Ulotka: Enzalutamid Sandoz, Tabletki powlekane (40 mg)
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane
Enzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane
2. Skład jakościowy i ilościowy
Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg enzalutamidu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 58 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
Enzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg enzalutamidu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 116 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Tabletka powlekana
Enzalutamid Sandoz, 40 mg, tabletki powlekane
Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem "EN" po jednej stronie i "40" po drugiej stronie; średnica 11 mm.
Enzalutamid Sandoz, 80 mg, tabletki powlekane
Żółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym oznakowaniem "EN" po jednej stronie i "80" po drugiej stronie; długość: 17 mm; szerokość: 9 mm.
4.1. Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz jest wskazany:
- w monoterapii lub w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu biochemicznie nawracającego (ang. biochemical recurrent, BCR) hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. non-metastatic hormone-sensitive prostate cancer, nmHSPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn, którzy nie klasyfikują się do radioterapii ratunkowej (patrz punkt 5.1);
- w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów w leczeniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1);
- w leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka (ang. castration-resistant prostate cancer, CRPC) bez przerzutów u dorosłych mężczyzn (patrz punkt 5.1);
- w leczeniu CRPC z przerzutami, u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana (patrz punkt 5.1);
- w leczeniu CRPC z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego.
Dawkowanie
Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (cztery tabletki powlekane o mocy 40 mg lub dwie tabletki powlekane o mocy 80 mg) w jednorazowej dawce dobowej.
U pacjentów z CRPC lub mHSPC, niekastrowanych chirurgicznie, należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
Pacjenci z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka mogą być leczeni produktem leczniczym Enzalutamid Sandoz z analogiem LRHR lub bez analogu LRHR. W przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz z lub bez analogu LRHR leczenie można wstrzymać, jeżeli stężenie PSA jest niewykrywalne (< 0,2 ng/mL) po 36 tygodniach terapii. Leczenie należy wznowić, gdy stężenie PSA wzrosło do ≥ 2,0 ng/mL u pacjentów mających wcześniej prostatektomię radykalną lub ≥ 5,0 ng/mL u pacjentów, którzy mieli wcześniej pierwotną radioterapię. Leczenie należy kontynuować, jeżeli stężenie PSA jest wykrywalne (≥ 0,2 ng/mL) po 36 tygodniach terapii (patrz punkt 5.1).
W przypadku pominięcia przyjęcia produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową.
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu na tydzień lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤ 2. Następnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg).
Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8
Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz na dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A, B lub C wg skali Child-Pugh). Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC, mHSPC lub BCR nmHSPC wysokiego ryzyka u dorosłych mężczyzn.
Sposób podawania
Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz stosuje się doustnie. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, kruszyć lub żuć, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia. Przecinanie, kruszenie i żucie tabletki może powodować nieprzyjemny smak w ustach. Naruszenie powłoki leku może skutkować szybką degradacją substancji czynnej, a także może powodować podrażnienia skóry u pacjentów lub ich opiekunów. Może również powodować zmiany we wchłanianiu leku i prowadzić do niedokładnego dawkowania.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 6.6).
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ryzyko napadu drgawkowego
Stosowanie enzalutamidu było związane z występowaniem napadów drgawkowych (patrz punkt 4.8). Decyzję o kontynuowaniu leczenia pacjentów, u których wystąpiły napady drgawkowe należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii
U pacjentów otrzymujących enzalutamid rzadko zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). PRES jest rzadko występującym, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, w którym objawy, takie jak: drgawki, ból głowy, splątanie, ślepota oraz inne zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne mogą się szybko nasilać i któremu towarzyszy lub nie – nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia badaniem obrazowym mózgu, najlepiej rezonansem magnetycznym. U pacjentów, u których potwierdzono PRES zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz.
Drugie pierwotne nowotwory
W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych enzalutamidem. W badaniach klinicznych 3. fazy najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych enzalutamidem oraz częściej niż w przypadku placebo, były rak pęcherza moczowego (0,3%), gruczolakorak okrężnicy (0,2%), rak przejściowokomórkowy (0,2%) i czerniak złośliwy (0,2%).
Należy zalecić pacjentom, aby niezwłocznie zgłosili się do lekarza, jeśli podczas leczenia enzalutamidem zauważą objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz makroskopowy lub inne objawy, takie jak trudności w oddawaniu moczu lub nagłe parcie na mocz.
Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi
Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (patrz przykłady w punkcie 4.5). Wprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników (patrz punkt 4.5), jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu.
Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio, INR) (patrz punkt 4.5).
Zaburzenia czynności nerek
Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów.
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano wydłużenie okresu półtrwania enzalutamidu, co może wiązać się ze zwiększoną dystrybucją tkankową. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Można jednak przewidzieć, że czas do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wydłuży się, a czas do osiągnięcia maksymalnego działania farmakologicznego jak również czas wystąpienia i zmniejszenia indukcji enzymów (patrz punkt 4.5) może się zwiększyć.
Istniejące choroby układu krążenia
Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. New York Heart Association), z wyjątkiem przypadków, gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz tym pacjentom.
Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT
U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.
