Ramidilan HCT, Kapsułki twarde (10 mg + 5 mg + 25 mg)

Ulotka: Ramidilan HCT, Kapsułki twarde (10 mg + 5 mg + 25 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde
Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde
Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde
Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg, kapsułki, twarde

2. Skład jakościowy i ilościowy

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde:
Każda kapsułka, twarda zawiera 5 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka, twarda zawiera 5 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka, twarda zawiera 10 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka, twarda zawiera 10 mg ramiprylu, 10 mg amlodypiny (w postaci 13,868 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Kapsułka, twarda

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde
Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze różowym i korpusem w kolorze jasnoszarym.

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde
Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze różowym i korpusem w kolorze kości słoniowej.

Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde:
Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w ciemnoróżowym i korpusem w kolorze żółtym.

Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg, kapsułki, twarde:
Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze brązowym i korpusem w kolorze karmelowym.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ramidilan HCT wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jako leczenie zastępcze, u pacjentów, u których uzyskano właściwą kontrolę ciśnienia stosując każdą z substancji czynnych w takiej samej dawce, jak w produkcie złożonym, ale w postaci oddzielnych tabletek (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecaną dawką dobową jest jedna kapsułka o danej mocy.

Kapsułki można przyjmować przed posiłkiem, w trakcie lub po posiłku, gdyż pokarm nie zmienia biodostępności produktu leczniczego (patrz punkt 5.2).

Stosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do leczenia początkowego.

U pacjentów, u których jednocześnie rozpoczyna się stosowanie ramiprylu, amlodypiny i leku moczopędnego, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętniczego.

Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki, należy indywidualnie dostosować dawki poszczególnych substancji czynnych, a następnie zmienić leczenie na produkt Ramidilan HCT o odpowiedniej mocy.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci otrzymujący leki moczopędne
Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących leki moczopędne ze względu na możliwość niedoboru płynów i (lub) soli. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Produktu Ramidilan HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż dawka zawartego w nim ramiprylu jest większa niż maksymalna dawka, dozwolona w tych zaburzeniach.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy osobno ustalać dawki ramiprylu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu (szczegółowe informacje znajdują się w ChPL, produktów jednoskładnikowych, zawierających te substancje czynne).

Dawkę dobową produktu Ramidilan HCT dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny:

• jeśli klirens kreatyniny jest ≥60 mL/min, maksymalna dawka dobowa to 10 mg + 10 mg + 25 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi od 30 do 60 mL/min, maksymalna dawka dobowa to 5 mg + 10 mg + 25 mg;
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] <30 mL/min/1,73 m²) stosowanie produktu Ramidilan HCT jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2);
• u pacjentów poddawanych hemodializoterapii: maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg + 10 mg + 25 mg; produkt leczniczy należy podać po kilku godzinach od zakończenia hemodializy.

Podczas stosowania produktu Ramidilan HCT należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. W razie pogorszenia się czynności nerek stosowanie produktu Ramidilan HCT należy przerwać i podawać osobno jego substancje czynne w odpowiednio dostosowanych dawkach.

Osoby w podeszłym wieku
Ze względu na ograniczoną liczbę danych, u osób w podeszłym wieku zaleca się zachowanie ostrożności, w tym częstsze kontrolowanie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadku stosowania maksymalnej dawki 10 mg + 10 mg + 25 mg.

Podczas zmiany leczenia pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.1) na produkt Ramidilan HCT należy stosować najmniejszą dostępną dawkę ramiprylu i amlodypiny.

Dzieci i młodzież
Nie zaleca się stosowania produktu Ramidilan HCT u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Sposób podawania

Kapsułki należy przyjmować doustnie, jeden raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Kapsułek nie należy żuć ani rozgryzać. Kapsułek nie należy popijać sokiem grejpfrutowym.

4.3. Przeciwwskazania

• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II [AIIRA]).
• Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).
• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).
• Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min).
• Niedociśnienie tętnicze lub stan niestabilny hemodynamicznie.
• Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.
• Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty).
• Jednoczesne stosowanie z antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) u pacjentów z nefropatią cukrzycową (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 mL/min/1,73 m²), patrz punkty 4.5 i 5.1.
• Nadwrażliwość na amlodypinę, pochodne dihydropirydyny, ramipryl, na inne inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), na hydrochlorotiazyd lub inne tiazydowe leki moczopędne, na pochodne sulfonamidowe, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Zaburzenia czynności wątroby

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym.

