Ulotka: Lenalidomide Teva, Kapsułki twarde (15 mg)
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Lenalidomide Teva, 5 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Teva, 10 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Teva, 15 mg, kapsułki, twarde
Lenalidomide Teva, 25 mg, kapsułki, twarde
2. Skład jakościowy i ilościowy
Lenalidomide Teva, 5 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera lenalidomidu chlorowodorek uwodniony, mikronizowany w ilości odpowiadającej 5 mg lenalidomidu.
Lenalidomide Teva, 10 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera lenalidomidu chlorowodorek uwodniony, mikronizowany w ilości odpowiadającej 10 mg lenalidomidu.
Lenalidomide Teva, 15 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera lenalidomidu chlorowodorek uwodniony, mikronizowany w ilości odpowiadającej 15 mg lenalidomidu.
Lenalidomide Teva, 25 mg, kapsułki, twarde
Każda kapsułka zawiera lenalidomidu chlorowodorek uwodniony, mikronizowany w ilości odpowiadającej 25 mg lenalidomidu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Lenalidomide Teva, 5 mg, kapsułki, twarde – Każda kapsułka zawiera 0,5 mg sodu.
Lenalidomide Teva, 10 mg, kapsułki, twarde – Każda kapsułka zawiera 0,9 mg sodu.
Lenalidomide Teva, 15 mg, kapsułki, twarde – Każda kapsułka zawiera 1,35 mg sodu.
Lenalidomide Teva, 25 mg, kapsułki, twarde – Każda kapsułka zawiera 2,25 mg sodu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Kapsułka, twarda.
Lenalidomide Teva, 5 mg, kapsułki, twarde
Twarde, nieprzezroczyste kapsułki w rozmiarze „4” (o długości około 14,3 mm), z czarnym nadrukiem „5” na białym korpusie, z białym wieczkiem, zawierające proszek lub sprasowany proszek w kolorze od białawego do jasnożółtego lub beżowego.
Lenalidomide Teva, 10 mg, kapsułki, twarde
Twarde, nieprzezroczyste kapsułki w rozmiarze „2” (o długości około 18 mm), z czarnym nadrukiem „10” na korpusie w kolorze kości słoniowej oraz z zielonym wieczkiem, zawierające proszek lub sprasowany proszek w kolorze od białawego do jasnożółtego lub beżowego.
Lenalidomide Teva, 15 mg, kapsułki, twarde
Twarde, nieprzezroczyste kapsułki, w rozmiarze „1” (o długości około 19,4 mm), z czarnym nadrukiem „15” na białym korpusie, z niebieskim wieczkiem, zawierające proszek lub sprasowany proszek w kolorze od białawego do jasnożółtego lub beżowego.
Lenalidomide Teva, 25 mg, kapsułki, twarde
Twarde, nieprzezroczyste kapsułki, w rozmiarze „0” (o długości około 21,7 mm), z czarnym nadrukiem „25” na białym korpusie, z białym wieczkiem, zawierające proszek lub sprasowany proszek w kolorze od białawego do jasnożółtego lub beżowego.
4.1. Wskazania do stosowania
Szpiczak mnogi
Produkt Lenalidomide Teva w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych.
Produkt Lenalidomide Teva w terapii skojarzonej z deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem lub z melfalanem i prednizonem (patrz punkt 4.2) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczonym uprzednio szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu.
Produkt Lenalidomide Teva w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia.
Zespoły mielodysplastyczne
Produkt Lenalidomide Teva w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z anemią zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe.
Chłoniak z komórek płaszcza
Produkt Lenalidomide Teva w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Chłoniak grudkowy
Produkt Lenalidomide Teva w skojarzeniu z rytuksymabem (przeciwciałem anty-CD20) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym (ang. FL – follicular lymphoma) (stopnia 1-3a).
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie produktem Lenalidomide Teva powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.
We wszystkich, opisanych niżej wskazaniach:
- Dawkowanie modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).
- Dostosowania dawki, w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia, zalecane są w przypadku wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia, lub innych działań toksycznych 3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem.
- W przypadku wystąpienia neutropenii, w postępowaniu terapeutycznym należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.
- Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 godzin, pacjent może zażyć tę dawkę. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien zażyć tej dawki, ale powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze następnego dnia.
Dawkowanie
Nowo rozpoznany szpiczak mnogi (NDMM)
Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, podawany do progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu.
Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ANC) wynosi < 1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 x 109/l.
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci mogą kontynuować leczenie lenalidomidem i deksametazonem do progresji choroby lub nietolerancji.
| Lenalidomid | Deksametazon* | |
|---|---|---|
| Dawka początkowa | 25 mg | 40 mg |
| Poziom dawki -1 | 20 mg | 20 mg |
| Poziom dawki -2 | 15 mg | 12 mg |
| Poziom dawki -3 | 10 mg | 8 mg |
| Poziom dawki -4 | 5 mg | 4 mg |
| Poziom dawki -5 | 2,5 mg | Nie dotyczy |
* Dawkę można zmniejszać niezależnie dla obu produktów.
Trombocytopenia
| Jeśli liczba płytek krwi | Zalecane postępowanie |
|---|---|
| Zmniejszy się do < 25 x 109/l | Przerwanie leczenia lenalidomidem do końca cyklu* |
| Powróci do > 50 x 109/l | Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce o 1 poziom mniejszej w następnym cyklu leczenia |
* Jeżeli toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) wystąpi > 15. dnia cyklu, podawanie lenalidomidu zostanie przerwane przynajmniej do końca danego 28-dniowego cyklu.
Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) — neutropenia
| Jeśli ANC | Zalecane postępowanie* |
|---|---|
| Najpierw zmniejszy się do < 0,5 x 109/l | Przerwanie leczenia lenalidomidem |
| Powróci do > 1 x 109/l i neutropenia jest jedynym obserwowanym objawem toksyczności | Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę |
| Powróci do > 0,5 x 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia | Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę |
| Ponownie zmniejszy się poniżej < 0,5 x 109/l | Przerwanie leczenia lenalidomidem |
| Powróci do > 0,5 x 109/l | Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę |
* Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.
W przypadku toksyczności hematologicznej, dawkę lenalidomidu można przywrócić do kolejnego wyższego poziomu (dawka nie może przekroczyć dawki początkowej) w zależności od poprawy czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez przynajmniej 2 kolejne cykle: wartość ANC >1,5 x 109/l, liczba płytek krwi > 100 x 109/l na początku nowego cyklu).
Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, z kontynuacją w postaci leczenia lenalidomidem i deksametazonem do wystąpienia progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu
Leczenie początkowe: lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem
Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 x 109/l.
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 21-dniowego cyklu, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Bortezomib należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (1,3 mg/m2 powierzchni ciała) dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11. każdego 21-dniowego cyklu. Dodatkowe informacje na temat dawkowania, schematu podawania i dostosowywania dawki produktów stosowanych razem z lenalidomidem, patrz punkt 5.1 i odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego.
Zaleca się przeprowadzenie maksymalnie ośmiu 21-dniowych cykli leczenia (24 tygodnie leczenia początkowego).
Kontynuacja leczenia: lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji
Kontynuowanie podawania lenalidomidu w dawce 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli w skojarzeniu z deksametazonem. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności.
| Lenalidomid* | |
|---|---|
| Dawka początkowa | 25 mg |
| Poziom dawki -1 | 20 mg |
| Poziom dawki -2 | 15 mg |
| Poziom dawki -3 | 10 mg |
| Poziom dawki -4 | 5 mg |
| Poziom dawki -5 | 2,5 mg |
* Dawkowanie można zmniejszać niezależnie dla wszystkich produktów.
Trombocytopenia
| Jeśli liczba płytek krwi | Zalecane postępowanie |
|---|---|
| Zmniejszy się do < 30 x 109 | Przerwanie leczenia lenalidomidem |
| Powróci do > 50 x 109/l | Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę |
| Ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l | Przerwanie leczenia lenalidomidem |
| Powróci do > 50 x 109/l | Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę |
Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) — neutropenia
| Jeśli ANC | Zalecane postępowanie* |
|---|---|
| Najpierw zmniejszy się do < 0,5 x 109/l | Przerwanie leczenia lenalidomidem |
| Powróci do > 1 x 109/l i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością | Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę |
| Powróci do > 0,5 x 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia | Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę |
| Ponownie zmniejszy się poniżej < 0,5 x 109/l | Przerwanie leczenia lenalidomidem |
| Powróci do > 0,5 x 109/l | Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę |
Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego lenalidomidem, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu
Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,5 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 x 109/l.
