Ulotka: Dabigatran Etexilate Viatris, Kapsułki twarde (110 mg)
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Dabigatran Etexilate Viatris, 110 mg, kapsułki, twarde
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda kapsułka zawiera dabigatran eteksylan w postaci mezylanu, co odpowiada 110 mg dabigatranu eteksylanu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Kapsułka, twarda
Twarda kapsułka z hypromelozy w rozmiarze 1 (około 19 mm) z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnoniebieskim, nieprzezroczystym korpusem, wypełniona peletkami w kolorze od jasnożółtego do żółtawego, z nadrukiem "VTRS" nad "DC110" wykonanym czarnym tuszem na wieczku i korpusie.
4.1. Wskazania do stosowania
Pierwotna profilaktyka epizodów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u dorosłych pacjentów poddanych planowemu zabiegowi całkowitej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub całkowitej endoprotezoplastyki stawu kolanowego.
Profilaktyka udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (ang. non-valvular atrial fibrillation, NVAF), u których występuje jeden lub więcej czynników ryzyka, takich jak wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischemic attack, TIA); wiek ≥75 lat; niewydolność serca (klasa ≥II wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze.
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotów ZŻG i ZP u osób dorosłych.
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży od momentu, gdy dziecko jest w stanie połykać miękkie pokarmy do wieku poniżej 18 lat.
Postaci farmaceutyczne odpowiednie dla wieku, patrz punkt 4.2.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Produkt leczniczy Dabigatran Etexilate Viatris w postaci kapsułek może być stosowany u osób dorosłych i dzieci w wieku 8 lat lub starszych, które są w stanie połykać kapsułki w całości. Dawkę podaną w odpowiedniej tabeli dawkowania należy przepisać w oparciu o masę ciała i wiek dziecka. Istnieją inne, odpowiednie dla wieku postaci farmaceutyczne produktów leczniczych zawierających dabigatran eteksylan przeznaczone do leczenia dzieci w wieku poniżej 8 lat. W przypadku zmiany postaci farmaceutycznej może być konieczna zmiana przepisanej dawki.
Profilaktyka pierwotna ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej
Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu i czas trwania leczenia w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czasu trwania terapii w profilaktyce pierwotnej ŻChZZ w chirurgii ortopedycznej
| Rozpoczęcie leczenia w dniu operacji 1-4 godziny po zakończeniu operacji | Dawka podtrzymująca, począwszy od pierwszego dnia po operacji | Okres stosowania dawki podtrzymującej | |
|---|---|---|---|
| Pacjenci po planowym zabiegu endoprotezoplastyki stawu kolanowego | jedna kapsułka 110 mg dabigatranu eteksylanu | 220 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 110 mg | 10 dni |
| Pacjenci po planowym zabiegu endoprotezoplastyki stawu biodrowego | 28-35 dni | ||
| Zalecane zmniejszenie dawki | |||
| Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCL 30-50 mL/minutę) | jedna kapsułka 75 mg dabigatranu eteksylanu | 150 mg dabigatranu eteksylanu raz na dobę w postaci 2 kapsułek po 75 mg | 10 dni (endoprotezoplastyka stawu kolanowego) lub 28-35 dni (endoprotezoplastyka stawu biodrowego) |
| Pacjenci otrzymujący jednocześnie werapamil*, amiodaron, chinidynę | |||
| Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi |
*W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych jednocześnie werapamilem, patrz punkt "Szczególne grupy pacjentów".
W przypadku obu operacji należy odroczyć rozpoczęcie leczenia, jeśli nie zostanie zapewniona hemostaza. Jeśli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu operacji, należy je rozpocząć od podawania 2 kapsułek raz na dobę.
Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem
U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej mogą często występować zaburzenia czynności nerek:
- Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek, obliczając klirens kreatyniny (CrCL), aby wykluczyć pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCL <30 ml/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
- Czynność nerek należy również ocenić w przypadku podejrzenia pogorszenia czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemii, odwodnienia oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych).
Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcrofta-Gaulta.
Zaleca się kontynuowanie przyjmowania pozostałych dawek dobowych dabigatranu eteksylanu o tej samej porze następnego dnia.
Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych pojedynczych dawek.
Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu
Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią u nich objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8).
Zmiana leczenia
Z leczenia dabigatranem eteksylanem na pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe: Zaleca się odczekanie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na podawany pozajelitowo lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5).
Z podawanych pozajelitowo leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylan: Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć na 0-2 godziny przed planowanym terminem podania kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia leku w przypadku leczenia ciągłego (np. podawaną dożylnie heparyną niefrakcjonowaną (ang. Unfractionated Heparin, UFH)) (patrz punkt 4.5).
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Leczenie dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkt 4.3).
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).
Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem
Należy zmniejszyć dawkę zgodnie z zaleceniami w tabeli 1 (patrz także punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i te produkty lecznicze należy przyjmować w tym samym czasie.
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy są jednocześnie leczeni werapamilem, należy rozważyć zmniejszenie dawki dabigatranu eteksylanu do 75 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).
Pacjenci w podeszłym wieku
W przypadku pacjentów w podeszłym wieku >75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).
