Ulotka: Wasedoc, Kapsułki twarde (150 mg)
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Wasedoc, 150 mg, kapsułki twarde
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Kapsułka twarda.
Kapsułki z różowym, nieprzezroczystym wieczkiem i różowym, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 0el (około 23,4 mm), z nadrukowanym czarnym tuszem napisem „DA150”, zawierające białe lub białawe peletki i jasnożółty granulat.
4.1. Wskazania do stosowania
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. NVAF – non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający atak niedokrwienny (ang. TIA – transient ischemic attack); wiek ≥75 lat; niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze.
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych.
Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – ŻChZZ (ang. VTE – venous thromboembolic events) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży od 8 lat do wieku poniżej 18 lat.
Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Produkt leczniczy Wasedoc w postaci kapsułek może być stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 8 lat lub starszych, którzy potrafią połykać kapsułki w całości.
Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania danej postaci farmaceutycznej należy przepisać na podstawie wieku i masy ciała dziecka.
Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 1.
| Zalecenia dotyczące dawkowania | |
|---|---|
| Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) | 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę |
| Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP) | 300 mg dabigatranu eteksylanu w postaci jednej kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni |
| Zalecane zmniejszenie dawki | |
| Pacjenci w wieku ≥80 lat | dobowa dawka dabigatranu eteksylanu 220 mg przyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę |
| Pacjenci jednocześnie przyjmujący werapamil | |
| Zmniejszenie dawki do rozważenia | |
| Pacjenci w wieku 75-80 lat | dobową dawkę dabigatranu eteksylanu 300 mg lub 220 mg należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz ryzyka krwawień. |
| Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min) | |
| Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku, refluksem żołądkowo-przełykowym | |
| Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawień | |
W prewencji ZŻG/ZP dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki o mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.
W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub w ZŻG/ZP.
Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem
U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:
- Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (np. CrCL<30 mL/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
- Czynność nerek należy również ocenić, gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).
Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:
- Podczas leczenia dabigatranem eteksylanem czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w wybranych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek.
Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/min) jest metoda Cockcroft-Gault.
Czas stosowania
| Wskazanie | Czas stosowania |
|---|---|
| Zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków | Leczenie należy kontynuować długotrwale. |
| ZŻG/ZP | Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadku stałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP. |
Pominięcie dawki
Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę.
Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu
Nie należy przerywać leczenia dabigatranem eteksylanem bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).
Zmiana leczenia
Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: Po podaniu ostatniej dawki dabigatranu eteksylanu zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku leczenia ciągłego (patrz punkt 4.5).
Z dabigatranu eteksylanu na antagonistę witaminy K (ang. VKA): Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób:
- CrCL ≥50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu,
- CrCL ≥30-<50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania dabigatranu eteksylanu.
Dabigatran eteksylan może mieć wpływ na wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), dlatego pomiar INR lepiej odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonany po przerwaniu terapii dabigatranem eteksylanem na przynajmniej 2 dni.
Z leczenia VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie <2,0.
Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)
Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji.
Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków
Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie dabigatranem eteksylanem 150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia (patrz punkt 5.1).
Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów
Dabigatran eteksylan można stosować w skojarzeniu z leczeniem przeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku – Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 1 powyżej.
Pacjenci z ryzykiem krwawienia – Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować. Dostosowanie dawki zależy od decyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń. W przypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.
U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego.
Zaburzenia czynności nerek – Stosowanie dabigatranu eteksylanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 mL/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-≤80 mL/min). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min) zalecana dawka dabigatranu eteksylanu również wynosi 300 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyć zmniejszenie dawki do 220 mg dwa razy na dobę.
Stosowanie ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-gp (amiodaron, chinidyna, werapamil) – Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku amiodaronu lub chinidyny. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil.
Masa ciała – Nie jest konieczna modyfikacja dawki, jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała <50 kg.
Płeć – Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Dzieci i młodzież
Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu w prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.
W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po terapii lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni. W przypadku prewencji nawrotów ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po uprzedniej terapii.