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, przez nie więcej niż 9 cykli. Zalecana dawka melfalanu wynosi 0,18 mg/kg masy ciała doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka prednizonu wynosi 2 mg/kg masy ciała doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego z powodu nietolerancji, leczeni są lenalidomidem w monoterapii, według schematu: 10 mg raz na dobę doustnie w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli do progresji choroby.
| Lenalidomid | Melfalan | Prednizon | |
|---|---|---|---|
| Dawka początkowa | 10 mg* | 0,18 mg/kg | 2 mg/kg |
| Poziom dawki -1 | 7,5 mg | 0,14 mg/kg | 1 mg/kg |
| Poziom dawki -2 | 5 mg | 0,10 mg/kg | 0,5 mg/kg |
| Poziom dawki -3 | 2,5 mg | Nie dotyczy | 0,25 mg/kg |
* Jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.
Trombocytopenia
| Jeśli liczba płytek krwi | Zalecane postępowanie |
|---|---|
| Najpierw zmniejszy się do < 25 x 109/l | Przerwanie leczenia lenalidomidem |
| Powróci do > 25 x 109 | Wznowienie leczenia lenalidomidem i melfalanem w dawce na poziomie -1 przy następnym cyklu leczenia |
| Ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l | Przerwanie leczenia lenalidomidem |
| Powróci do > 30 x 109 | Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę |
Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym pacjentów po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ASCT)
Leczenie podtrzymujące lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim znormalizowaniu parametrów hematologicznych po ASCT u pacjentów niewykazujących dowodów na progresję choroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli ANC wynosi < 1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 x 109/l.
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę bez przerwy (w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli) do progresji choroby lub nietolerancji. Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeżeli będzie dobrze tolerowany.
| Dawka początkowa (10 mg) | Dawka zwiększona (15 mg)* | |
|---|---|---|
| Poziom dawki -1 | 5 mg | 10 mg |
| Poziom dawki -2 | 5 mg (dni 1-21 co 28 dni) | 5 mg |
| Poziom dawki -3 | Nie dotyczy | 5 mg (dni 1-21 co 28 dni) |
Nie podawać dawki mniejszej niż 5 mg (dni 1-21 co 28 dni). * Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeżeli jest dobrze tolerowana.
Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia
Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,0 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 x 109/l lub < 30 x 109/l, w zależności od nacieczenia szpiku kostnego przez komórki plazmatyczne.
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4., 9. do 12. i 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle leczenia, a następnie 40 mg raz na dobę w dniach 1.-4. co 28 dni.
| Dawka początkowa | 25 mg |
| Poziom dawki -1 | 15 mg |
| Poziom dawki -2 | 10 mg |
| Poziom dawki -3 | 5 mg |
Zespoły mielodysplastyczne (MDS)
Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 0,5 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 25 x 109/l.
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli.
| Dawka początkowa | 10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni |
| Poziom dawki -1 | 5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni |
| Poziom dawki -2 | 2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni |
| Poziom dawki -3 | 2,5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 28., co 28 dni |
Należy przerwać stosowanie lenalidomidu u pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, objawiająca się przynajmniej 50% spadkiem konieczności przeprowadzania przetoczeń lub, przy braku przetoczeń, zwiększonym o 1 g/dl stężeniem hemoglobiny.
Chłoniak z komórek płaszcza
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę, w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli.
| Dawka początkowa | 25 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni |
| Poziom dawki -1 | 20 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni |
| Poziom dawki -2 | 15 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni |
| Poziom dawki -3 | 10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni |
| Poziom dawki -4 | 5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni |
| Poziom dawki -5 | 2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni / 5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 21., co 28 dni |
Chłoniak grudkowy (FL)
Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 x 109/l, chyba że jest to skutkiem nacieczenia szpiku kostnego przez chłoniak.
Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 20 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli leczenia. Zalecana dawka początkowa rytuksymabu wynosi 375 mg/m2 dożylnie co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu w cyklach od 2. do 5.
| Dawka początkowa | 20 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni |
| Poziom dawki -1 | 15 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni |
| Poziom dawki -2 | 10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni |
| Poziom dawki -3 | 5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni |
Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) lub Chłoniak grudkowy (FL) – Zespół rozpadu guza (TLS)
Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać leczenie zapobiegające TLS (allopurynol, rasburykaza lub równoważne) i odpowiednie nawodnienie (doustnie) w ciągu pierwszego tygodnia pierwszego cyklu lub dłużej, jeśli istnieją wskazania kliniczne.
