Fypalan, Tabletki powlekane (4 mg)

Ulotka: Fypalan, Tabletki powlekane (4 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Fypalan, 2 mg, tabletki powlekane
Fypalan, 4 mg, tabletki powlekane
Fypalan, 6 mg, tabletki powlekane
Fypalan, 8 mg, tabletki powlekane
Fypalan, 10 mg, tabletki powlekane
Fypalan, 12 mg, tabletki powlekane

2. Skład jakościowy i ilościowy

Fypalan 2 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg perampanelu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 177,1 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Fypalan 4 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg perampanelu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 175,2 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Fypalan 6 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 6 mg perampanelu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 173,3 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Fypalan 8 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 8 mg perampanelu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 171,4 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Fypalan 10 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg perampanelu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 169,5 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Fypalan 12 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 12 mg perampanelu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 167,6 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Tabletka powlekana

Fypalan 2 mg tabletki powlekane
Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach 9,1 ± 0,2 mm i grubości 3,8 mm ± 0,3 mm.

Fypalan 4 mg tabletki powlekane
Czerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach 9,1 ± 0,2 mm i grubości 3,8 mm ± 0,3 mm.

Fypalan 6 mg tabletki powlekane
Pomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach 9,1 ± 0,2 mm i grubości 3,8 mm ± 0,3 mm.

Fypalan 8 mg tabletki powlekane
Jasnoróżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach 9,1 ± 0,2 mm i grubości 3,8 mm ± 0,3 mm.

Fypalan 10 mg tabletki powlekane
Zielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach 9,1 ± 0,2 mm i grubości 3,8 mm ± 0,3 mm.

Fypalan 12 mg tabletki powlekane
Szare do barwy fioletowej, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach 9,1 ± 0,2 mm i grubości 3,8 mm ± 0,3 mm.

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Fypalan jest wskazany w leczeniu wspomagającym:

• napadów częściowych z napadami wtórnie uogólnionymi lub bez napadów wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 4 lat.
• pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u pacjentów w wieku od 7 lat z idiopatyczną uogólnioną padaczką.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę perampanelu należy stopniowo zwiększać w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, w celu optymalizacji równowagi pomiędzy skutecznością i tolerancją.

Perampanel należy przyjmować doustnie, raz na dobę bezpośrednio przed snem.

Lekarz powinien zapisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc produktu w zależności od masy ciała i dawki. Perampanel jest dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych, w tym w postaci zawiesiny doustnej.

Napady częściowe

Wykazano, że leczenie perampanelem w dawkach od 4 mg/dobę do 12 mg/dobę jest skuteczne w przypadku częściowych napadów padaczkowych.

W poniższej tabeli zamieszczono zestawienie zaleceń dotyczących dawkowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 4 lat. Dalsze szczegóły podano w poniższej tabeli.

	Osoby dorosłe/młodzież (w wieku od 12 lat)	Dzieci (4–11 lat) ≥ 30 kg	Dzieci (4–11 lat) od 20 do < 30 kg	Dzieci (4–11 lat) < 20 kg
Zalecana dawka początkowa	2 mg/dobę	2 mg/dobę	1 mg/dobę	1 mg/dobę
Dostosowanie dawki (stopniowe zwiększanie)	2 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	2 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	1 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	1 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)
Zalecana dawka podtrzymująca	4–8 mg/dobę	4–8 mg/dobę	4–6 mg/dobę	2–4 mg/dobę
Dostosowanie dawki (stopniowe zwiększanie)	2 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	2 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	1 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	0,5 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)
Zalecana dawka maksymalna	12 mg/dobę	12 mg/dobę	8 mg/dobę	6 mg/dobę

Osoby dorosłe i młodzież w wieku ≥ 12 lat
Leczenie perampanelem należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 2 mg (raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie, zgodnie ze znajdującymi się poniżej zaleceniami dotyczącymi okresu półtrwania), w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, do dawki podtrzymującej od 4 mg/dobę do 8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji po dawce 8 mg/dobę, dawkę można stopniowo zwiększać o 2 mg/dobę do 12 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż raz na dwa tygodnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż raz w tygodniu.