Stosowanie w czasie chemioterapii
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enzalutamidu w czasie chemioterapii. Jednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (patrz punkt 4.5), jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem.
Ciężkie reakcje skórne
Podczas stosowania enzalutamidu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona, które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. Przepisując produkt leczniczy, pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia reakcji skórnych.
W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących taką reakcję, enzalutamid należy natychmiast odstawić i (w razie potrzeby) rozważyć odpowiednie leczenie alternatywne.
Reakcje nadwrażliwości
Po zastosowaniu enzalutamidu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiającą się m.in. wysypką lub obrzękiem twarzy, języka, warg lub gardła (patrz punkt 4.8)
Enzalutamid Sandoz w monoterapii u pacjentów z BCR nmHSPC wysokiego ryzyka
Wyniki badania EMBARK wskazują, że enzalutamid w monoterapii i w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów nie są równoważnymi opcjami terapeutycznymi u pacjentów z BCR nmHSP wysokiego ryzyka (patrz punkt 4.8 i 5.1). Enzalutamid w połączeniu z leczeniem deprywacją androgenów należy rozważyć jako preferowaną opcję leczenia, z wyjątkiem sytuacji, gdy dodanie leczenia deprywacją androgenów może skutkować nieakceptowalną toksycznością albo ryzykiem
Enzalutamid Sandoz zawiera laktozę
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Enzalutamid Sandoz zawiera sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid
Inhibitory CYP2C8
CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg dwa razy na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek Cmax enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a Cmax zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).
Inhibitory CYP3A4
CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. Po doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na Cmax. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a Cmax ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz oraz inhibitorów CYP3A4.
Induktory CYP2C8 i CYP3A4
Po doustnym podaniu ryfampicyny, umiarkowanego induktora CYP2C8 i silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg raz na dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zmniejszenie AUC dla sumy enzalutamidu i aktywnego metabolitu o 37% oraz brak wpływu na Cmax. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz oraz induktorów CYP2C8 lub CYP3A4.
Wpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze
Indukcja enzymów
Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelicie, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs – glukuronowy enzym sprzęgania). Indukowane mogą być również niektóre nośniki, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang. organic anion transporting polypeptide 1, OATP1B1).
Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz na dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56% oraz zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC enzalutamid (160 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m2 pc. podawane we wlewie co 3 tygodnie). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (GMR, ang. geometric mean ratio) = 0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a Cmax zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)].
Można spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów.
Niektóre z produktów leczniczych, których może to dotyczyć:
- leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol)
- antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina)
- leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel)
- leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy)
- leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol)
- leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, klopidogrel)
- betablokery (np. bisoprolol, propranolol)
- blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil)
- glikozydy nasercowe (np. digoksyna)
- kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon)
- leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir)
- leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem)
- leki immunosupresyjne (np. takrolimus)
- inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol)
- statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna)
- hormony tarczycy (np. lewotyroksyna)
Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne. Ze względu na długi okres półtrwania enzalutamidu (5,8 dnia, patrz punkt 5.2), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych.
Substraty CYP1A2 i CYP2C8
Enzalutamid (w dawce 160 mg raz na dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub Cmax kofeiny (substrat CYP1A2) lub pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy Cmax zmniejszyło się o 18%. AUC i Cmax kofeiny zmniejszyły się odpowiednio o 11% i 4%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2C8 i produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz.
Substraty P-gp
Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. Obserwowano łagodne działanie hamujące enzalutamidu w stanie stacjonarnym na P-gp w badaniu z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę digoksyny, będącej badanym substratem P-gp, przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartości AUC i Cmax digoksyny zwiększyły się odpowiednio o 33% i 17%. Należy zachować ostrożność, jeśli jednocześnie z produktem leczniczym Enzalutamid Sandoz stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawki w celu osiągnięcia optymalnego stężenia w osoczu.
Substraty BCRP
W stanie stacjonarnym enzalutamid nie powodował znaczącej klinicznie zmiany ekspozycji na rozuwastatynę, badany substrat białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali doustnie pojedynczą dawkę rozuwastatyny przed przyjęciem i jednocześnie z enzalutamidem (jednoczesne podanie następowało po co najmniej 55 dniach przyjmowania enzalutamidu doustnie w dawce dobowej 160 mg). Wartość AUC rozuwastatyny zmniejszyła się o 14%, natomiast wartość Cmax zwiększyła się o 6%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania enzalutamidu z substratem BCRP.
Substraty MRP2, OAT3 i OCT1
Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność MRP2 (w jelicie) oraz nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang. organic cation transporter 1, OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany.
Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT
Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Enzalutamid Sandoz z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4).
Wpływ pokarmu na ekspozycję na enzalutamid
Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych enzalutamid podawano niezależnie od posiłków.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym
Brak danych klinicznych dotyczących stosowania enzalutamidu u kobiet w ciąży i produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. U kobiet w ciąży enzalutamid może działać szkodliwie na płód lub spowodować poronienie (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6).
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, musi stosować prezerwatywę oraz inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Ciąża
Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Enzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę (patrz punkty 4.3, 5.3 i 6.6).