Reakcja typu „tumour flare”
W zależności od uznania lekarza u pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu „tumour flare” 1. lub 2. stopnia, lenalidomid można nadal stosować bez przerw i zmiany dawkowania. U pacjentów z reakcją typu „tumour flare” 3. lub 4. stopnia należy przerwać leczenie lenalidomidem i rozpocząć leczenie z zastosowaniem NLPZ, kortykosteroidów i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych.
Wszystkie wskazania
Przy wystąpieniu działań toksycznych 3. lub 4. stopnia, których wystąpienie zostało uznane za związane ze stosowaniem lenalidomidu, należy przerwać leczenie i ponownie je rozpocząć w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu < 2., według uznania lekarza.
Stosowanie lenalidomidu należy przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki 4. stopnia, wysypki związanej ze złuszczaniem się skóry, wysypki związanej z powstawaniem pęcherzy, lub w przypadku podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Jeżeli leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia tych objawów, nie należy go wznawiać po ich ustąpieniu.
Szczególne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież
Produktu leczniczego Lenalidomide Teva nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat, ze względu na bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 5.1).
Osoby w podeszłym wieku
Lenalidomid był stosowany w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku do 91 lat, u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi w wieku do 95 lat oraz u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza w wieku do 88 lat.
Pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie zbadać przed decyzją o wdrożeniu leczenia. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, dawka początkowa deksametazonu to 20 mg/dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki; u pacjentów z cięższymi zaburzeniami czynności nerek może wystąpić obniżona tolerancja na leczenie. Należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane jest kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Szpiczak mnogi
| Czynność nerek (CLcr) | Dostosowanie dawki |
|---|---|
| Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 < CLcr < 50 ml/min.) | 10 mg raz na dobę |
| Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CLcr < 30 ml/min., bez konieczności dializowania) | 7,5 mg raz na dobę / 15 mg co drugi dzień |
| Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (CLcr < 30 ml/min., konieczność dializowania) | 5 mg raz na dobę. W dniach dializowania dawkę należy podawać po dializie |
Zespoły mielodysplastyczne
| Czynność nerek (CLcr) | Dostosowanie dawki | |
|---|---|---|
| Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 < CLcr < 50 ml/min.) | Dawka początkowa | 5 mg raz na dobę (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli) |
| Poziom dawki -1 | 2,5 mg raz na dobę (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) | |
| Poziom dawki -2 | 2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) | |
| Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CLcr < 30 ml/min., bez konieczności dializowania) | Dawka początkowa | 2,5 mg raz na dobę (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli) |
| Poziom dawki -1 | 2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) | |
| Poziom dawki -2 | 2,5 mg dwa razy w tygodniu (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) | |
| Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (CLcr < 30 ml/min., konieczność dializowania) | Dawka początkowa | 2,5 mg raz na dobę (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli) |
| Poziom dawki -1 | 2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) | |
| Poziom dawki -2 | 2,5 mg dwa razy w tygodniu (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli) |
Chłoniak z komórek płaszcza
| Czynność nerek (CLcr) | Dostosowanie dawki (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli) |
|---|---|
| Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 < CLcr < 50 ml/min.) | 10 mg raz na dobę |
| Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CLcr < 30 ml/min., bez konieczności dializowania) | 7,5 mg raz na dobę / 15 mg co drugi dzień |
| Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (CLcr < 30 ml/min., konieczność dializowania) | 5 mg raz na dobę. W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie |
Chłoniak grudkowy
| Czynność nerek (CLcr) | Dostosowanie dawki (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli) |
|---|---|
| Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 < CLcr < 60 ml/min) | 10 mg raz na dobę |
| Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CLcr < 30 ml/min, bez konieczności dializowania) | 5 mg raz na dobę |
| Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, konieczność dializowania) | 5 mg raz na dobę. W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie |
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Lenalidomid nie był oficjalnie badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Podanie doustne. Produkt Lenalidomide Teva w kapsułkach należy zażywać doustnie, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Kapsułek nie wolno otwierać, łamać ani rozgryzać. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą; można je przyjmować z posiłkiem lub bez.
4.3. Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Kobiety w ciąży.
- Kobiety mogące zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.
Ostrzeżenie dotyczące ciąży
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie. W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi.
Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.
Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę
Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:
- wiek > 50 lat i naturalny brak menstruacji przez > 1 rok;
- przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa;
- uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia;
- genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy.