Dzieci (od 4 do 11 lat) o masie ciała ≥ 30 kg
Leczenie perampanelem należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 2 mg (raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie, zgodnie z podanymi poniżej danymi dotyczącymi okresu półtrwania), w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, do dawki podtrzymującej wynoszącej od 4 mg/dobę do 8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji przy dawce 8 mg/dobę dawkę można stopniowo zwiększać o 2 mg/dobę do 12 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co 2 tygodnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co tydzień.

Dzieci (od 4 do 11 lat) o masie ciała od 20 kg do < 30 kg
Leczenie perampanelem należy rozpocząć od dawki 1 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 1 mg (raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie, zgodnie z podanymi poniżej danymi dotyczącymi okresu półtrwania), w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, do dawki podtrzymującej wynoszącej od 4 mg/dobę do 6 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji przy dawce 6 mg/dobę dawkę można stopniowo zwiększać o 1 mg/dobę do 8 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co 2 tygodnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co tydzień.

Dzieci (od 4 do 11 lat) o masie ciała < 20 kg
Leczenie perampanelem należy rozpocząć od dawki 1 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 1 mg (raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie, zgodnie z podanymi poniżej danymi dotyczącymi okresu półtrwania), w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, do dawki podtrzymującej wynoszącej od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji przy dawce 4 mg/dobę dawkę można stopniowo zwiększać o 0,5 mg/dobę do 6 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co 2 tygodnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co tydzień.

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Wykazano, że leczenie perampanelem w dawkach do 8 mg/dobę jest skuteczne w przypadku napadów padaczkowych toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych.

W poniższej tabeli zamieszczono zestawienie zaleceń dotyczących dawkowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 7 lat. Dalsze szczegóły podano w poniższej tabeli.

	Osoby dorosłe/młodzież (w wieku od 12 lat)	Dzieci (7–11 lat) ≥ 30 kg	Dzieci (7–11 lat) od 20 do < 30 kg	Dzieci (7–11 lat) < 20 kg
Zalecana dawka początkowa	2 mg/dobę	2 mg/dobę	1 mg/dobę	1 mg/dobę
Dostosowanie dawki (stopniowe zwiększanie)	2 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	2 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	1 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	1 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)
Zalecana dawka podtrzymująca	Do 8 mg/dobę	4–8 mg/dobę	4–6 mg/dobę	2–4 mg/dobę
Dostosowanie dawki (stopniowe zwiększanie)	2 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	2 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	1 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)	0,5 mg/dobę (nie częściej niż co tydzień)
Zalecana dawka maksymalna	12 mg/dobę	12 mg/dobę	8 mg/dobę	6 mg/dobę

Osoby dorosłe i młodzież w wieku ≥ 12 lat
Leczenie perampanelem należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 2 mg (raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie, zgodnie ze znajdującymi się poniżej zaleceniami dotyczącymi okresu półtrwania), w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, do dawki podtrzymującej wynoszącej do 8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji po dawce 8 mg/dobę, dawkę można zwiększyć do 12 mg/dobę, co może być skuteczne u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.4). U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę należy zwiększać nie częściej niż raz na dwa tygodnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę należy zwiększać nie częściej niż raz w tygodniu.

Dzieci (od 7 do 11 lat) o masie ciała ≥ 30 kg
Leczenie perampanelem należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 2 mg (raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie, zgodnie z podanymi poniżej danymi dotyczącymi okresu półtrwania), w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, do dawki podtrzymującej wynoszącej od 4 mg/dobę do 8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji przy dawce 8 mg/dobę dawkę można stopniowo zwiększać o 2 mg/dobę do 12 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co 2 tygodnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co tydzień.

Dzieci (od 7 do 11 lat) o masie ciała od 20 kg do < 30 kg
Leczenie perampanelem należy rozpocząć od dawki 1 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 1 mg (raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie, zgodnie z podanymi poniżej danymi dotyczącymi okresu półtrwania), w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, do dawki podtrzymującej wynoszącej od 4 mg/dobę do 6 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji przy dawce 6 mg/dobę dawkę można stopniowo zwiększać o 1 mg/dobę do 8 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co 2 tygodnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co tydzień.

Dzieci (od 7 do 11 lat) o masie ciała < 20 kg
Leczenie perampanelem należy rozpocząć od dawki 1 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 1 mg (raz na tydzień lub raz na 2 tygodnie, zgodnie z podanymi poniżej danymi dotyczącymi okresu półtrwania), w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, do dawki podtrzymującej wynoszącej od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji przy dawce 4 mg/dobę dawkę można stopniowo zwiększać o 0,5 mg/dobę do 6 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co 2 tygodnie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz punkt 4.5), dawkę można zwiększać nie częściej niż co tydzień.