Masa ciała
Doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego w zalecanej dawce u pacjentów o masie ciała <50 kg lub >110 kg są bardzo ograniczone. Na podstawie dostępnych danych klinicznych i farmakokinetycznych dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2), ale zalecany jest ścisły nadzór kliniczny (patrz punkt 4.4).
Płeć
Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: pierwotna profilaktyka ŻChZZ u pacjentów poddanych planowemu zabiegowi całkowitej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub całkowitej endoprotezoplastyki stawu kolanowego.
Profilaktyka udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF i jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)
Leczenie ZŻG i ZP oraz profilaktyka nawrotu ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP)
Zalecane dawki dabigatranu eteksylanu we wskazaniach SPAF, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku SPAF, ZŻG i ZP
| Zalecenia dotyczące dawkowania | |
|---|---|
| Profilaktyka udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF i jednym lub więcej czynnikami ryzyka (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków) | 300 mg dabigatranu eteksylanu przyjmowane jako jedna kapsułka 150 mg, dwa razy na dobę |
| Leczenie ZŻG i ZP oraz profilaktyka nawrotu ZŻG i ZP u osób dorosłych (ZŻG/ZP) | 300 mg dabigatranu eteksylanu przyjmowane jako jedna kapsułka 150 mg, dwa razy na dobę, po leczeniu pozajelitowym lekiem przeciwzakrzepowym przez co najmniej 5 dni |
| Zalecane zmniejszenie dawki | |
| Pacjenci w wieku ≥80 lat | Dobowa dawka 220 mg dabigatranu eteksylanu przyjmowana jako jedna kapsułka 110 mg dwa razy na dobę. |
| Pacjenci otrzymujący jednocześnie werapamil | |
| Zmniejszenie dawki do rozważenia | |
| Pacjenci w wieku 75-80 lat | Dobową dawkę dabigatranu eteksylanu wynoszącą 300 mg lub 220 mg należy ustalić na podstawie indywidualnej oceny ryzyka zakrzepowo-zatorowego i ryzyka krwawienia. |
| Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) | |
| Pacjenci z błony śluzowej zapaleniem żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym | |
| Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia |
W przypadku ZŻG/ZP dawkę 220 mg dabigatranu eteksylanu stosowaną w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę, zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne; dawka ta nie była przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacji patrz niżej oraz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.
W przypadku nietolerancji dabigatranu eteksylanu należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem prowadzącym w celu zmiany leczenia na alternatywne dopuszczalne metody profilaktyki udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lub ZŻG/ZP.
Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem
U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tej grupie wiekowej często mogą występować zaburzenia czynności nerek:
- Przed rozpoczęciem leczenia dabigatranem eteksylanem należy ocenić czynność nerek, obliczając klirens kreatyniny (CrCL) w celu wykluczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (tj. CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).
- Czynność nerek należy również ocenić w przypadku podejrzenia pogorszenia czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych).
Dodatkowe wymagania w przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz w przypadku pacjentów w wieku powyżej 75 lat:
- Czynność nerek należy oceniać podczas leczenia dabigatranem eteksylanem co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w określonych sytuacjach klinicznych, w przypadku podejrzenia osłabienia lub pogorszenia czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych).
Metodą stosowaną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/minutę) jest metoda Cockcrofta-Gaulta.
Czas stosowania
Czas stosowania dabigatranu eteksylanu we wskazaniach SPAF, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3: Czas stosowania produktu leczniczego we wskazaniach SPAF i ZŻG/ZP
| Wskazanie do stosowania | Czas stosowania |
|---|---|
| SPAF (profilaktyka udaru związanego z migotaniem przedsionków) | Leczenie należy kontynuować długotrwale. |
| ZŻG/ZP | Czas leczenia należy dostosować indywidualnie po starannej ocenie stosunku korzyści z leczenia do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4). Decyzja o krótkim czasie trwania leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinna opierać się na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawna operacja, uraz, unieruchomienie), natomiast dłuższy czas trwania leczenia powinien być stosowany w przypadku stałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP. |
Pominięcie dawki produktu leczniczego
Zapomnianą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć zapomnianą dawkę. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych pojedynczych dawek.
Przerwanie stosowania eteksylanu dabigatranu
Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów należy poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpią u nich objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8).
Zmiana leczenia
Z leczenia dabigatranem eteksylanem na pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe: Zaleca się odczekanie 12 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zmianą dabigatranu eteksylanu na podawany pozajelitowo lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5).
Z podawanych pozajelitowo leków przeciwzakrzepowych na dabigatran eteksylanu: Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie dabigatranu eteksylanu należy rozpocząć na 0-2 godziny przed terminem podania kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia produktu leczniczego w przypadku leczenia ciągłego (np. podawaną dożylnie heparyną niefrakcjonowaną (ang. Unfractionated Heparin, UFH)) (patrz punkt 4.5).
Z leczenia dabigatranem eteksylanem na antagonistów witaminy K (ang. Vitamin K Antagonists, VKA): Czas rozpoczęcia podawania VKA należy dostosować na podstawie CrCL w następujący sposób:
- CrCL ≥50 mL/minutę, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu
- CrCL ≥30 i <50 mL/minutę, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu
Ponieważ dabigatran eteksylan może wpływać na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), INR będzie lepiej odzwierciedlał działanie VKA dopiero po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni. Do tego czasu wartości INR powinny być interpretowane z ostrożnością.
