średnio 30% wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania.

Dzieci i młodzież

Obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do <18 lat.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg. Po dawkach toksycznych dla matek u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.

W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia. Dane z badania toksyczności u młodych nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności.

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.

Dabigatran, czynna cząstka eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

• Kwas winowy
• Guma arabska
• Hypromeloza
• Dimetykon 350
• Talk
• Hydroksypropyloceluloza

Otoczka kapsułki

• Karagen
• Potasu chlorek
• Tytanu dwutlenek (E 171)
• Hypromeloza
• Indygotyna (E 132)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

24 miesiące

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełka tekturowe zawierające 1 x 10, 3 x 10 lub 6 x 10 kapsułek, twardych w perforowanych blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC.

Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania po 6 x 10 kapsułek, twardych (180 kapsułek, twardych) w perforowanych blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC.

Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania po 1 x 50 kapsułek, twardych (100 kapsułek, twardych) w perforowanych blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego z blistra należy postępować zgodnie z poniższymi zaleceniami:

• Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.
• Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister.
• Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra.
• Należy odkleić folię blistra tylko przed wymaganym przyjęciem kapsułki twardej.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Niemcy

8. Numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu

Pozwolenie nr 27672

9. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 lutego 2023