Dabigatran eteksylan w postaci kapsułek należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien wynosić w miarę możliwości 12 godzin.
| Zakresy masy ciała i wieku | Pojedyncza dawka w mg | Całkowita dawka dobowa w mg | |
|---|---|---|---|
| Masa ciała w kg | Wiek w latach | ||
| 11 do <13 | 8 do <9 | 75 | 150 |
| 13 do <16 | 8 do <11 | 110 | 220 |
| 16 do <21 | 8 do <14 | 110 | 220 |
| 21 do <26 | 8 do <16 | 150 | 300 |
| 26 do <31 | 8 do <18 | 150 | 300 |
| 31 do <41 | 8 do <18 | 185 | 370 |
| 41 do <51 | 8 do <18 | 220 | 440 |
| 51 do <61 | 8 do <18 | 260 | 520 |
| 61 do <71 | 8 do <18 | 300 | 600 |
| 71 do <81 | 8 do <18 | 300 | 600 |
| >81 | 10 do <18 | 300 | 600 |
Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki:
- 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg
- 260 mg: jedna kapsułka 110 mg i jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg i dwie kapsułki 75 mg
- 220 mg: jako dwie kapsułki 110 mg
- 185 mg: jako jedna kapsułka 75 mg i jedna kapsułka 110 mg
- 150 mg: jako jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg
Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na podstawie wzoru Schwartza. Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży z eGFR <50 mL/min/1,73m2 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjentów z eGFR ≥50 mL/min/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 3.
Czas stosowania – Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie oceny stosunku korzyści i ryzyka.
Pominięcie dawki – Pominiętą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Nigdy nie wolno stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania – Nie należy przerywać leczenia bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność.
Zmiana leczenia
Z dabigatranu eteksylanu na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo: zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianą.
Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: należy przerwać podawanie pozajelitowego leku i rozpocząć podawanie dabigatranu eteksylanu od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnej dawki.
Z dabigatranu eteksylanu na VKA: pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem leczenia dabigatranem eteksylanem.
Z VKA na dabigatran eteksylan: należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć, jak tylko INR wyniesie <2,0.
Sposób podawania
Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.
Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
4.3. Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 mL/min) u dorosłych pacjentów
- eGFR <50 mL/min/1,73 m2 u dzieci i młodzieży
- Czynne, istotne klinicznie krwawienie
- Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym owrzodzenie w obrębie przewodu pokarmowego obecnie lub w przeszłości, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawny krwotok śródczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu
- Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna (UHF), heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności
- Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na przeżycie
- Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5)
- Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1)
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ryzyko krwotoku
Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabigatranu eteksylanu w przypadku chorób związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwi powinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia.
U dorosłych pacjentów w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik odwracający idarucyzumab (patrz punkt 4.9). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to świeża krew pełna lub osocze świeżo mrożone, koncentrat czynników krzepnięcia, koncentraty rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi.
W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z wyższym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę.
Czynniki ryzyka
| Czynnik ryzyka |
|---|
| Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne: Wiek ≥75 lat |
| Czynniki zwiększające stężenia osoczowe dabigatranu – Główne: Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30-50 mL/min CrCL); Silne inhibitory P-gp; Jednoczesne stosowanie słabo do umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor) |
| Dodatkowe: Niska masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów |
| Interakcje farmakodynamiczne: ASA i inne leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak klopidogrel; NLPZ; SSRI lub SNRI; Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę |
| Choroby/zabiegi o szczególnym ryzyku krwotoku: Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepliwości; Małopłytkowość lub zaburzenia czynności płytek krwi; Niedawna biopsja lub duży uraz; Bakteryjne zapalenie wsierdzia; Zapalenie błony śluzowej przełyku, żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy |
Dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia.
Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku
Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne, które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okres leczenia. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania dabigatranu eteksylanu jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną.
U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie dabigatranem eteksylanem. W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawienia musi zostać określone i można rozważyć zastosowanie idarucyzumabu.
Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia z przewodu pokarmowego.
Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych
Czas trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas kaolinowo-kefalinowy (aPTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji. U pacjentów stosujących dabigatran eteksylan badanie INR nie daje wiarygodnych wyników i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać badania INR.
| Badanie (najniższa wartość) | Wskazanie: Prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków i ZŻG/ZP |
|---|---|
| dTT [ng/ml] | >200 |
| ECT [x-krotność górnego limitu normy] | >3 |
| aPTT [x-krotność górnego limitu normy] | >2 |
| INR | Nie należy wykonywać |
Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku, gdy wyniki badań dTT, ECT lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy (GGN).
Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne
Pacjenci leczeni dabigatranem eteksylanem, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurom inwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Nie ma konieczności przerwania leczenia u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.
Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne – Należy doraźnie przerwać stosowanie dabigatranu eteksylanu. Dostępny jest idarucyzumab dla dorosłych pacjentów. Leczenie dabigatranem eteksylanem może być wznowione 24 godziny po podaniu idarucyzumabu.
Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych – Zabieg chirurgiczny lub interwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki.
Planowe zabiegi chirurgiczne – W miarę możliwości stosowanie dabigatranu eteksylanu należy przerwać co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia należy rozważyć przerwanie stosowania na 2-4 dni przed zabiegiem.
| Czynność nerek (CrCL w mL/min) | Szacowany okres półtrwania (godziny) | Wysokie ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny | Ryzyko standardowe |
|---|---|---|---|
| ≥80 | ~ 13 | 2 dni przed | 24 godziny przed |
| ≥50-<80 | ~ 15 | 2-3 dni przed | 1-2 dni przed |
| ≥30-<50 | ~ 18 | 4 dni przed | 2-3 dni przed (>48 godzin) |
| Czynność nerek (eGFR w mL/min/1,73 m2) | Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem |
|---|---|
| >80 | 24 godziny przed |
| 50–80 | 2 dni przed |
| <50 | Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3). |
Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe
Ryzyko krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnika zewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu.
Faza pooperacyjna
Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu tak szybko, jak to możliwe, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.
Zaburzenia czynności wątroby
Z udziału w głównych badaniach wykluczono pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych ponad 2-krotnie powyżej górnej granicy normy. Nie zaleca się stosowania dabigatranu eteksylanu w tej grupie pacjentów.
Interakcja z induktorami P-gp
Skojarzone stosowanie induktorów P-gp może zmniejszać stężenie dabigatranu w osoczu, dlatego też należy unikać ich podawania.
Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym
Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak dabigatran eteksylan, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.
Zawał mięśnia sercowego
W badaniu III fazy RE-LY całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę.
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową
Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową.
Dzieci i młodzież
W przypadku niektórych bardzo specyficznych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, należy rozważyć stosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje za pośrednictwem białek transportowych
Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp spowoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu.
| Inhibitory P-gp – jednoczesne stosowanie przeciwwskazane |
|---|
| Ketokonazol: zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym. |
| Dronedaron: spowodował odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podaniu. |
| Itrakonazol, cyklosporyna: na podstawie badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku ketokonazolu. |
| Glekaprewir i pibrentaswir: zwiększają ekspozycję na dabigatran i mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. |
| Takrolimus: hamujący wpływ na P-gp zbliżony do itrakonazolu i cyklosporyny, jednak inne dane wskazują, że hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory. |
Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4):
| Werapamil: Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, zakres zmian różni się w zależności od momentu podawania. Największy wzrost ekspozycji obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). |
| Amiodaron: stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. |
| Chinidyna: AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio odpowiednio o około 1,53 razy i 1,56 razy. |
| Klarytromycyna: stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax. |
| Tikagrelor: wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy po podaniu dawki nasycającej. |
| Pozakonazol: wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, nie został przebadany klinicznie. |
Induktory P-gp – Należy unikać jednoczesnego stosowania. Np. ryfampicyna lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina. Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%.
Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir – Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
Substrat P-gp – Digoksyna – nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek
Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: niefrakcjonowane heparyny (UFH), heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty i produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon.