Z VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu można rozpocząć, gdy tylko wskaźnik INR osiągnie wartość <2,0.
Kardiowersja (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)
Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji.
Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)
Brak dostępnych danych dotyczących leczenia dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg dwa razy na dobę.
Przezskórna interwencja wieńcowa (ang. Percutaneous coronary intervention, PCI) ze stentowaniem (SPAF – zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)
Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków poddawani PCI ze stentowaniem mogą być leczeni dabigatranem eteksylanem w skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi po osiągnięciu hemostazy (patrz punkt 5.1).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Informacje na temat modyfikacji dawki w tej populacji znajdują się w tabeli 2 powyżej.
Pacjenci z ryzykiem krwawienia
Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściśle monitorować klinicznie (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). O dostosowaniu dawki powinien decydować lekarz, po dokonaniu oceny potencjalnych korzyści w stosunku do zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 2 powyżej). Badanie krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocne w identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. W przypadku stwierdzenia nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów z dużym ryzykiem krwawienia zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego krwawienia leczenie należy przerwać.
U osób z zapaleniem błony śluzowej żołądka, zapaleniem błony śluzowej przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym można rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz tabela 2 powyżej i punkt 4.4).
Zaburzenia czynności nerek
Leczenie dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) (patrz punkt 4.3).
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 50-≤80 mL/minutę). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) zalecana dawka eteksylanu dabigatranu wynosi również 300 mg przyjmowana jako jedna kapsułka 150 mg dwa razy na dobę. Jednak w przypadku pacjentów z dużym ryzykiem krwawienia należy rozważyć zmniejszenie dawki eteksylanu dabigatranu do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zalecany jest ścisły nadzór kliniczny.
Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem
Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lub chinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
U pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 2 powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku dabigatran eteksylan i werapamil należy przyjmować jednocześnie.
Masa ciała
Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2), ale zalecana jest ścisła obserwacja pacjentów o masie ciała <50 kg (patrz punkt 4.4).
Płeć
Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Stosowanie dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu: profilaktyka udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.
Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotu ŻChZZ u dzieci i młodzieży
W przypadku leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży leczenie należy rozpocząć po leczeniu lekiem przeciwzakrzepowym podawanym pozajelitowo przez co najmniej 5 dni. W przypadku profilaktyki nawrotu ŻChZZ leczenie należy rozpocząć po wcześniejszej terapii.
Kapsułki dabigatranu eteksylanu należy przyjmować dwa razy na dobę, jedną dawkę rano i jedną dawkę wieczorem, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Odstęp między dawkami powinien być jak najbardziej zbliżony do 12 godzin.
Zalecana dawka dabigatranu eteksylanu w postaci kapsułek zależy od masy ciała i wieku pacjenta, zgodnie z danymi przedstawionymi w tabeli 4. Dawkę należy dostosować do masy ciała i wieku w trakcie leczenia.
Dla masy ciała i wieku niewymienionych w tabeli dawkowania nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.
Tabela 4: Pojedyncze i całkowite dobowe dawki dabigatranu eteksylanu w miligramach (mg) w zależności od masy ciała w kilogramach (kg) i wieku pacjenta w latach
| Masa ciała w kg | Wiek w latach | Dawka pojedyncza w mg | Całkowita dawka dobowa w mg |
|---|---|---|---|
| 11 do <13 | 8 do <9 | 75 | 150 |
| 13 do <16 | 8 do <11 | 110 | 220 |
| 16 do <21 | 8 do <14 | 110 | 220 |
| 21 do <26 | 8 do <16 | 150 | 300 |
| 26 do <31 | 8 do <18 | 150 | 300 |
| 31 do <41 | 8 do <18 | 185 | 370 |
| 41 do <51 | 8 do <18 | 220 | 440 |
| 51 do <61 | 8 do <18 | 260 | 520 |
| 61 do <71 | 8 do <18 | 300 | 600 |
| 71 do <81 | 8 do <18 | 300 | 600 |
| >81 | 10 do <18 | 300 | 600 |
Dawki pojedyncze wymagające połączenia więcej niż jednej kapsułki: 300 mg: dwie kapsułki 150 mg lub cztery kapsułki 75 mg; 260 mg: jedna kapsułka 110 mg plus jedna kapsułka 150 mg lub jedna kapsułka 110 mg plus dwie kapsułki 75 mg; 220 mg: dwie kapsułki 110 mg; 185 mg: jedna kapsułka 75 mg plus jedna kapsułka 110 mg; 150 mg: jedna kapsułka 150 mg lub dwie kapsułki 75 mg.
Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia należy wyliczyć szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) za pomocą wzoru Schwartza (metodę stosowaną do oceny stężenia kreatyniny należy sprawdzić w lokalnym laboratorium).
Leczenie dabigatranem eteksylanem jest przeciwwskazane u dzieci i młodzieży z eGFR <50 mL/minutę/1,73 m2 (patrz punkt 4.3).
Pacjentów z eGFR ≥50 mL/minutę/1,73 m2 należy leczyć dawką zgodnie z tabelą 4.
Podczas leczenia należy oceniać czynność nerek w określonych sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. w hipowolemii, odwodnieniu oraz w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych, itp.).