Szczególne grupy pacjentów

Kobiety w ciąży
Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia inhibitorem ACE lub AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE lub AIIRA i rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6), jeśli jest to wskazane.

Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego

• U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko nagłego znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki.

Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i koniecznie zastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów:

• z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
• z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej)
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką
• z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne)
• z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem
• poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub otrzymujących środki znieczulające, które powodują niedociśnienie tętnicze.

Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzeba uważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).

• Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego. Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

Pacjenci z niewydolnością serca
U pacjentów z niewydolnością serca należy zachować ostrożność. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo, z działem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc był większa w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Produktu leczniczego Ramidilan HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dawka zawartego w nim ramiprylu jest większa niż maksymalna dawka dobowa (2,5 mg) dopuszczalna do stosowania w zaburzeniach czynności wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Przed rozpoczęciem i podczas stosowania produktu Ramidilan HCT należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkę, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Jeśli produkt Ramidilan HCT stosowany jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia elektrolitów (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy.

Stosowanie produktu Ramidilan HCT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub tętnicy jedynej czynnej nerki jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również jego stosowania u pacjentów z jedną czynną nerką i u pacjentów z hipokaliemią. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.

Pacjenci w podeszłym wieku
Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne
Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed operacją.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez jednoczesne podawanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Obrzęk naczynioruchowy
U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5).

Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Ramidilan HCT. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ramidilan HCT wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5).

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ramidilan HCT.

Należy niezwłocznie podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Pacjenta należy wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez takich objawów).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania
Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy
Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany także jako trimetoprim z sulfametoksazolem), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5).

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) z hiponatremią. U osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.

Stosowanie produktu Ramidilan HCT można rozpocząć tylko po wyrównaniu hipokaliemii i występującej jednocześnie hipomagnezemii dowolnego stopnia. Tiazydowe i pokrewne leki moczopędne mogą spowodować hipokaliemię lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami, które przebiegają ze znaczną utratą potasu (takimi jak choroba nerek z utratą sodu lub przednerkowe [kardiogenne] zaburzenia czynności nerek).

Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (<3,5 mmol/l) u pacjentów z grup ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i (lub) niedożywieni i (lub) przyjmujący wiele leków, pacjenci z marskością wątroby, obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z niewydolnością wieńcową i z niewydolnością serca. W takim przypadku hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów naparstnicy na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca.

Ryzyko występuje również u pacjentów z wrodzonym lub spowodowanym przez leki wydłużonym odstępem QT w EKG. Hipokaliemia (a także bradykardia) jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, które mogą zagrażać życiu, zwłaszcza w przypadku bradykardii.

Przed rozpoczęciem stosowania tiazydowych leków moczopędnych zaleca się wyrównanie hipokaliemii i towarzyszącej jej hipomagnezemii dowolnego stopnia.

Pierwszą kontrolę stężenia potasu w osoczu należy wykonać w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia, a następnie zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy kontrolować równowagę elektrolitową, zwłaszcza stężenie potasu. W przypadku długotrwałego leczenia stężenie potasu w surowicy należy kontrolować na początku terapii. Na podstawie czynników ryzyka można rozważyć kontrolę do 3-4 tygodni, a następnie zaleca się regularne kontrole, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka.

Należy kontrolować stężenie sodu przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać lub nasilić istniejącą hiponatremię. U osób ze znacznym zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy i (lub) znacznym zmniejszeniem objętości krwi krążącej (co obserwuje się u pacjentów otrzymujących duże dawki leków moczopędnych), po rozpoczęciu stosowania hydrochlorotiazydu rzadko mogą wystąpić objawy niedociśnienia tętniczego. Zmniejszenie stężenia sodu w osoczu może początkowo przebiegać bezobjawowo, dlatego zasadniczą rolę odgrywają regularne kontrole, które powinny być częstsze u pacjentów z grup ryzyka, np. osób w podeszłym wieku, zwłaszcza niedożywionych i u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9).

Obserwowano pojedyncze przypadki hiponatremii z objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Tiazydowe leki moczopędne należy stosować tylko po wyrównaniu objętości krwi krążącej. W przeciwnym razie leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarza.