Poradnictwo
Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:
- pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka;
- pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia;
- nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji;
- pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji;
- pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę;
- pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego;
- pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie;
- pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu.
W przypadku mężczyzn zażywających lenalidomid, dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz, że jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie. Wszyscy mężczyźni zażywający lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:
- zrozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę;
- zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia;
- zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciążę, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego.
Antykoncepcja
Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem. Odpowiednie metody zapobiegania ciąży mogą obejmować następujące przykłady: implanty; system terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel; octan medroksyprogesteronu w postaci depot; sterylizacja przez podwiązanie jajowodów; pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron.
Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.
Testy ciążowe
U kobiet mogących zajść w ciążę trzeba wykonać pod nadzorem personelu medycznego testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z lokalną praktyką. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania.
Dodatkowe środki ostrożności
Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego leku innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia. Podczas leczenia lenalidomidem i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi ani nasienia. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką.
Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Zawał mięśnia sercowego
U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawały mięśnia sercowego, szczególnie u tych ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem.
Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic
Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy.
Nadciśnienie płucne
U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu.
Neutropenia i trombocytopenia
Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi przed rozpoczęciem leczenia, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc.
Zaburzenia czynności tarczycy
Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia.
Neuropatia obwodowa
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, o którym wiadomo, że może wywoływać ciężką neuropatię obwodową.
Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza
W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (TFR), w tym przypadki zgonów.
Wczesny zgon
W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu.
Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne
U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS.
Drugie nowotwory pierwotne
W badaniach klinicznych uprzednio leczonych pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid i deksametazon obserwowano zwiększenie częstości drugich nowotworów pierwotnych (SPM).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby (w tym zakończone zgonem).
Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii
Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, w tym zapalenie płuc.
Reaktywacja zakażenia wirusowego
U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkich przypadków reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML), w tym przypadki zakończone zgonem.
Zaćma
Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.
Substancje pomocnicze
Sód: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem.
Doustne środki antykoncepcyjne
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. Jednak deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A i prawdopodobnie wywiera również wpływ na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu.
Warfaryna
Jednoczesne wielokrotne podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia.
Digoksyna
Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększało stężenie osoczowe digoksyny (0,5 mg, pojedyncza dawka) o 14%. Zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny.
Statyny
Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy w przypadku jednoczesnego podawania statyn i lenalidomidu.
Deksametazon
Równoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę).
Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P
W warunkach in vitro, lenalidomid jest substratem dla glikoproteiny P, ale nie jest jej inhibitorem. Równoczesne podawanie w dawce wielokrotnej chinidyny lub temsyrolimusu nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ze względu na właściwości teratogenne, lenalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę.
Kobiety mogące zajść w ciążę / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać przerwane, a pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty doświadczonego w ocenie teratogennego skutku leczenia.
Lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia i jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie. Wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący lenalidomid muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji.
Ciąża
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie. Lenalidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka ludzkiego. Dlatego podczas leczenia lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Badania na szczurach z wykorzystaniem lenalidomidu w dawkach do 500 mg/kg nie wykazały występowania działań niepożądanych związanych z płodnością ani szkodliwego wpływu na płodność rodziców.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Lenalidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Streszczenie profilu bezpieczeństwa
Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo. Należały do nich: zapalenie płuc, zakażenie płuc.
Do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo należały: neutropenia, zapalenie oskrzeli, biegunka, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, skurcze mięśni, leukopenia, astenia, kaszel, trombocytopenia, zapalenie żołądka i jelit i gorączka.
W badaniu SWOG S0777 następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnym bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem: niedociśnienie tętnicze, zakażenie płuc, odwodnienie.
Najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, niż u pacjentów otrzymujących placebo/deksametazon były: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) oraz neutropenia 4. stopnia.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana.
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych we wszystkich wskazaniach należą: zakażenia (w tym zapalenie płuc), neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia, zaparcia, biegunka, kurcze mięśni, wysypka, zmęczenie, astenia, gorączka oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.
Opis wybranych działań niepożądanych
Teratogenność
Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. U małp lenalidomid wywoływał wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i w mniejszym stopniu leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem lub leczenie lenalidomidem w monoterapii są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej.
Zawał mięśnia sercowego
U pacjentów przyjmujących lenalidomid odnotowano zawał mięśnia sercowego, w szczególności u tych ze znanymi czynnikami ryzyka.
Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne
W związku ze stosowaniem lenalidomidu odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS.