Zaprzestanie stosowania
Zaleca się stopniowe odstawianie produktu leczniczego w celu minimalizacji ryzyka nawrotu napadów. Jednak, ze względu na długi okres półtrwania i związane z tym powolne zmniejszanie się stężenia w osoczu, w razie absolutnej konieczności możliwe jest nagłe przerwanie leczenia perampanelem.

Pominięcie dawek
Pominięcie pojedynczej dawki: w związku z tym, że perampanel ma długi okres półtrwania, pacjent powinien poczekać i przyjąć kolejną dawkę zgodnie ze schematem dawkowania.

W razie pominięcia więcej niż 1 dawki w okresie krótszym niż pięciokrotność okresu półtrwania perampanelu [3 tygodnie dla pacjentów, którzy nie stosują leków przeciwpadaczkowych przyspieszających metabolizm perampanelu, 1 tydzień dla pacjentów, którzy stosują leki przeciwpadaczkowe przyspieszające metabolizm perampanelu (patrz punkt 4.5)], należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia od ostatnio stosowanej dawki.

Jeżeli pacjent przerwał stosowanie perampanelu na dłużej niż pięciokrotność okresu półtrwania, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania początkowego.

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej)
Do badań klinicznych dotyczących stosowania perampanelu w leczeniu padaczki nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można ustalić czy osoby takie nie reagują w sposób odmienny od młodszych pacjentów. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących od 905 pacjentów w podeszłym wieku leczonych perampanelem (w badaniach przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, we wskazaniach innych niż padaczka), nie wykazała zależnych od wieku różnic w profilu bezpieczeństwa. Wyniki te, wraz ze stwierdzonym brakiem zależnych od wieku różnic w ekspozycji na perampanel, wskazują, że nie jest konieczne dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność, stosując perampanel u osób w podeszłym wieku, mając na uwadze możliwość wystąpienia interakcji lekowej u pacjentów leczonych wieloma produktami leczniczymi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania perampanelu u pacjentów z umiarkowanymi ani z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów poddawanych hemodializie.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawkowanie można rozpocząć od 2 mg. Dawkę należy zwiększać o 2 mg nie częściej niż co 2 tygodnie, w zależności od tolerancji i skuteczności.

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie należy przekraczać dawki 8 mg perampanelu. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności perampanelu u dzieci w wieku poniżej 4 lat z napadami częściowymi ani u dzieci w wieku poniżej 7 lat z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi.

Sposób podawania
Produkt Fypalan należy przyjmować doustnie, raz na dobę przed snem. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletkę należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletki nie należy żuć, rozkruszać ani dzielić.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Myśli samobójcze
U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi w różnych wskazaniach zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają zwiększonego ryzyka po zastosowaniu perampanelu.

W związku z tym, pacjentów (dzieci, młodzież i dorosłych) należy obserwować pod kątem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych oraz należy rozważyć włączenie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować, aby w razie wystąpienia myśli i zachowań samobójczych zgłosili się po poradę do lekarza.

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs, ang. severe cutaneous adverse reactions)
W związku z leczeniem perampanelem zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCARs), w tym reakcji na lek przebiegającej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) i zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu (częstość występowania nieznana, patrz punkt 4.8).

Przepisując lek, należy poinformować pacjentów o możliwych objawach przedmiotowych i podmiotowych, a następnie uważnie monitorować pod kątem reakcji skórnych.

Do objawów DRESS należą zazwyczaj, jednak nie wyłącznie, gorączka, wysypka związana z zajęciem innego układu narządów, limfadenopatia, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby oraz eozynofilia.

Należy pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka czy limfadenopatia, mogą występować nawet bez widocznej wysypki.

Do objawów SJS należą zwykle, między innymi, oddzielenie się skóry (martwica naskórka / pęcherz) <10%, rumieniowante zmiany skórne (zlewne), gwałtowna progresja, bolesne atypowe zmiany o wyglądzie tarczy strzelniczej i (lub) purpurowe plamki o znacznym rozsiewie lub duży rumień (zlewny), pęcherze/nadżerka w obrębie więcej niż dwóch błon śluzowych.