U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo kontrolować, czy nie występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, zwłaszcza stężenia potasu, sodu i magnezu.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry
W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (ang. non-melanoma skin cancer, NMSC) [raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd. W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę fotouczulające właściwości hydrochlorotiazydu.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a w przypadku narażenia – odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również punkt 4.8).

Neutropenia lub agranulocytoza
Rzadko obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne
Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel
Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE.

Nadwrażliwość na światło
Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8).

Jeśli w trakcie leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie terapii. Jeśli powtórne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i ostra jaskra z zamkniętym kątem
Hydrochlorotiazyd (sulfonamid) może wywoływać reakcję idiosynkratyczną, powodującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrą, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem. Do objawów należy nagłe pogorszenie ostrości widzenia lub ból oka, występujące zwykle w okresie od kilku godzin do tygodni po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Glikemia i lipidemia
Tiazydowe leki moczopędne mogą zmieniać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczna modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Kwas moczowy
Hydrochlorotiazyd, tak jak inne leki moczopędne, może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w osoczu, w wyniku zmniejszenia jego wydalania w moczu, i prowadzić do rozwoju hiperurykemii, a u podatnych pacjentów może w konsekwencji zaostrzać występujące wcześniej napady dny. Dawkę należy dostosować do stężenia kwasu moczowego w osoczu.

Skojarzone leczenie przeciwnadciśnieniowe
Zaleca się zmniejszenie dawki podczas stosowania z innym przeciwnadciśnieniowym produktem leczniczym, przynajmniej na początku leczenia.

Przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub inhibitorów reniny jest nasilane przez leczenie, które zwiększa aktywność reniny w osoczu (leki moczopędne). Należy zachować ostrożność, gdy inhibitor ACE, antagonista angiotensyny II lub bezpośredni inhibitor reniny stosuje się w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, zwłaszcza u pacjentów z niedoborem sodu i (lub) pacjentów z hipowolemią.

Sportowcy
Sportowcy powinni zwrócić szczególną uwagę na fakt, że produkt Ramidilan HCT zawiera substancję czynną, która może dawać dodatnią reakcję w kontrolnych badaniach antydopingowych.

Ostra toksyczność na układ oddechowy
Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić Ramidilan HCT i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

Inne
Toczeń: podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, zgłaszano przypadki zaostrzenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego układowego.

Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są częstsze u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową.

Sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu Ramidilan HCT z innymi produktami leczniczymi, dlatego w tym punkcie przedstawiono tylko informacje dotyczące znanych interakcji poszczególnych substancji czynnych.