Z danych z badania RE-LY jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych powodowało wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza. Jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.
| Lek | Interakcja |
|---|---|
| NLPZ | W trakcie jednoczesnego podawania w krótkotrwałym leczeniu bólu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego zwiększały ryzyko krwawienia o około 50%. |
| Klopidogrel | Skojarzone podawanie nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. |
| Kwas acetylosalicylowy | Skojarzone podawanie z dabigatranem 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki 81 mg i 325 mg. |
| Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) | Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna, i dabigatranu eteksylanu. |
| Inne interakcje | |
|---|---|
| SSRI, SNRI | Spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach. |
| Pantoprazol | Stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia. |
| Ranitydyna | Nie wywierała istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. |
Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450.
Dzieci i młodzież – Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Wasedoc.
Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Wasedoc u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Wasedoc nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią
Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta podczas karmienia piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Wasedoc należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Brak danych dotyczących ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg. Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Dabigatran eteksylan oceniano w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów, spośród nich około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem.
Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej, 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP.
Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były krwawienia, występujące u około 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków oraz u 14,4% dorosłych pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP.
| Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin | Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków | Leczenie ZŻG/ZP i prewencja ZŻG/ZP |
|---|---|---|
| Niedokrwistość | Często | Niezbyt często |
| Spadek stężenia hemoglobiny | Niezbyt często | Nieznana |
| Małopłytkowość | Niezbyt często | Rzadko |
| Spadek hematokrytu | Rzadko | Nieznana |
| Neutropenia | Nieznana | Nieznana |
| Agranulocytoza | Nieznana | Nieznana |
| Nadwrażliwość na lek | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Wysypka | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Świąd | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Reakcja anafilaktyczna | Rzadko | Rzadko |
| Obrzęk naczynioruchowy | Rzadko | Rzadko |
| Pokrzywka | Rzadko | Rzadko |
| Skurcz oskrzeli | Nieznana | Nieznana |
| Krwotok wewnątrzczaszkowy | Niezbyt często | Rzadko |
| Krwiak | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Krwotok | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Krwawienie z nosa | Często | Często |
| Krwioplucie | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Krwotok do przewodu pokarmowego | Często | Często |
| Ból brzucha | Często | Niezbyt często |
| Biegunka | Często | Niezbyt często |
| Niestrawność | Często | Często |
| Nudności | Często | Niezbyt często |
| Krwotok z odbytnicy | Niezbyt często | Często |
| Krwotok z żylaków odbytu | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Wrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie przełyku | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Zapalenie żołądka i przełyku | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Refluks żołądkowo-przełykowy | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Wymioty | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Dysfagia | Niezbyt często | Rzadko |
| Nieprawidłowa czynność wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej | Niezbyt często | Niezbyt często |
| Wzrost aktywności enzymów wątrobowych | Rzadko | Niezbyt często |
| Hiperbilirubinemia | Rzadko | Nieznana |
| Krwotok do skóry | Często | Często |
| Łysienie | Nieznana | Nieznana |
| Krwiak wewnątrzstawowy | Rzadko | Niezbyt często |
| Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, w tym krwiomocz | Często | Często |
| Krwotok w miejscu wstrzyknięcia | Rzadko | Rzadko |
| Krwotok w miejscu cewnikowania | Rzadko | Rzadko |
| Krwotok urazowy | Rzadko | Niezbyt często |
| Krwotok w miejscu nacięcia | Rzadko | Rzadko |
Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje w postaci krwawień
Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie dabigatranu eteksylanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub narządu. Dla dabigatranu eteksylanu zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnoty międzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji, oraz nefropatię związaną z leczeniem przeciwzakrzepowym.