Czas stosowania
Czas trwania leczenia należy dostosować do indywidualnych potrzeb w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka.
Pominięcie dawki leku
Zapomnianą dawkę dabigatranu eteksylanu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć zapomnianą dawkę.
Nigdy nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu
Leczenia dabigatranem eteksylanem nie należy przerywać bez konsultacji z lekarzem. Pacjentów lub ich opiekunów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym, jeśli u pacjenta wystąpią objawy ze stronu przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność (patrz punkt 4.8).
Zmiana leczenia
Z leczenia dabigatranem eteksylanem na pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe: Zaleca się odczekanie 12 godzin od przyjęcia ostatniej dawki przed zamianą dabigatranu eteksylanu na podawany pozajelitowo lek przeciwzakrzepowy (patrz punkt 4.5).
Z podawanych pozajelitowo leków przeciwzakrzepowych na eteksylanu dabigatran: Pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy należy odstawić, a podawanie eteksylanu dabigatranu należy rozpocząć na 0-2 godziny przed terminem podania kolejnej dawki leczenia alternatywnego lub w momencie odstawienia produktu leczniczego w przypadku leczenia ciągłego (np. podawaną dożylnie heparyną niefrakcjonowaną (UFH)) (patrz punkt 4.5).
Z leczenia dabigatranem eteksylanem na antagonistów witaminy K (ang. Vitamin K antagonists, VKA): Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed odstawieniem dabigatranu eteksylanu. Ponieważ dabigatran eteksylan może wpływać na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. international normalised ratio, INR), INR będzie lepiej odzwierciedlał działanie VKA dopiero po odstawieniu dabigatranu eteksylanu na co najmniej 2 dni. Do tego czasu wartości INR powinny być interpretowane z ostrożnością.
Z VKA na dabigatran eteksylan: Należy przerwać podawanie VKA. Podawanie dabigatranu eteksylanu można rozpocząć, jak tylko wskaźnik INR osiągnie wartość <2,0.
Sposób podawania
Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego.
Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, w celu ułatwienia ich przedostania się do żołądka.
Pacjentów należy poinstruować, aby nie otwierali kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).
4.3. Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CrCL <30 mL/minutę) u dorosłych pacjentów
- eGFR <50 mL/minutę/1,73 m2 u dzieci i młodzieży
- Czynne, klinicznie istotne krwawienie
- Zmiana chorobowa lub stan medyczny, które uważa się za istotny czynnik ryzyka dużego krwawienia. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z dużym ryzykiem krwawienia, przebyty ostatnio uraz mózgu lub kręgosłupa, przebyty ostatnio zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, przebyty ostatnio krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych.
- Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwzakrzepowymi, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyną, dalteparyną itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuksem itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryną, rywaroksabanem, apiksabanem itp.), z wyjątkiem szczególnych okoliczności, takich jak zmiana leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub gdy UFH jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)
- Zaburzenia czynności wątroby lub choroba wątroby, która może mieć niekorzystny wpływ na przeżycie
- Jednoczesne leczenie następującymi silnymi inhibitorami P-gp: ketokonazolem stosowanym ogólnoustrojowo, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem i produktem leczniczym złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir/pibrentaswir (patrz punkt 4.5)
- Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ryzyko krwotoku
Dabigatran eteksylan należy stosować ostrożnie w stanach zwiększonego ryzyka krwawienia lub przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Podczas leczenia krwawienie może wystąpić w każdym miejscu. W przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.
W przypadku dorosłych pacjentów w sytuacjach zagrożenia życia lub niekontrolowanego krwawienia, gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnik odwracający, idarucyzumab. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy. U dorosłych pacjentów inne możliwe opcje to podanie świeżej krwi pełnej lub osocza świeżo mrożonego, koncentratu czynników krzepnięcia (aktywowanych lub nieaktywowanych), koncentratów rekombinowanego czynnika VIIa lub płytek krwi (patrz również punkt 4.9).
W badaniach klinicznych stosowanie dabigatranu eteksylanu wiązało się z większym odsetkiem dużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko zaobserwowano u osób w podeszłym wieku (≥75 lat), leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Dodatkowe czynniki ryzyka (patrz również tabela 5) obejmują jednoczesne stosowanie inhibitorów agregacji płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), a także występowanie zapalenia przełyku, zapalenia żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.
Czynniki ryzyka
W tabeli 5 podsumowano czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.
Tabela 5: Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko krwotoku.
| Czynnik ryzyka |
|---|
| Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne: Wiek ≥75 lat |
| Czynniki zwiększające stężenie dabigatranu w osoczu: Główne: Umiarkowane zaburzenia czynności nerek u dorosłych pacjentów (30-50 mL/minutę CrCL); Silne inhibitory P-gp (patrz punkty 4.3 i 4.5); Jednoczesne stosowanie słabych lub umiarkowanych inhibitorów P-gp (np. amiodaronu, werapamilu, chinidyny i tikagreloru; patrz punkt 4.5). Dodatkowe: Mała masa ciała (<50 kg) u dorosłych pacjentów |
| Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5): ASA i inne inhibitory agregacji płytek krwi, takie jak klopidogrel; NLPZ; SSRI lub SNRI; Inne produkty lecznicze, które mogą zaburzać hemostazę |
| Choroby/zabiegi związane ze szczególnym ryzykiem krwotoku: Wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia krwi; Małopłytkowość lub zaburzenia czynnościowe płytek krwi; Niedawna biopsja, duży uraz; Bakteryjne zapalenie wsierdzia; Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy |
Dostępne są ograniczone dane dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg (patrz punkt 5.2).
Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z inhibitorami P-gp nie było badane u dzieci i młodzieży, ale może zwiększać ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.5).
Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwotoku
Postępowanie w przypadku powikłań krwotocznych, patrz także punkt 4.9.
Ocena stosunku korzyści do ryzyka
Występowanie zmian chorobowych, stany medyczne, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NLPZ, leki przeciwpłytkowe, SSRI i SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużego krwawienia, wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko krwawienia.
Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące dzieci i młodzieży z czynnikami ryzyka, w tym pacjentów z czynnym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i ropniem wewnątrzczaszkowym (patrz punkt 5.1). U pacjentów tych dabigatran eteksylan należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko krwawienia.
Ścisły nadzór kliniczny
Zaleca się ścisłą obserwację pod kątem objawów krwawienia lub niedokrwistości przez cały okres leczenia, szczególnie w przypadku występowania połączonych czynników ryzyka (patrz tabela 5 powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitorami P-gp), a szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z osłabioną czynnością nerek (patrz punkt 4.5).
U pacjentów leczonych jednocześnie NLPZ zaleca się ścisłą obserwację pod kątem objawów krwawienia (patrz punkt 4.5).
Przerwanie stosowania dabigatranu eteksylanu
Dabigatran eteksylan należy odstawić u pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek (patrz także punkt 4.3).
W przypadku wystąpienia silnego krwawienia należy przerwać leczenie, określić źródło krwawienia i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego (idarucyzumabu) u dorosłych pacjentów. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
Stosowanie inhibitorów pompy protonowej
W celu zapobiegania krwawieniom z przewodu pokarmowego można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (IPP). W przypadku dzieci i młodzieży należy przestrzegać lokalnych zaleceń podanych w drukach informacyjnych inhibitorów pompy protonowej.
Parametry krzepnięcia w badaniach laboratoryjnych
Chociaż ten produkt leczniczy zasadniczo nie wymaga rutynowego monitorowania efektu przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka.
Czas trombinowy w rozcieńczonym osoczu (dTT), ekarynowy czas krzepnięcia (ECT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) mogą dostarczyć przydatnych informacji, ale uzyskane wyniki należy interpretować ostrożnie ze względu na zmienność między testami (patrz punkt 5.1). Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie daje wiarygodnych wyników u pacjentów przyjmujących dabigatran eteksylan i zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych. Dlatego nie należy wykonywać testów INR.
W tabeli 6 przedstawiono wartości progowe badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów, które mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Nie są znane odpowiednie wartości progowe dla dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).
Tabela 6: Wartości progowe badań krzepnięcia u dorosłych pacjentów mogące wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.
| Badanie (wartość minimalna) | Profilaktyka pierwotna ŻChZZ po zabiegach ortopedycznych | SPAF (profilaktyka udarów w migotaniu przedsionków) i ZŻG/ZP |
|---|---|---|
| dTT [ng/mL] | >67 | >200 |
| ECT [x-krotność górnej granicy normy] | Brak danych | >3 |
| APTT [x-krotność górnej granicy normy] | >1,3 | >2 |
| INR | Nie należy wykonywać | Nie należy wykonywać |
Stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu
Można rozważyć stosowanie fibrynolitycznych produktów leczniczych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, jeśli wyniki badań dTT, ECT lub APTT u pacjenta nie przekraczają górnej granicy normy (GGN) zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych.
Zabiegi chirurgiczne i interwencje
Pacjenci przyjmujący dabigatran eteksylan poddawani zabiegom chirurgicznym lub inwazyjnym są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego interwencje chirurgiczne mogą wymagać czasowego odstawienia dabigatranu eteksylanu.
Pacjenci mogą kontynuować stosowanie dabigatranu eteksylanu podczas kardiowersji. Brak dostępnych danych dotyczących leczenia dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.2).
Należy zachować ostrożność w przypadku czasowego przerwania leczenia z powodu interwencji i zaleca się monitorowanie efektu przeciwzakrzepowego. Klirens dabigatranu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to rozważyć przed rozpoczęciem jakichkolwiek zabiegów. W takich przypadkach badanie krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może pomóc określić, czy hemostaza jest nadal zaburzona.
Zabiegi chirurgiczne w trybie nagłym lub pilne zabiegi
Należy tymczasowo odstawić dabigatran eteksylan. Gdy wymagane jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dla dorosłych pacjentów dostępny jest swoisty czynnik odwracający (idarucyzumab). Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu u dzieci i młodzieży. Dabigatran można usunąć na drodze hemodializy.
Odwrócenie leczenia dabigatranem naraża pacjentów na ryzyko zakrzepicy związane z ich chorobą podstawową. Leczenie dabigatranem eteksylanem można wznowić 24 godziny po podaniu idarucyzumabu, jeśli stan kliniczny pacjenta jest stabilny i uzyskano odpowiednią hemostazę.