Jednak ważne jest, aby brać pod uwagę możliwość nasilenia przez Ramidilan HCT hipotensyjnego działania innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. leków moczopędnych).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Substancje czynne produktu Ramidilan HCT	Znane interakcje	Skutek interakcji
Ramipryl i hydrochlorotiazyd	Sole litu	Inhibitory ACE i tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w ten sposób jego działanie toksyczne. Dlatego nie zaleca się łączenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu z litem. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu w surowicy.
Ramipryl	Błony o dużej przepuszczalności stosowane do dializoterapii lub hemofiltracji	Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializoterapia lub hemofiltracja z zastosowaniem pewnych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu mogą zwiększać ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie takich zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.
	Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan	Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan, a stosowania produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan nie należy rozpoczynać przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu Ramidilan HCT.
Amlodypina	Grejpfrut lub sok grejpfrutowy	Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia jej biodostępności u niektórych pacjentów i nasilenia działania zmniejszającego ciśnienie tętnicze.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Substancje czynne produktu Ramidilan HCT	Znane interakcje	Skutek interakcji
Ramipryl i hydrochlorotiazyd	Niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy	Należy uwzględnić możliwość osłabienia hipotensyjnego działania ramiprylu i hydrochlorotiazydu. Ponadto jednoczesne stosowanie produktu Ramidilan HCT i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi. Dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek na początku leczenia oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta.
	Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas	Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.
	Heparyna	Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
	Cyklosporyna	Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
	Azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna	Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2).
	Sympatykomimetyki i inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą osłabiać hipotensyjne działanie ramiprylu	Zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego. Hydrochlorotiazyd może osłabiać wazopresyjne działanie sympatykomimetyków.
	Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmienić liczbę komórek krwi	Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).
	Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina	Inhibitory ACE mogą zmniejszyć insulinooporność. W pojedynczych przypadkach działanie to może prowadzić do reakcji hipoglikemicznych u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwcukrzycowe. Dlatego zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego.
	Inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyna	Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
	Inhibitory neprylizyny (NEP) (np. racekadrotryl)	Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i inhibitora NEP (takiego jak racekadotryl) zgłaszano możliwość zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
	Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan	Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4).
Amlodypina	Inhibitory CYP3A4 (tj. inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna; werapamil lub diltiazem)	Jednoczesne stosowanie amlodypiny i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie, w tym znaczne, narażenia na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki.
	Induktory CYP3A4 (tj. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum)	Brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Dlatego podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4 należy zachować ostrożność.
	Dantrolen (w infuzji)	Po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano u zwierząt, prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią, migotanie komór i zapaść krążeniową. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.
	Symwastatyna	Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77% w porównaniu z podawaniem samej symwastatyny. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy zmniejszyć do 20 mg na dobę.
	Cyklosporyna	Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną ani u zdrowych ochotników, ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). Należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny u leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki i w razie konieczności zmniejszyć dawkę cyklosporyny.
	Takrolimus	Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem, konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane.
	Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny)	Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory.
Hydrochlorotiazyd	Leki, które mogą spowodować hipokaliemię	Hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym zaburzeniom rytmu serca (zwłaszcza typu torsades de pointes) i zwiększeniu toksyczności niektórych leków, takich jak digoksyna. Leki, które mogą spowodować hipokaliemię, wchodzą w liczne interakcje. Należą do nich kaliuretyczne leki moczopędne (w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym), leki przeczyszczające, glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd i amfoterycyna B (podawana dożylnie).
	Leki, które mogą spowodować hiponatremię	Stosowanie niektórych leków częściej wiąże się z wystąpieniem hiponatremii. Należą do nich leki moczopędne, desmopresyna, leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI, karbamazepina i okskarbazepina. Skojarzenie z tymi lekami zwiększa ryzyko hiponatremii.
	Leki, które mogą spowodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes	Ze względu na ryzyko hipokaliemii hydrochlorotiazyd należy stosować ostrożnie razem z produktami leczniczymi, które mogą spowodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes, zwłaszcza z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III i niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi. Przed zastosowaniem produktu leczniczego należy wyrównać hipokaliemię, obserwować stan kliniczny pacjenta oraz monitorować stężenie elektrolitów i zapis EKG.
	Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina	Możliwe jest wystąpienie reakcji hipoglikemicznych. Hydrochlorotiazyd może osłabić działanie leków przeciwcukrzycowych. Dlatego na początku leczenia skojarzonego zaleca się szczególnie uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi.
	Doustne leki przeciwzakrzepowe	Hydrochlorotiazyd może osłabić działanie jednocześnie stosowanych leków przeciwzakrzepowych.
	Glikozydy naparstnicy, substancje czynne powodujące wydłużenie odstępu QT i leki przeciwarytmiczne	Zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia) mogą zwiększyć ich działanie proarytmiczne lub osłabić działanie przeciwarytmiczne. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem stosowania, obserwować stan kliniczny pacjenta oraz monitorować stężenie elektrolitów i zapis EKG.
	Leki moczopędne oszczędzające potas (w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym)	Racjonalne leczenie skojarzone, korzystne u niektórych pacjentów, nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii lub (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek i cukrzycą) hiperkaliemii. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy, wykonywać badanie EKG i, jeśli to wskazane, ponownie rozważyć stosowane leczenie.
	Sole wapnia i produkty lecznicze zwiększające stężenie wapnia w osoczu	W przypadku jednoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem należy uwzględnić możliwość zwiększenia stężenia wapnia w surowicy, dlatego należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy.
	Leki powodujące niedociśnienie ortostatyczne	Leki przeciwnadciśnieniowe mogą spowodować niedociśnienie ortostatyczne. Działanie takie dotyczy takich leków, jak azotany, inhibitory 5-fosfodiesterazy, alfa-adrenolityki (również stosowane we wskazaniach urologicznych [alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, sylodosyna, tamsulosyna i terazosyna]), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki pochodne fenotiazyny, agoniści dopaminy, lewodopa, baklofen, amifostyna.
	Karbamazepina	Ryzyko hiponatremii w wyniku addytywnego działania z hydrochlorotiazydem. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego i parametrów laboratoryjnych.
	Leki wiążące kwasy żółciowe – żywice jonowymienne (np. kolestyramina)	Żywice jonowymienne wiążą tiazydowe leki moczopędne w jelicie i zmniejszają ich wchłanianie z przewodu pokarmowego o 43-85%. Podawanie hydrochlorotiazydu 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe powodowało zmniejszenie wchłaniania hydrochlorotiazydu o 30-35%. Tiazydowy lek moczopędny należy podawać 2 do 4 godzin przed lub 6 godzin po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe. Należy konsekwentnie utrzymywać ten schemat stosowania, a także kontrolować ciśnienie tętnicze, i w razie konieczności, zwiększyć dawkę leku moczopędnego.
	Środki kontrastujące zawierające jod	U pacjentów z odwodnieniem wywołanym przez leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, stosowanie dużych dawek jodowanych środków kontrastujących wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrej niewydolności nerek. Przed zastosowaniem takiego środka zawierającego jod zaleca się ponowne nawodnienie pacjenta.
	Cyklosporyna	Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi bez zmiany stężenia cyklosporyny we krwi, nawet bez niedoboru sodu. Możliwe jest również ryzyko hiperurykemii i takich powikłań, jak dna moczanowa.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (w tym ostra niewydolność nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ramidilan HCT w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu Ramidilan HCT w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Informacje dotyczące ramiprylu