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF
| Dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy na dobę | Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę | Warfaryna | |
|---|---|---|---|
| Pacjenci randomizowani | 6 015 | 6 076 | 6 022 |
| Duże krwawienie | 347 (2,92%) | 409 (3,40%) | 426 (3,61%) |
| Krwawienie wewnątrzczaszkowe | 27 (0,23%) | 39 (0,32%) | 91 (0,77%) |
| Krwawienie z przewodu pokarmowego | 134 (1,13%) | 192 (1,60%) | 128 (1,09%) |
| Krwawienie ze skutkiem śmiertelnym | 26 (0,22%) | 30 (0,25%) | 42 (0,36%) |
| Małe krwawienie | 1 566 (13,16%) | 1 787 (14,85%) | 1 931 (16,37%) |
| Każde krwawienie | 1 759 (14,78%) | 1 997 (16,60%) | 2 169 (18,39%) |
Leczenie ZŻG i ZP oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych
| Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę | Warfaryna | Współczynnik ryzyka (95% CI) | |
|---|---|---|---|
| Pacjenci objęci analizą bezpieczeństwa | 2 456 | 2 462 | |
| Duże krwawienia | 24 (1,0%) | 40 (1,6%) | 0,60 (0,36; 0,99) |
| Krwawienie śródczaszkowe | 2 (0,1%) | 4 (0,2%) | 0,50 (0,09; 2,74) |
| Duże krwawienie w obrębie układu pokarmowego | 10 (0,4%) | 12 (0,5%) | 0,83 (0,36; 1,93) |
| Krwawienie zagrażające życiu | 4 (0,2%) | 6 (0,2%) | 0,66 (0,19; 2,36) |
| Duże krwawienia/klinicznie istotne krwawienia | 109 (4,4%) | 189 (7,7%) | 0,56 (0,45; 0,71) |
| Jakiekolwiek krwawienia | 354 (14,4%) | 503 (20,4%) | 0,67 (0,59; 0,77) |
| Jakiekolwiek krwawienia w obrębie układu pokarmowego | 70 (2,9%) | 55 (2,2%) | 1,27 (0,90; 1,82) |
Agranulocytoza i neutropenia
W okresie po wprowadzeniu dabigatranu eteksylanu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano agranulocytozę i neutropenię. Częstość zgłaszania oszacowano na 7 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku agranulocytozy oraz 5 zdarzeń na 1 milion pacjento-lat w przypadku neutropenii.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania dabigatranu eteksylanu w leczeniu ŻChZZ i prewencji nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży badano w dwóch badaniach fazy III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatranem eteksylanem leczono łącznie 328 dzieci i młodzieży. Łącznie u 26% dzieci i młodzieży wystąpiły działania niepożądane.
W dwóch badaniach fazy III łącznie u 7 pacjentów (2,1%) wystąpił incydent dużego krwawienia, u 5 pacjentów (1,5%) klinicznie istotny inny niż duży incydent krwawienia, a u 75 pacjentów (22,9%) incydent małego krwawienia. Częstość występowania incydentów krwawień była ogółem większa w starszej grupie wiekowej (od 12 do <18 lat: 28,6%) niż w młodszych grupach wiekowych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.+ 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Większe niż zalecane dawki dabigatranu eteksylanu narażają pacjentów na zwiększone ryzyko krwawienia.
W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzyka krwawienia. Kalibrowany test ilościowy dTT lub powtarzane pomiary dTT umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu, również w przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.
Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia dabigatranem eteksylanem. Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającą diurezę. Dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy.
Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia
W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia dabigatranem eteksylanem i zbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy wdrożyć właściwe leczenie podtrzymujące, takie jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętości krwi.
U dorosłych pacjentów w sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży.
Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć również w przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych przeciwpłytkowych.
W przypadku poważnych krwawień należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, w zależności od lokalnych możliwości.
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC: B01AE07.
Mechanizm działania
Dabigatran eteksylan jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działania farmakologicznego. Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan szybko się wchłania i ulega przemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny.
Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwia ona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia.
Działanie farmakodynamiczne
Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu a działaniem przeciwzakrzepowym na podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT), ECT i APTT.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.
Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF
Dane kliniczne dotyczące skuteczności dabigatranu eteksylanu pochodzą z badania RE-LY, wieloośrodkowego, wielonarodowego, badania z randomizacją dwóch zaślepionych dawek dabigatranu eteksylanu (110 mg i 150 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do warfaryny.
W badaniu RE-LY randomizowano ogółem 18 113 pacjentów, których średni wiek wynosił 71,5 lat, a średnia ocena punktowa w skali CHADS2 wynosiła 2,1.