Karmienie piersią
Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy enzalutamid przenika do mleka ludzkiego. Enzalutamid i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów (patrz punkt 5.3).
Płodność
Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt leczniczy Enzalutamid Sandoz może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad drgawkowy (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uprzedzić o potencjalnym ryzyku wystąpienia zdarzenia psychiatrycznego lub neurologicznego podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, złamania i przewracanie się. Inne ważne działania niepożądane obejmują chorobę niedokrwienną serca oraz napady drgawkowe.
Napad drgawkowy wystąpił u 0,6% pacjentów leczonych enzalutamidem, u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo i u 0,3% pacjentów leczonych bikalutamidem.
U pacjentów leczonych enzalutamidem rzadko obserwowano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4).
W związku z leczeniem enzalutamidem zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Poniżej zamieszczono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1: Działania niepożądane zidentyfikowane w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu
| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działania niepożądane i częstość |
|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niezbyt często: leukopenia, neutropenia Częstość nieznana*: trombocytopenia |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Częstość nieznana*: obrzęk twarzy, obrzęk języka, obrzęk warg, obrzęk gardła |
| Zaburzenia psychiczne | Często: lęk Niezbyt często: omamy wzrokowe |
| Zaburzenia układu nerwowego | Często: ból głowy, zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia funkcji poznawczych Niezbyt często: napady drgawkowe¥ Częstość nieznana*: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii |
| Zaburzenia serca | Często: choroba niedokrwienna serca† Częstość nieznana*: wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) |
| Zaburzenia naczyniowe | Bardzo często: uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Częstość nieznana*: nudności, wymioty, biegunka |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Niezbyt często: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często: suchość skóry, świąd Częstość nieznana*: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Bardzo często: złamania‡ Częstość nieznana*: ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Często: ginekomastia, ból brodawki sutkowej#, tkliwość piersi# |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często: astenia, zmęczenie |
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Bardzo często: upadek |
* Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego enzalutamid do obrotu.
¥ Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Drgawki”, obejmującego napad padaczkowy, napad typu „grand mal”, złożone napady częściowe, napady częściowe i stan padaczkowy. Obejmuje to rzadkie przypadki napadów padaczkowych z powikłaniami prowadzącymi do zgonu.
† Na podstawie oceny wąskiego zapytania SMQ „Zawał mięśnia sercowego” i „Inna niedokrwienna choroba serca”, w tym następujących terminów preferowanych zaobserwowanych u co najmniej dwóch pacjentów w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach 3. fazy: dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, ostry zawał mięśnia sercowego, ostry zespół wieńcowy, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego i miażdżyca tętnic wieńcowych.
‡ Obejmuje wszystkie terminy preferowane ze słowem „złamanie” w odniesieniu do kości.
# Działania niepożądane enzalutamidu w monoterapii
Opis wybranych działań niepożądanych
Napad drgawkowy
W kontrolowanych badaniach klinicznych napad drgawkowy wystąpił u 31 pacjentów (0,6%) spośród 5110 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu, u czterech pacjentów (0,1%) otrzymujących placebo i u jednego pacjenta (0,3%), któremu podawano bikalutamid. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego. Z kontrolowanych badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad drgawkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu drgawkowego.
W jednoramiennym badaniu 9785-CL-0403 (UPWARD) oceniającym częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia (u 1,6% napad drgawkowy w wywiadzie), u 8 z 366 (2,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem wystąpił napad drgawkowy. Mediana czasu leczenia wynosiła 9,3 miesiąca.
Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego, że jak pokazują dane z badań in vitro, enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność.
Choroba niedokrwienna serca
W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 3,5% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT w porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo w połączeniu z ADT. U czternastu (0,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z ADT i 3 (0,1%) pacjentów leczonych placebo w połączeniu z ADT wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu.
W badaniu EMBARK choroba niedokrwienna serca wystąpiła u 5,4% pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i 9% pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. U żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u jednego (0,3%) pacjenta leczonego enzalutamidem w monoterapii wystąpiło zdarzenie w postaci choroby niedokrwiennej serca, która doprowadziła do zgonu.
Ginekomastia
W badaniu EMBARK ginekomastię (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 29 spośród 353 (8,2%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 159 spośród 354 (44,9%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Ginekomastii stopnia 3 lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i zaobserwowano u 3 pacjentów (0,8%) leczonych enzalutamidem w monoterapii.
Ból brodawki sutkowej
W badaniu EMBARK ból brodawki sutkowej (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 11 spośród 353 (3,1%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 54 spośród 354 (15,3%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Bólu brodawki sutkowej stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii.
Tkliwość piersi
W badaniu EMBARK tkliwość piersi (niezależnie od stopnia) zaobserwowano u 5 spośród 353 (1,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną i u 51 spośród 354 (14,4%) pacjentów leczonych enzalutamidem w monoterapii. Tkliwości piersi stopnia 3. lub wyższego nie zaobserwowano u żadnego pacjenta leczonego enzalutamidem w połączeniu z leuproreliną lub enzalutamidem w monoterapii.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Nie ma antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze okres półtrwania wynoszący 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonów i ich pochodne