Drugie nowotwory pierwotne
W badaniach klinicznych pacjentów ze szpiczakiem, leczonych uprzednio lenalidomidem i deksametazonem, w porównaniu do grup kontrolnych, obejmujące głównie podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry.
Zaburzenia wątroby
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane: ostra niewydolność wątroby i cholestaza (oba zaburzenia mogą prowadzić do zgonu), toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby oraz mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby.
Rabdomioliza
Obserwowano rzadkie przypadki rabdomiolizy, niektóre z nich wówczas, gdy lenalidomid podawano jednocześnie ze statyną.
Zaburzenia żołądka i jelit
Podczas leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, która może prowadzić do powikłań septycznych, mogących prowadzić do zgonu.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Brak jest specyficznych doświadczeń w leczeniu przedawkowania lenalidomidu u pacjentów, chociaż w badaniach z różnymi dawkami niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, natomiast w badaniach z pojedynczą dawką niektórzy pacjenci otrzymali dawkę do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach miały głównie charakter hematologiczny. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki o działaniu immunosupresyjnym, kod ATC: L04AX04
Mechanizm działania
Lenalidomid wiąże się bezpośrednio do cereblonu, który jest częścią składową kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, wiążąc się z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Prowadzi to do ich ubikwitynacji i następnie degradacji, co skutkuje bezpośrednią cytotoksycznością i działaniem immunomodulacyjnym.
Lenalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych, zwiększa odporność zależną od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK) oraz zwiększa liczbę komórek NK, T i NKT. W MDS z delecją 5q lenalidomid wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu, nasilając apoptozę komórek z delecją 5q.
Skojarzenie lenalidomidu i rytuksymabu zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) i bezpośrednią apoptozę guza w komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego.
Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także inne rodzaje aktywności, takie jak właściwości antyangiogenne i proerytropoetyczne.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu oceniano w sześciu badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, w dwóch badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim, w jednym badaniu klinicznym fazy III i jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, w jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza oraz w jednym badaniu fazy III i jednym badaniu fazy IIIb z udziałem pacjentów z iNHL.
Nowo rozpoznany szpiczak mnogi
Leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów po ASCT
Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy III: CALGB 100104 i IFM 2005-02.
W badaniu CALGB 100104 wyniki PFS wykazały 62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 33,9 miesiąca w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 19,0 miesięcy w grupie placebo.
W badaniu IFM 2005-02 wyniki PFS wykazały 48-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 40,1 miesiąca w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 22,8 miesiąca w grupie placebo.
Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych
W badaniu SWOG S0777 wyniki PFS wykazały 24-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść schematu RVd (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p <0,010). Mediana ogólnego PFS wynosiła 42,5 miesiąca w grupie otrzymującej schemat RVd oraz 29,9 miesiąca w grupie Rd.
Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych
Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu oceniono w badaniu MM-020, porównującym leczenie lenalidomidem i deksametazonem (Rd) podawane przez 2 różne okresy do leczenia melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT). Mediana PFS wynosiła 26,0 miesięcy (grupa Rd), 21,0 miesięcy (grupa Rd18) i 21,9 miesiąca (grupa MPT).
Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu
Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu zostało ocenione w badaniu MM-015. Mediana PFS wynosiła 27,4 miesiąca w grupie MPR+R w porównaniu do 13,1 miesiąca w grupie MPp+p.
Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia
Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały ocenione w badaniach MM-009 i MM-010. Mediana TTP wyniosła 60,1 tygodnia u pacjentów leczonych len/dex w porównaniu do 20,1 tygodnia u pacjentów otrzymujących placebo/dex.
Zespoły mielodysplastyczne
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniono w badaniach MDS-004 i MDS-003. W badaniu MDS-004, znacząco większy odsetek pacjentów osiągnął niezależność od przetoczeń przy podawaniu lenalidomidu w dawce 10 mg, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (55,1% vs. 6,0%).
Chłoniak z komórek płaszcza
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano w badaniu MCL-002. Mediana PFS wynosiła 37,6 tygodnia w grupie lenalidomidu w porównaniu do 22,7 tygodnia w grupie kontrolnej.