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i rozpocząć leczenie alternatywne, jeśli jest to wskazane.

Wiadomo, że stosowanie inhibitora ACE/antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3. Jeśli narażenie na inhibitor ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować noworodki, których matki przyjmowały inhibitor ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Informacje dotyczące amlodypiny

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w czasie ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu.

Informacje dotyczące hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd stosowany długotrwale w drugim i trzecim trymestrze ciąży może powodować niedokrwienie płodu i łożyska, z ryzykiem opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto u noworodków narażonych na hydrochlorotiazyd w okresie poprzedzającym poród zgłaszano rzadkie przypadki hipoglikemii i małopłytkowości. Hydrochlorotiazyd może zmniejszyć objętość osocza i przepływ maciczno-łożyskowy.

Informacje dotyczące ramiprylu+amlodypiny+hydrochlorotiazydu

Nie ma doświadczenia dotyczącego podawania produktu Ramidilan HCT kobietom w ciąży. Na podstawie dostępnych danych odnoszących się do poszczególnych substancji czynnych nie zaleca się jego stosowania w pierwszym trymestrze ciąży, a stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Stosowanie produktu Ramidilan HCT w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Należy uwzględnić korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki i podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy odstawić lub nie rozpoczynać leczenia produktem Ramidilan HCT.

Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Obie substancje czynne przenikają do mleka kobiecego w takich ilościach, że przyjmowane przez matkę w dawkach leczniczych mogą działać na karmione piersią dziecko. Dostępne są niewystarczające informacje o stosowaniu ramiprylu w okresie karmienia piersią; preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego. Stosowanie leków tiazydowych w czasie karmienia piersią wiązało się ze zmniejszeniem, a nawet zahamowaniem laktacji. Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na substancje czynne, będące pochodnymi sulfonamidowymi, rozwój hipokaliemii i żółtaczki. Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji wywołanych przez obie substancje czynne u karmionego piersią dziecka należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki.

Nie wiadomo, czy amlodypina przenika do mleka kobiecego.

Płodność

Informacje dotyczące amlodypiny

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

Informacje dotyczące hydrochlorotiazydu

Brak danych dotyczących wpływu hydrochlorotiazydu na płodność u ludzi.

W badaniach na zwierzętach hydrochlorotiazyd nie wpływał na płodność ani na zapłodnienie (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy zmniejszenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania, i stanowią w ten sposób zagrożenie w sytuacjach, gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn).

Sytuacje te mają miejsce głównie na początku leczenia oraz po zmianie z innych leków. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ramipryl
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ramiprylu są: zwiększone stężenie potasu we krwi