W razie stwierdzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na wystąpienie tego rodzaju działań niepożądanych należy niezwłocznie odstawić perampanel i rozważyć alternatywną metodę leczenia (stosownie do sytuacji).

Jeśli w związku ze stosowaniem perampanelu u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS, w żadnym wypadku nie należy ponownie rozpoczynać u niego leczenia perampanelem.

Napady nieświadomości i miokloniczne
Napady nieświadomości i miokloniczne to dwa rodzaje napadów uogólnionych, które często występują u pacjentów z idiopatyczną, uogólnioną padaczką. Wiadomo, że inne leki przeciwpadaczkowe wywołują lub nasilają napady tego typu. Pacjenci, u których występują napady nieświadomości lub napady miokloniczne, powinni być obserwowani podczas leczenia produktem Fypalan.

Zaburzenia układu nerwowego
Perampanel może powodować zawroty głowy oraz senność i dlatego może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7).

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Perampanel podawany w dawce 12 mg/dobę może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progestageny. W związku z tym, zaleca się stosowanie dodatkowych, innych niż hormonalne metod antykoncepcji w trakcie stosowania produktu Fypalan (patrz punkt 4.5 i 4.6).

Upadki
Zaobserwowano podwyższone ryzyko upadków, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Przyczyna tego jest niejasna.

Agresja, zaburzenia psychotyczne
U pacjentów leczonych perampanelem zgłaszano występowanie agresywnych, wrogich i nietypowych zachowań. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych perampanelem agresję, złość, rozdrażnienie i zaburzenia psychotyczne zgłaszano częściej po zastosowaniu większych dawek leku. Większość tych zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowała samoistnie lub po dostosowaniu dawki. Jednakże niektórzy pacjenci mieli myśli o skrzywdzeniu innych osób, napaści fizycznej lub zastraszeniu (<1% w badaniach klinicznych dotyczących perampanelu). Zgłaszano występowanie myśli o zabójstwie u pacjentów. Należy pouczyć pacjentów i opiekunów, aby w razie zaobserwowania znaczących zmian nastroju lub wzorców zachowań, natychmiast powiadomili o tym fachowy personel medyczny. W razie wystąpienia takich objawów należy zmniejszyć dawkę perampanelu, a jeśli objawy mają ciężki charakter – rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

Możliwość nadużywania
W przypadku pacjentów z nadużywaniem leków w wywiadzie, należy zachować ostrożność, a pacjenta należy obserwować pod kątem objawów nadużywania perampanelu.

Jednoczesne stosowanie z przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi indukującymi CYP3A
Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie po dodaniu perampanelu w ustalonych dawkach do jednocześnie stosowanych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych indukujących CYP3A (karbamazepina, fenytoina, okskarbazepina) był mniejszy niż po dodaniu go do przeciwpadaczkowych produktów leczniczych niebędącymi induktorami enzymów. W przypadku zmiany leczenia z wykorzystaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych niebędących induktorami na leczenie z wykorzystaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych indukujących enzymy i na odwrót należy obserwować odpowiedź pacjenta na leczenie. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę można każdorazowo zwiększać lub zmniejszać o 2 mg (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie z innymi (nie przeciwpadaczkowe) produktami leczniczymi indukującymi lub hamującymi cytochrom P450
W przypadku włączenia lub odstawienia produktów leczniczych będących induktorami lub inhibitorami cytochrom P450, należy uważnie obserwować tolerancję i odpowiedź kliniczną pacjenta, ponieważ stężenie perampanelu w osoczu może się zmniejszyć lub zwiększyć; konieczne może być odpowiednie dostosowanie dawki perampanelu.

Hepatotoksyczność
Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności (głównie podwyższone poziomy enzymów wątrobowych) w związku ze stosowaniem perampanelu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W razie stwierdzenia podwyższonych poziomów enzymów wątrobowych należy rozważyć monitorowanie czynności wątroby.

Substancje pomocnicze
Laktoza
Produkt Fypalan zawiera laktozę i w związku z tym nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Perampanel nie jest uznawany za silny induktor lub inhibitor enzymów cytochromu P450 lub transferazy glukuronylowej (UGT) (patrz punkt 5.2).