Badanie RE-LY wykazało, że dabigatran eteksylan w dawce 110 mg dwa razy na dobę jest nie gorszy od warfaryny w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej. Dawka 150 mg dwa razy na dobę powodowała znamienne zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego i krwotocznego, zgonu z przyczyn naczyniowych, krwotoku wewnątrzczaszkowego oraz krwawienia całkowitego w porównaniu do warfaryny.
| Dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy na dobę | Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę | Warfaryna | |
|---|---|---|---|
| Pacjenci randomizowani | 6 015 | 6 076 | 6 022 |
| Udar i (lub) zatorowość systemowa – Częstość występowania (%) | 183 (1,54) | 135 (1,12) | 203 (1,72) |
| Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI) | 0,89 (0,73; 1,09) | 0,65 (0,52; 0,81) | – |
| Wartość p przewagi | p = 0,2721 | p = 0,0001 | – |
| Dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy na dobę | Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę | Warfaryna | |
|---|---|---|---|
| Udar – Częstość występowania (%) | 171 (1,44) | 123 (1,02) | 187 (1,59) |
| Zatorowość systemowa – Częstość występowania (%) | 15 (0,13) | 13 (0,11) | 21 (0,18) |
| Udar niedokrwienny – Częstość występowania (%) | 152 (1,28) | 104 (0,86) | 134 (1,14) |
| Udar krwotoczny – Częstość występowania (%) | 14 (0,12) | 12 (0,10) | 45 (0,38) |
| Dabigatran eteksylan 110 mg dwa razy na dobę | Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę | Warfaryna | |
|---|---|---|---|
| Umieralność całkowita – Częstość występowania (%) | 446 (3,75) | 438 (3,64) | 487 (4,13) |
| Umieralność z przyczyn naczyniowych – Częstość występowania (%) | 289 (2,43) | 274 (2,28) | 317 (2,69) |
RELY-ABLE – Przedłużenie badania RE-LY dostarczyło dodatkowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania produktu. Do badania przystąpiło 5 897 pacjentów. Podczas dodatkowych 2,5 roku leczenia, z maksymalną ekspozycją trwającą ponad 6 lat, potwierdzono długoterminowy profil bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu dla obydwu badanych dawek.
Dane z badań nieinterwencyjnych
W nieinterwencyjnym badaniu (GLORIA-AF) zebrano dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznanym NVAF. W badaniu wzięło udział 4 859 pacjentów. Duże krwawienie wystąpiło w 0,97 przypadków na 100 pacjento-lat. Udar mózgu wystąpił w 0,65 przypadków na 100 pacjento-lat.
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków
Badanie RE-CIRCUIT przeprowadzono u 704 pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 5 (1,6%) pacjentów w grupie otrzymującej dabigatran eteksylan i u 22 (6,9%) pacjentów w grupie otrzymującej warfarynę (różnica ryzyka −5,3%; 95% CI −8,4; −2,2; P=0,0009).
Pacjenci po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z implantacją stentów
Badanie RE-DUAL PCI z udziałem 2 725 pacjentów oceniało terapię skojarzoną dwoma lekami dabigatranem eteksylanem i antagonistą P2Y12 w porównaniu do terapii skojarzonej trzema lekami z warfaryną. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami dabigatranem eteksylanem 110 mg wynosiła 15,4% w porównaniu do 26,9% w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami.
Leczenie ZŻG i ZP u dorosłych
Badania RE-COVER i RE-COVER II porównywały dabigatran eteksylan (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny u pacjentów z ostrą postacią ZŻG i (lub) ZP. Randomizacją i leczeniem objęto odpowiednio 5153 i 5107 pacjentów.
| Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę | Warfaryna | |
|---|---|---|
| Pacjenci poddani leczeniu | 2 553 | 2 554 |
| Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ | 68 (2,7 %) | 62 (2,4 %) |
| Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI) | 1,09 (0,77; 1,54) | |
Prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych
Badanie RE-MEDY porównywało dabigatran eteksylan (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny. Randomizacji i leczeniu poddano odpowiednio 2 866 i 2 856 pacjentów.
| Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę | Warfaryna | |
|---|---|---|
| Pacjenci poddani leczeniu | 1 430 | 1 426 |
| Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ | 26 (1,8%) | 18 (1,3%) |
| Współczynnik ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI) | 1,44 (0,78; 2,64) | |
Badanie RE-SONATE oceniało dabigatran eteksylan względem placebo. Wykazało, że dabigatran eteksylan jest bardziej skuteczny od placebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i (lub) ZP z redukcją ryzyka z 5,6% do 0,4% (p<0,0001).