Zabiegi chirurgiczne/interwencje w stanach podostrych
Należy tymczasowo odstawić dabigatran eteksylan. Jeśli to możliwe, zabieg chirurgiczny/interwencję należy opóźnić o co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki. Jeśli operacji nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może wzrosnąć. Należy ocenić ryzyko krwawienia względem pilności interwencji.
Planowe zabiegi chirurgiczne
W miarę możliwości należy odstawić dabigatran eteksylan co najmniej 24 godziny przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych, w których może być wymagana pełna hemostaza, należy rozważyć odstawienie dabigatranu eteksylanu na 2-4 dni przed zabiegiem chirurgicznym.
W tabeli 7 podsumowano zasady odstawiania leku przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów.
Tabela 7: Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dorosłych pacjentów
| Czynność nerek (CrCL w mL/minutę) | Szacowany okres półtrwania (godziny) | Duże ryzyko krwawienia lub duży zabieg chirurgiczny | Standardowe ryzyko |
|---|---|---|---|
| ≥80 | ~13 | 2 dni wcześniej | 24 godziny wcześniej |
| ≥50-<80 | ~15 | 2-3 dni wcześniej | 1-2 dni wcześniej |
| ≥30-<50 | ~18 | 4 dni wcześniej | 2-3 dni wcześniej (>48 godzin) |
Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży podsumowano w tabeli 8.
Tabela 8: Zasady odstawiania produktu leczniczego przed zabiegami inwazyjnymi lub chirurgicznymi u dzieci i młodzieży
| Czynność nerek (eGFR w mL/minutę/1,73 m2) | Należy przerwać stosowanie dabigatranu przed planowanym zabiegiem |
|---|---|
| >80 | 24 godziny wcześniej |
| 50–80 | 2 dni wcześniej |
| <50 | Nie przebadano tych pacjentów (patrz punkt 4.3). |
Znieczulenie podpajęczynówkowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe
Zabiegi takie jak znieczulenie podpajęczynówkowe mogą wymagać pełnej czynności hemostatycznej. Ryzyko krwiaka rdzeniowego lub zewnątrzoponowego może być zwiększone w przypadku urazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz długotrwałego stosowania cewników zewnątrzoponowych. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniem pierwszej dawki dabigatranu eteksylanu. Ta grupa pacjentów wymaga częstej obserwacji pod kątem neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiaków rdzeniowych lub zewnątrzoponowych.
Faza pooperacyjna
Leczenie dabigatranem eteksylanem należy wznowić / rozpocząć jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i osiągnięto odpowiednią hemostazę.
Pacjentów z ryzykiem krwawienia lub pacjentów z ryzykiem nadmiernej ekspozycji na produkt leczniczy, zwłaszcza pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz także tabela 5), należy leczyć z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Pacjenci z grupy dużego ryzyka zgonu w następstwie zabiegu chirurgicznego i z wewnętrznymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych
Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu u tych pacjentów są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.
Operacja złamania szyjki kości udowej
Brak danych dotyczących stosowania dabigatranu eteksylanu u pacjentów poddawanych operacji złamania szyjki kości udowej. Dlatego leczenie w tej grupie nie jest zalecane.
Zaburzenia czynności wątroby
Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych >2 GGN zostali wykluczeni z udziału w głównych badaniach. Brak jest doświadczeń w leczeniu tej subpopulacji pacjentów, dlatego nie zaleca się stosowania eteksylanu dabigatranu w tej grupie. Zaburzenia czynności wątroby lub choroby wątroby, które mogą mieć niekorzystny wpływ na przeżycie, stanowią przeciwwskazanie do leczenia (patrz punkt 4.3).
Interakcje z induktorami P-gp
Oczekuje się, że jednoczesne podawanie induktorów P-gp spowoduje zmniejszenie stężenia dabigatranu w osoczu i należy unikać ich jednoczesnego podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym
Nie zaleca się stosowania bezpośrednich doustnych antykoagulantów (ang. Direct acting Oral Anticoagulant, DOAC), w tym dabigatranu eteksylanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności w przypadku pacjentów z potrójnym wynikiem dodatnim (oznaczenia w kierunku antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych i przeciwciał przeciwko beta2-glikoproteinie I), leczenie lekami z grupy DOAC może być związane ze zwiększoną częstością nawrotów incydentów zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.
Zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial infarction, MI)
W badaniu fazy III RE-LY (dotyczącym wskazania SPAF [profilaktyka udarów mózgu w migotaniu przedsionków], patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82%, 0,81% i 0,64%/rok w przypadku stosowania odpowiednio dabigatranu eteksylanu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę i warfaryny, a zwiększenie ryzyka względnego dla dabigatranu wynosiło odpowiednio 29% i 27% w porównaniu z warfaryną. Niezależnie od terapii, największe bezwzględne ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o podobnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego zaobserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA i klopidogrel lub sam klopidogrel.
W trzech kontrolowanych czynnym leczeniem badaniach fazy III, dotyczących ZŻG/ZP odnotowano większy wskaźnik zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan niż u pacjentów otrzymujących warfarynę: 0,4% w porównaniu z 0,2% w krótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% w porównaniu z 0,1% w długoterminowym badaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022).