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Wykazano, że u zdrowych kobiet, perampanel podawany przez 21 dni w dawce 12 mg (ale nie w dawce 4 lub 8 mg/dobę) jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, zmniejszał ekspozycję na lewonorgestrel (średnie wartości Cmax i AUC były niższe o 40%). Wartość AUC etynyloestradiolu nie zmieniała się pod wpływem perampanelu w dawce 12 mg, natomiast wartość Cmax była mniejsza o 18%. W związku z tym, u kobiet, u których konieczne jest stosowanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę, należy uwzględnić możliwość obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progesteron i stosować dodatkową, skuteczną metodę antykoncepcji (wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna, prezerwatywa) (patrz punkt 4.4).

Interakcje perampanelu z innymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi
Prawdopodobne interakcje perampanelu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi oceniano w badaniach klinicznych. Wpływ perampanelu (w dawce do 12 mg raz na dobę) na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych oceniano w zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji z trzech badań klinicznych III fazy z udziałem młodzieży i osób dorosłych z napadami częściowymi. W innej zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji z dwudziestu badań fazy I z udziałem zdrowych pacjentów otrzymujących perampanel w dawce do 36 mg oraz z jednego badania fazy II i sześciu badań fazy III z udziałem dzieci, młodzieży i osób dorosłych z napadami częściowymi lub z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi otrzymujących perampanel w dawce do 16 mg raz na dobę, oceniano wpływ innych jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych na klirens perampanelu. W tabeli poniżej podsumowano wpływ tych interakcji na średnie stężenia w stanie równowagi:

Lek przeciwpadaczkowy podawany w skojarzeniu	Wpływ leku przeciwpadaczkowego na stężenie perampanelu	Wpływ perampanelu na stężenie leku przeciwpadaczkowego
Karbamazepina	3-krotne zmniejszenie	Zmniejszenie o <10%
Klobazam	Brak wpływu	Zmniejszenie o <10%
Klonazepam	Brak wpływu	Brak wpływu
Lamotrygina	Brak wpływu	Zmniejszenie o <10%
Lewetiracetam	Brak wpływu	Brak wpływu
Okskarbazepina	2-krotne zmniejszenie	Zwiększenie o 35%1)
Fenobarbital	Zmniejszenie o 20%	Brak wpływu
Fenytoina	2-krotne zmniejszenie	Brak wpływu
Topiramat	Zmniejszenie o 20%	Brak wpływu
Kwas walproinowy	Brak wpływu	Zmniejszenie o <10%
Zonisamid	Brak wpływu	Brak wpływu

¹⁾ Nie oceniano aktywnego metabolitu monohydroksykarbazepiny.

W oparciu o wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi oraz pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi stwierdzono, że całkowity klirens perampanelu wzrastał po jednoczesnym podaniu z karbamazepiną (3-krotnie) oraz fenytoiną lub okskarbazepiną (2-krotnie). Substancje te są znanymi induktorami enzymów metabolicznych (patrz punkt 5.2). Należy pamiętać o tym działaniu i uwzględnić go w przypadku uzupełniania schematu leczenia pacjenta o wymienione leki przeciwpadaczkowe lub w przypadku ich odstawiania. Klonazepam, lewetiracetam, fenobarbital, topiramat, zonisamid, klobazam, lamotrygina ani kwas walproinowy nie wpływały w sposób istotny klinicznie na klirens perampanelu.

W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z napadami częściowymi perampanel w najwyższych poddawanych ocenie dawkach (12 mg/dobę) nie wpływał w sposób klinicznie istotny na klirens klonazepamu, lewetiracetamu, fenobarbitalu, fenytoiny, topiramatu, zonisamidu, karbamazepiny, klobazamu, lamotryginy ani kwasu walproinowego.

Wykazano, że perampanel zmniejsza klirens okskarbazepiny o 26%. Okskarbazepina jest szybko metabolizowana przez reduktazę cytozolową do aktywnego metabolitu, monohydroksykarbazepiny. Nie jest znany wpływ perampanelu na stężenie monohydroksykarbazepiny.

Perampanel podaje się w dawce pozwalającej na uzyskanie działania klinicznego, niezależnie od innych leków przeciwpadaczkowych.

Wpływ perampanelu na substraty CYP3A
U osób zdrowych perampanel (6 mg raz na dobę, przez 20 dni) zmniejszał wartość AUC midazolamu o 13%. Nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia ekspozycji na midazolam (lub inny wrażliwy substrat CYP3A) po większych dawkach perampanelu.