Chłoniak grudkowy
Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem oceniano w badaniu AUGMENT (CC-5013-NHL-007). Mediana PFS wynosiła 39,4 miesiąca w grupie lenalidomid i rytuksymab w porównaniu do 13,8 miesiąca w grupie placebo i rytuksymab (HR = 0,40; 95% CI 0,29; 0,55; p < 0,0001).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała właściwe dla produktu Lenalidomide Teva zwolnienie z obowiązku dołączania wyników mające zastosowanie do wszystkich podgrup populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomid ma asymetryczny atom węgla i dlatego też może występować w czynnie optycznie postaciach S(-) i R(+). Lenalidomid jest produkowany jako mieszanina racemiczna.
Wchłanianie
Lenalidomid ulegał szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, przy czym maksymalne stężenie w osoczu występowało po 0,5 do 2 godzin od podania. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego.
U zdrowych ochotników równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych obniża wchłanianie leku. Jednakże lenalidomid może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia.
Dystrybucja
Stopień wiązania (14C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza było niskie i wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (< 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę i jest niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania mu substancji.
Metabolizm i eliminacja
Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Większość lenalidomidu wydalana jest z moczem. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosił 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane było w kale.
U zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę, okres półtrwania w osoczu wynosi około 3 godziny i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.
Osoby w podeszłym wieku
Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku.
Zaburzenia czynności nerek
Wraz z pogorszeniem czynności nerek (< 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie się całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek < 50 ml/min. Około 30% produktu leczniczego zostało usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy.
Zaburzenia czynności wątroby
Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu. Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Inne czynniki wewnętrzne
Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (33 – 135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki badania wskazują, że lenalidomid powodował zewnętrzne wady wrodzone włącznie z atrezją odbytu oraz wady wrodzone kończyn górnych i dolnych u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w trakcie ciąży.
Stosowanie lenalidomidu może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły > 2 000 mg/kg/dobę u gryzoni. Wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych.
Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę u małp przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności. Wielokrotne podawanie doustne dawek 1 i 2 mg/kg/dobę u małp przez maksymalnie 1 rok spowodowało odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy.
Badania mutagenności prowadzone in vitro oraz in vivo ujawniły brak działania mutagennego leku na poziomie genowym i chromosomalnym. Nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.
Badania toksyczności w okresie rozwojowym zostały wcześniej przeprowadzone u królików. Brak płata środkowego płuc obserwowano przy dawce 10 i 20 mg/kg/dobę, a przemieszczenie nerek obserwowano przy dawce 20 mg/kg/dobę.
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki
- Krzemionka koloidalna bezwodna
- Celuloza mikrokrystaliczna, typ 301
- Kroskarmeloza sodowa, typ A
- Talk
Osłonka kapsułki
Lenalidomide Teva, 10 mg, kapsułki, twarde
- Żelatyna
- Tytanu dwutlenek (E171)
- Żelaza tlenek żółty (E172)
- Indygotyna FD&C Blue (E132)
Lenalidomide Teva, 5 mg, 25 mg, kapsułki, twarde
- Żelatyna
- Tytanu dwutlenek (E171)
Lenalidomide Teva, 15 mg, kapsułki, twarde
- Żelatyna
- Tytanu dwutlenek (E171)
- Indygotyna FD&C Blue (E132)
Tusz nadruku
- Szelak
- Glikol propylenowy (E1520)
- Amonowy wodorotlenek, stężony (E 527)
- Żelaza tlenek czarny (E172)
- Potasu wodorotlenek
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3. Okres ważności
3 lata.
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Lenalidomide Teva, 5 mg, 10 mg, 15 mg, kapsułki, twarde
Wielkość opakowania: 7, 21 lub 63 kapsułek, twardych w blistrach oraz 7 x 1, 21 x 1, 63 x 1 kapsułek, twardych w blistrach jednodawkowych.
Lenalidomide Teva, 25 mg, kapsułki, twarde
Wielkość opakowania 21 lub 63 kapsułek, twardych w blistrach oraz 21 x 1 lub 63 x 1 kapsułek, twardych w blistrach jednodawkowych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Kapsułek nie wolno otwierać ani łamać. W razie kontaktu proszku zawierającego lenalidomid ze skórą, należy natychmiast dokładnie ją umyć wodą z mydłem. W razie kontaktu lenalidomidu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą.
Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Rękawiczki należy następnie ostrożnie zdjąć, aby uniknąć narażenia skóry, umieścić w zamykanej polietylenowej torebce plastikowej i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy zwrócić do apteki, w celu ich bezpiecznego usunięcia, zgodnie z lokalnymi przepisami.