| Dabigatran eteksylan 150 mg dwa razy na dobę | Placebo | |
|---|---|---|
| Pacjenci poddani leczeniu | 681 | 662 |
| Nawrót objawowej ŻChZZ i zgon w wyniku ŻChZZ | 3 (0,4%) | 37 (5,6%) |
| Współczynnik ryzyka względem placebo (95% CI) | 0,08 (0,02; 0,25) | |
Badania kliniczne dotyczące prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca
Przedmiotem badania fazy II było stosowanie dabigatranu eteksylanu i warfaryny u 252 pacjentów po niedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca. Więcej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i więcej przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania dabigatranu eteksylanu niż warfaryny (patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dabigatranu eteksylanu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu prewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.
Badanie DIVERSITY przeprowadzono w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zakresie leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży. Randomizacji poddano łącznie 267 pacjentów. Spośród 267 poddanych randomizacji pacjentów, 81 pacjentów (45,8%) w grupie przyjmującej dabigatran eteksylan i 38 pacjentów (42,2%) w grupie leczonej standardowo spełniało kryteria złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego.
Przeprowadzono również badanie fazy III (1160,108) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ. Do badania włączono 214 pacjentów. U 3 pacjentów (1,4%) wystąpił potwierdzony nawrót ŻChZZ w ciągu pierwszych 12 miesięcy.
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosiła około 6,5%.
Wchłanianie
Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.
W wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym.
Dystrybucja
Dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 l przekraczała objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie.
Metabolizm
Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki.
Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min.
Eliminacja
Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wynosił od około 12 do 14 godzin.
Szczególne grupy pacjentów
Niewydolność nerek – całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) całkowity wpływ był około 6 razy większy.
| Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (CrCL) [mL/min] | gMean (gCV%; zakres) okres półtrwania [h] |
|---|---|
| ≥80 | 13,4 (25,7%; 11,0-21,6) |
| ≥50-<80 | 15,3 (42,7%; 11,7-34,1) |
| ≥30-<50 | 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) |
| <30 | 27,2 (15,3%; 21,6-35,0) |
Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Usunięto odpowiednio od 50% do 60% stężenia dabigatranu.
Pacjenci w podeszłym wieku – specjalne badania farmakokinetyczne fazy I wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów.
Niewydolność wątroby – u 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do grupy kontrolnej.
Masa ciała – minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg.
Płeć – u pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne po podaniu dawki było średnio 30% wyższe.
Pochodzenie etniczne – nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.
Dzieci i młodzież
Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. Obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do <18 lat.
Interakcje farmakokinetyczne
Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktem leczniczym a atorwastatyną, digoksyną i diklofenakiem.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Skutki stosowania produktu leczniczego obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.
Obserwowano wpływ produktu leczniczego na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg. Po dawkach toksycznych dla matek u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów.
W badaniu toksyczności u młodych szczurów Han Wistar umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt.
W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.
Dabigatran, czynna cząstka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi w środowisku.
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki
- Celuloza mikrokrystaliczna
- Kroskarmeloza sodowa
- Krospowidon
- Kwas winowy (w postaci peletek)
- Hydroksypropyloceluloza
- Mannitol
- Magnezu stearynian
- Talk
Otoczka kapsułki
- Żelaza tlenek czerwony (E 172)
- Tytanu dwutlenek (E 171)
- Hypromeloza
Czarny tusz do nadruków
- Szelak
- Glikol propylenowy
- Amonowy wodorotlenek stężony
- Żelaza tlenek czarny (E172)
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
2 lata
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Produkt leczniczy Wasedoc, 150 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30 lub 60 kapsułek twardych, w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 opakowania po 60 kapsułek twardych (180 kapsułek twardych) lub w opakowaniach zbiorczych zawierających 2 opakowania po 50 kapsułek twardych (100 kapsułek twardych) w perforowanych blistrach Aluminium/OPA/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