Wpływ induktorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu
Przypuszcza się, że silne induktory cytochromu P450, takie jak ryfampicyna i dziurawiec, zmniejszają stężenie perampanelu i nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia w ich obecności wyższych stężeń reaktywnych metabolitów w osoczu. Wykazano, że felbamat zmniejsza stężenie niektórych produktów leczniczych i może również zmniejszać stężenie perampanelu.

Wpływ inhibitorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu
U osób zdrowych, ketokonazol będący inhibitorem cytochromu P450 3A4 (400 mg raz na dobę, przez 10 dni) powodował wzrost wartości AUC perampanelu o 20% i wydłużenie okresu półtrwania perampanelu o 15% (67,8 h vs. 58,4 h). Nie można wykluczyć silniejszego efektu w przypadku skojarzonego stosowania perampanelu z inhibitorem cytochromu CYP3A o dłuższym niż ketokonazol okresie półtrwania lub w przypadku długookresowego podawania inhibitora.

Lewodopa
U osób zdrowych perampanel (4 mg raz na dobę, przez 19 dni) nie wpływał na wartości Cmax i AUC dla lewodopy.

Alkohol
W badaniu interakcji farmakodynamicznych z udziałem osób zdrowych wykazano, że wpływ perampanelu na wykonywanie zadań, które wymagają koncentracji oraz czujności, takich jak zdolność prowadzenia pojazdów, był addytywny lub wysoce addytywny do wpływu, jaki wywiera sam alkohol. Wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę powodowało nasilenie uczucia gniewu, splątania i depresji, zgodnie z oceną z wykorzystaniem pięciopunktowej skali POMS (ang. Profile of Mood States) (patrz punkt 5.1). Działania te można również zaobserwować po podawaniu perampanelu w skojarzeniu z innymi przeciwdepresyjnymi produktami leczniczymi hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

W analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych dotyczących młodzieży w wieku ≥ 12 lat oraz dzieci w wieku od 4 do 11 lat, nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu do populacji osób dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym oraz antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Produkt Fypalan nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że jest to konieczne. Stosowanie perampanelu może zmniejszyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progesteron. W związku z tym zaleca się stosowanie dodatkowo antykoncepcji niehormonalnej (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ciąża
Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania perampanelu u kobiet w okresie ciąży (mniej niż 300 zakończonych ciąż). Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, jednak gdy podawano go w dawkach toksycznych dla matki zaobserwowano działanie toksyczne na zarodek u szczurów (patrz punkt 5.3). Produkt Fypalan nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Na podstawie badań na szczurach w okresie laktacji stwierdzono przenikanie perampanelu i (lub) jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy perampanel przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Fypalan, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność
W badaniach płodności prowadzonych na szczurach, zaobserwowano wydłużone i nieregularne okresy rui u samic, którym podawano wysokie dawki leku (30 mg/dobę). Zmiany te nie powodowały jednak zaburzeń płodności ani wczesnego rozwoju embrionalnego. Nie stwierdzono wpływu na płodność u samców (patrz punkt 5.3). Nie określono wpływu perampanelu na płodność u ludzi.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Fypalan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Perampanel może powodować zawroty głowy i senność, dlatego może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się, aby pacjenci nie prowadzili pojazdów mechanicznych, nie obsługiwali skomplikowanych maszyn i nie podejmowali innych potencjalnie niebezpiecznych czynności, przed stwierdzeniem, czy perampanel nie ma negatywnego wpływu na ich zdolność do wykonywania tych czynności (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
We wszystkich kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi, 1639 pacjentów otrzymywało perampanel, z czego 1147 leczono przez okres 6 miesięcy, a 703 przez okres dłuższy niż 12 miesięcy.

W kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, 114 pacjentów otrzymywało perampanel, z czego 68 leczono przez okres 6 miesięcy, a 36 przez okres dłuższy niż 12 miesięcy.

Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia:
W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy dotyczących częściowych napadów padaczkowych, odsetek terapii zakończonych odstawieniem leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosił 1,7% (3/172), 4,2% (18/431) i 13,7% (35/255) u pacjentów randomizowanych do grup przyjmujących perampanel odpowiednio w dawkach 4 mg, 8 mg i 12 mg na dobę oraz 1,4% (6/442) u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej placebo. Do działań niepożądanych, które najczęściej (≥ 1% w całej grupie przyjmujących perampanel oraz częściej niż w grupie placebo) prowadziły do przerwania leczenia zalicza się zawroty głowy oraz senność.