W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano stosowanie dabigatranu eteksylanu z placebo, odsetek przypadków zawału mięśnia sercowego wynosił 0,1% u pacjentów otrzymujących dabigatran eteksylan i 0,2% u pacjentów otrzymujących placebo.
Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP, ŻChZZ u dzieci i młodzieży)
Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa leczenia pacjentów z ZŻG/ZP z aktywną chorobą nowotworową. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z aktywną chorobą nowotworową są ograniczone.
Dzieci i młodzież
W przypadku niektórych bardzo szczególnych grup dzieci i młodzieży, np. pacjentów z chorobą jelita cienkiego, u których wchłanianie może być zaburzone, należy rozważyć zastosowanie leku przeciwzakrzepowego podawanego pozajelitowo.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje za pośrednictwem białek transportowych
Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-gp. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz tabela 9) spowoduje zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu.
Jeśli nie określono inaczej, w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp wymagany jest ścisły nadzór kliniczny (poszukiwanie objawów krwawienia lub niedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-gp może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
Tabela 9: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych
| Inhibitory P-gp | |
|---|---|
| Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) | |
| Ketokonazol | Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu – odpowiednio – 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg oraz – odpowiednio – 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po wielokrotnym doustnym podaniu dawki 400 mg ketokonazolu raz na dobę. |
| Dronedaron | Gdy dabigatran eteksylan i dronedaron były podawane w tym samym czasie, całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu wzrosły – odpowiednio – około 2,4-krotnie i 2,3-krotnie po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz – odpowiednio – około 2,1-krotnie i 1,9-krotnie po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. |
| Itrakonazol, cyklosporyna | Na podstawie wyników badań in vitro można oczekiwać podobnego działania jak w przypadku ketokonazolu. |
| Glekaprewir/pibrentaswir | Wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu ze skojarzeniem o ustalonej dawce zawierającym inhibitory P-gp glekaprewir/pibrentaswir zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia. |
| Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane | |
| Takrolimus | W badaniach in vitro stwierdzono, że takrolimus wykazuje podobne działanie hamujące na P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z takrolimusem. Jednak ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) sugerują, że działanie hamujące P-gp takrolimusu jest słabsze niż obserwowane w przypadku silnych inhibitorów P-gp. |
| Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4) | |
| Werapamil | Gdy dabigatran eteksylan (150 mg) był podawany jednocześnie ze stosowanym doustnie werapamilem, wartości Cmax i AUC dabigatranu były zwiększone, ale wielkość tej zmiany różniła się w zależności od czasu podania i postaci farmaceutycznej werapamilu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Największy wzrost ekspozycji na dabigatran zaobserwowano po podaniu pierwszej dawki werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na godzinę przed przyjęciem dabigatranu eteksylanu (wzrost Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie). Efekt zmniejszał się stopniowo po podaniu postaci leku o przedłużonym uwalnianiu (wzrost Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie) lub po podaniu wielokrotnych dawek werapamilu (wzrost Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie). Nie zaobserwowano istotnej interakcji w przypadku podania werapamilu 2 godziny po przyjęciu dabigatranu eteksylanu (wzrost Cmax około 1,1-krotnie i AUC około 1,2-krotnie). Wynika to z pełnego wchłonięcia dabigatranu po 2 godzinach. |
| Amiodaron | W przypadku jednoczesnego podania dabigatranu eteksylanu z pojedynczą doustną dawką 600 mg amiodaronu stopień i szybkość wchłaniania amiodaronu i jego aktywnego metabolitu DEA pozostawały zasadniczo niezmienione. Wartości AUC i Cmax dabigatranu były zwiększone – odpowiednio – około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji może utrzymywać się przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4). |
| Chinidyna | Chinidynę podawano w dawce 200 mg co 2 godziny do uzyskania całkowitej dawki 1 000 mg. Dabigatran eteksylan podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez niej. Wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio – odpowiednio – 1,53-krotnie i 1,56-krotnie podczas jednoczesnego stosowania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4). |
| Klarytromycyna | Podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanem u zdrowych ochotników zaobserwowano wzrost AUC około 1,19-krotnie i Cmax około 1,15-krotnie. |
| Tikagrelor | W przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu z dawką nasycającą 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dabigatranu zwiększały się – odpowiednio – 1,73-krotnie i 1,95-krotnie. Po wielokrotnym podaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę obserwuje się 1,56-krotny i 1,46-krotny wzrost ekspozycji na dabigatran wyrażony – odpowiednio – wartościami Cmax i AUC. Jednoczesne podawanie dawki nasycającej 180 mg tikagreloru i 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu – odpowiednio – 1,49-krotnie i 1,65-krotnie, w porównaniu z podawaniem samego dabigatranu eteksylanu. Gdy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru została podana 2 godziny po przyjęciu 110 mg dabigatranu eteksylanu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu zmniejszył się i wyniósł – odpowiednio – 1,27-krotność i 1,23-krotność w porównaniu z podaniem samego dabigatranu eteksylanu. Takie rozłożone w czasie przyjmowanie leków jest zalecanym sposobem rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej. Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z dabigatranem eteksylanem w dawce 110 mg zwiększało skorygowane wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu – odpowiednio -1,26-krotnie i 1,29-krotnie, w porównaniu z dabigatranem eteksylanem podawanym w monoterapii. |
| Pozakonazol | Pozakonazol również w pewnym stopniu hamuje aktywność P-gp, ale nie był oceniany w badaniach klinicznych. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem. |
| Induktory P-gp – Należy unikać jednoczesnego stosowania. | |
| np. ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina lub fenytoina | Oczekuje się, że jednoczesne podawanie spowoduje zmniejszenie stężenia dabigatranu. Wstępne wcześniesze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję – odpowiednio – o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejszył się, powodując ekspozycję na dabigatran zbliżoną do wartości referencyjnej w 7. dniu po zaprzestaniu leczenia ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano dalszego wzrostu biodostępności. |
| Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir – Nie jest zalecane równoczesne stosowanie | |
| np. rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy | Wpływają one na P-gp (jako inhibitory lub induktory). Ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie zostało zbadane i z tego względu nie jest zalecane. |
| Substrat P-gp | |
| Digoksyna | W badaniu przeprowadzonym z udziałem 24 zdrowych osób, w którym dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną, nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na digoksynę ani klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na dabigatran. |
Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i hamujące agregację płytek
Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie dotyczące następujących leków, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem: leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna niefrakcjonowana (UFH), heparyny drobnocząsteczkowe (ang. low molecular weight heparins, LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, dezyrudyna), leki trombolityczne i antagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3) oraz produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).
Na podstawie danych zebranych w badaniu III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) zaobserwowano, że zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu jak i warfaryny jednoczesne stosowanie innych podawanych doustnie lub pozajelitowo leków przeciwzakrzepowych zwiększa częstość występowania dużych krwawień około 2,5-krotnie, głównie w przypadku zmiany jednego leku przeciwzakrzepowego na inny (patrz punkt 4.3). Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, ASA lub klopidogrelu w przybliżeniu podwoiło częstość występowania dużych krwawień zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny (patrz punkt 4.4).
UFH można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.3).
Tabela 10: Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek
| NLPZ | Wykazano, że podawanie leków z grupy NLPZ w celu krótkotrwałego leczenia bólu podczas stosowania dabigatranu eteksylanu nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Przy długotrwałym stosowaniu w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem, jak i z warfaryną. |
| Klopidogrel | U młodych, zdrowych ochotników płci męskiej jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużenia czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu z klopidogrelem w monoterapii. Ponadto wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu oraz pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione porównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po podaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu wzrosły o około 30-40% (patrz punkt 4.4). |
| Kwas acetylosalicylowy (ASA) | Jednoczesne stosowanie ASA i dabigatranu eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko jakiegokolwiek krwawienia z 12% do 18% i 24% w przypadku stosowania ASA w dawce – odpowiednio – 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4). |
| Heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) | Nie badano jednoczesnego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie z 3-dniowego leczenia enoksaparyną podawaną podskórnie w dawce 40 mg raz na dobę, 24 godziny po podaniu ostatniej dawki enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieznacznie mniejsza niż po podaniu dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Większą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu z aktywnością po stosowaniu samego dabigatranu eteksylanu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie ma znaczenia klinicznego. Wstępne leczenie enoksaparyną nie miało istotnego wpływu na wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem. |
Inne interakcje
Tabela 11: Inne interakcje
| Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) | |
|---|---|
| SSRI, SNRI | SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach. |
| Substancje wpływające na pH żołądka | |
| Pantoprazol | Podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem obserwowano zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (IPP) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych, a jednoczesne leczenie IPP nie wydawało się zmniejszać skuteczności dabigatranu eteksylanu. |
| Ranitydyna | Podawanie ranitydyny w połączeniu z dabigatranem eteksylanem nie miało klinicznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu. |
Interakcje związane z profilem metabolicznym dabigatranu eteksylanu i dabigatranu
Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. W związku z tym nie oczekuje się powiązanych z tych mechanizmem interakcji innych produktów leczniczych z dabigatranem.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia dabigatranem eteksylanem.
Ciąża
Dane dotyczące stosowania eteksylanu dabigatranu u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować eteksylanu dabigatranu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Karmienie piersią
Nie ma danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na niemowlęta karmione piersią. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia dabigatranem eteksylanem.
Płodność
Brak dostępnych danych dotyczących ludzi.
W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po podaniu dawki 70 mg/kg masy ciała (stanowiącej 5-krotność całkowitej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność u samic. Nie stwierdzono wpływu na płodność u samców. W dawkach, które były toksyczne dla matek (odpowiadających 5- do 10-krotnie większej ekspozycji osoczowej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów), u szczurów i królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i przeżywalności zarodka/płodu, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodu. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano wzrost śmiertelności płodów po podaniu dawek toksycznych dla matek (dawka odpowiadająca 4-krotnie większej ekspozycji osoczowej niż ekspozycja u pacjentów).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Dabigatran eteksylan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dabigatran eteksylan był oceniany w badaniach klinicznych łącznie u około 64 000 pacjentów; w tym około 35 000 pacjentów było leczonych dabigatranem eteksylanem.
W sumie działania niepożądane wystąpiły u około 9% pacjentów poddanych planowemu zabiegowi całkowitej endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkoterminowe przez okres do 42 dni), u 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długoterminowe przez okres do 3 lat), u 14% pacjentów leczonych z powodu ZŻG/ZP i u 15% pacjentów stosuj