W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy dotyczących napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, odsetek terapii zakończonych odstawieniem leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosił 4,9% (4/81) u pacjentów randomizowanych do grupy przyjmującej perampanel w dawce 8 mg na dobę oraz 1,2% (1/82) u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej placebo. Działaniem niepożądanym, którego wystąpienie najczęściej (≥ 2% w całej grupie przyjmujących perampanel oraz częściej niż w grupie placebo) prowadziło do przerwania leczenia były zawroty głowy.

Stosowanie po wprowadzeniu perampanelu do obrotu
W związku z leczeniem perampanelem zgłaszano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCARs), w tym reakcji na lek przebiegającej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, które zidentyfikowano na podstawie pełnych danych z badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa perampanelu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Do klasyfikacji działań niepożądanych zastosowano następującą konwencję: bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione zostały zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszenie łaknienia	Zwiększenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne		Agresja Gniew Lęk Stan splątania	Myśli samobójcze Próby samobójcze Omamy Zaburzenia psychotyczne
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Senność	Ataksja Dyzartria Zaburzenia równowagi Drażliwość
Zaburzenia oka		Podwójne widzenie Nieostre widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy typu obwodowego
Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej				Reakcja na lek przebiegająca z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)* Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zaburzenia chodu Zmęczenie
Badania diagnostyczne		Zwiększona masa ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Upadki

* Patrz punkt 4.4

Dzieci i młodzież
Jak wynika z bazy danych uzyskanych podczas badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, dotyczących częściowych napadów padaczkowych i napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, z udziałem 196 osób w wieku młodzieńczym poddanych ekspozycji na perampanel, ogólny profil bezpieczeństwa u osób w wieku młodzieńczym jest podobny do tego u osób dorosłych, z wyjątkiem agresji, którą częściej obserwowano u młodzieży.

Jak wynika z informacji dostępnych w bazie danych wieloośrodkowego badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby z udziałem 180 pacjentów pediatrycznych leczonych perampanelem, ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu obserwowanego u młodzieży i osób dorosłych, z wyjątkiem senności, drażliwości, agresji i pobudzenia, które częściej stwierdzano w badaniu prowadzonym u dzieci niż w badaniach prowadzonych u młodzieży i osób dorosłych.

Dostępne dane dotyczące dzieci nie wskazują na jakikolwiek istotny klinicznie wpływ perampanelu na parametry wzrostu ani rozwoju organizmu, takie jak, m.in., masa ciała, wzrost, czynność tarczycy, stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), funkcje poznawcze (oceniane za pomocą skali oceny stanu neuropsychicznego Aldenkampa-Bakera [ang. Aldenkamp-Baker neuropsychological assessment schedule, ABNAS]), zachowanie (oceniane za pomocą listy kontrolnej zachowania dziecka [ang. Child Behavior Checklist, CBCL]) i zręczność manualna (oceniana za pomocą testu Lafayette’a z użyciem tablicy z otworami na kołki [ang. Lafayette Grooved Pegboard Test, LGPT]). Nie są natomiast znane długoterminowe (obejmujące okres powyżej 1 roku) efekty oddziaływania tego produktu leczniczego na zdolność do nauki, inteligencję, wzrost organizmu, czynność gruczołów wydzielania wewnętrznego ani dojrzewanie płciowe u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Odnotowano przypadki świadomego i przypadkowego przedawkowania perampanelu u dzieci i młodzieży w dawkach do 36 mg oraz u pacjentów dorosłych w dawkach do 300 mg. Obserwowane działania niepożądane obejmowały zaburzenia psychiczne, pobudzenie, zachowania agresywne, śpiączkę i obniżony poziom świadomości. U pacjentów nastąpił powrót do zdrowia bez następstw.

Nie istnieje swoiste antidotum na działanie perampanelu.

Wskazane jest ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie funkcji życiowych i obserwacja stanu klinicznego pacjenta. Z powodu długiego okresu półtrwania, skutki działania perampanelu mogą utrzymywać się przez długi czas. Jest mało prawdopodobne, aby specjalne środki zaradcze, takie jak wymuszona diureza, dializa lub hemoperfuzja miały jakiekolwiek znaczenie, ze względu na niski klirens nerkowy perampanelu.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe