Mirena, System terapeutyczny domaciczny

Ulotka: Mirena, System terapeutyczny domaciczny

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Mirena, 20 mikrogramów/24 h, system terapeutyczny domaciczny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY i ILOŚCIOWY

Substancja czynna: każdy system terapeutyczny domaciczny zawiera 52 mg lewonorgestrelu (Levonorgestrelum). Średnia uwalniana in vivo dawka wynosi 20 mikrogramów/24 h w ciągu pierwszego roku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

System terapeutyczny domaciczny.

Produkt składa się z białego lub prawie białego cylindra, pokrytego półprzezroczystą membraną, umieszczonego na pionowym ramieniu ramki, która ma kształt litery „T”. Na dolnym końcu białej ramki systemu o kształcie litery „T” znajduje się pętlà, natomiast na drugim końcu systemu znajdują się dwa ramiona położone horyzontalnie. Do pętli są przymocowane brązowe nitki służące do usuwania systemu. Ramka w kształcie litery T systemu Mirena zawiera siarczan baru, dzięki któremu jest widoczna w badaniu rentgenowskim. Pionowy trzon systemu domacicznego jest załadowany w rurce na szczycie aplikatora. System oraz aplikator nie zawierają widocznych zanieczyszczeń.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

• Zapobieganie ciąży.
• Idiopatyczne nadmierne krwawienia miesiączkowe.

4.2 Dawkowanie i sposób stosowania

Szczególne populacje

• Dzieci i młodzież: Nie ma wskazania do stosowania produktu Mirena przed rozpoczęciem miesiączkowania.
• Pacjenci w podeszłym wieku: Produkt Mirena nie był badany u kobiet w wieku powyżej 65 lat.
• Pacjenci z niewydolnością wątroby: Produkt Mirena jest przeciwwskazany u kobiet z ciężkimi chorobami wątroby lub rakiem wątroby (patrz punkt 4.3).
• Pacjenci z niewydolnością nerek: Produkt Mirena nie był badany u kobiet z niewydolnością nerek.

Sposób stosowania

System Mirena zakładany jest do jamy macicy. Zachowuje skuteczność przez 8 lat we wskazaniu zapobieganie ciąży i 5 lat we wskazaniu idiopatyczne nadmierne krwawienia miesiączkowe. Terminy dotyczące usunięcia i wymiany, patrz punkt „Usunięcie/wymiana systemu”.

Założenie i usunięcie lub wymiana systemu

System Mirena jest dostarczany w sterylnym opakowaniu, które należy otworzyć tuż przed założeniem systemu. Rozpakowany system powinien być zakładany w warunkach aseptycznych. W przypadku uszkodzenia sterylnego opakowania system należy wyrzucić.

System Mirena jest dostarczany w tekturowym opakowaniu zewnętrznym wraz z kartą przypominającą dla pacjentki. Kartę przypominającą dla pacjentki należy wypełnić i przekazać pacjentce po założeniu systemu.

Założenie

Zdecydowanie zaleca się, aby system Mirena był zakładany tylko przez lekarzy posiadających doświadczenie w zakładaniu systemu Mirena i (lub), którzy odbyli odpowiednie szkolenie nt. zakładania systemu Mirena.

Przed założeniem pacjentka powinna być dokładnie zbadana w celu wykrycia wszelkich przeciwwskazań do założenia systemu. Przed założeniem należy wykluczyć ciążę. Należy rozważyć możliwość owulacji i poczęcia przed zastosowaniem tego produktu. Produkt Mirena nie jest odpowiedni do stosowania jako antykoncepcja postkotialna (patrz punkt 4.3 i punkt 4.4 w części „Badanie lekarskie, konsultacja”).

Rozpoczęcie stosowania systemu Mirena
Założenie poporodowe	Oprócz powyższych instrukcji (Rozpoczęcie stosowania systemu Mirena): Założenia poporodowe należy przełożyć do momentu całkowitej inwolucji macicy, jednak nie należy zakładać systemu wcześniej niż po upływie 6 tygodni od porodu. Jeśli inwolucja jest znacznie opóźniona, należy rozważyć odczekanie do 12 tygodni po porodzie.
Założenie po poronieniu w pierwszym trymestrze ciąży	System Mirena można założyć natychmiast po poronieniu, które wystąpiło w pierwszym trymestrze ciąży. W tym przypadku nie jest potrzebne stosowanie dodatkowej metody antykoncepcyjnej.
Wymiana systemu Mirena	System Mirena może być wymieniony na nowy w dowolnym momencie cyklu miesiączkowego. W tym przypadku nie jest potrzebne stosowanie dodatkowej metody antykoncepcyjnej.
Zmiana z innej metody antykoncepcyjnej (np. złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, implant)	– Mirena może być założona natychmiast, jeśli istnieje uzasadniona pewność, że kobieta nie jest w ciąży. – Konieczność stosowania dodatkowej metody antykoncepcyjnej: jeśli od rozpoczęcia krwawienia miesiączkowego minęło więcej niż 7 dni, kobieta powinna powstrzymać się od stosunków płciowych lub stosować dodatkową ochronę antykoncepcyjną przez następne 7 dni.

Wartościowe informacje, które należy wziąć pod uwagę podczas zakładania lub po założeniu

W przypadku trudności przy zakładaniu systemu i (lub) nietypowego bólu lub krwawienia, w czasie zakładania lub po założeniu, należy rozważyć możliwość wystąpienia perforacji i niezwłocznie podjąć odpowiednie działania, takie jak badanie fizykalne i USG.

Po założeniu, kobiety powinny być ponownie badane po upływie 4 do 12 tygodni w celu sprawdzenia nici i upewnienia się, że system znajduje się we właściwej pozycji. Samo badanie fizykalne (w tym kontrola nici) może być niewystarczające do wykluczenia częściowej perforacji i można rozważyć przeprowadzenie badania USG (patrz punkt 4.4).

Usunięcie/wymiana systemu

Antykoncepcja: System Mirena należy usunąć lub wymienić najpóźniej po upływie 8 lat od założenia.

Kontynuacja antykoncepcji po usunięciu:

• Jeśli pacjentka życzy sobie kontynuować stosowanie tej samej metody, to po usunięciu systemu można od razu założyć nowy.
• Jeśli pacjentka nie chce kontynuować tej samej metody, ale nie planuje ciąży, system Mirena należy usunąć w ciągu 7 dni od rozpoczęcia krwawienia miesiączkowego, u pacjentek w wieku rozrodczym, pod warunkiem, że kobieta regularnie miesiączkuje. Jeśli system zostanie usunięty w dowolnym innym momencie w trakcie cyklu lub kobieta nie miesiączkuje regularnie i odbyła stosunek płciowy w ciągu ostatniego tygodnia, istnieje możliwość zajścia w ciążę. W celu zapewnienia ciągłości antykoncepcji należy stosować alternatywną metodę antykoncepcyjną (taką jak prezerwatywa) rozpoczynając co najmniej 7 dni przed usunięciem systemu. Po usunięciu systemu należy niezwłocznie rozpocząć stosowanie nowej metody antykoncepcyjnej (należy postępować zgodnie z instrukcją stosowania nowej metody antykoncepcyjnej).

Idiopatyczne nadmierne krwawienia miesiączkowe: System Mirena należy usunąć lub wymienić w przypadku powrotu objawów idiopatycznych nadmiernych krwawień miesiączkowych. Jeśli objawy nie powróciły po 5 latach stosowania, można rozważyć dalsze stosowanie systemu. Usunąć lub wymienić najpóźniej po 8 latach.

W celu usunięcia systemu Mirena z jamy macicy należy delikatnie pociągnąć kleszczykami za nitki wystające z kanału szyjki macicy. Użycie nadmiernej siły/ostrych narzędzi podczas usuwania może spowodować uszkodzenie systemu. Po usunięciu systemu Mirena należy go ocenić, aby upewnić się, że nie został uszkodzony i został całkowicie usunięty. Podczas trudnych usunięć odnotowano pojedyncze przypadki, przesunięcia cylindrycznego zbiorniczka z hormonem w kierunku ramion systemu i ukrycie ich wewnątrz cylindra. O ile system pozostaje kompletny, taka sytuacja nie wymaga dodatkowego postępowania. Zgrubienia na końcach ramion położonych horyzontalnie, zwykle zapobiegają całkowitemu zsumięciu cylindra z ramki systemu w kształcie litery „T”. Jeśli nitki nie są widoczne, należy określić lokalizację systemu za pomocą badania USG lub inną metodą. Jeśli system znajduje się w jamie macicy, można go usunąć za pomocą wąskich kleszczyków. Ten sposób może wymagać rozszerzenia kanatu szyjki lub innej interwencji chirurgicznej.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Ciąża lub podejrzenie ciąży;
• Nowotwory progestageno-zależne, np. rak piersi;
• Istniejące lub nawracające stany zapalne narządów miednicy;
• Zapalenie szyjki macicy;
• Infekcje dolnego odcinka dróg rodnych;
• Poporodowe zapalenie błony śluzowej macicy;
• Infekcje macicy po poronieniu w ciągu ostatnich trzech miesięcy;
• Stany, które sprzyjają rozwojowi infekcji;
• Dysplazja nabłonka szyjki macicy;
• Nowotwór złośliwy szyjki lub trzonu macicy;
• Niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych;
• Wrodzone lub nabyte zmiany w szyjce lub jamie macicy, jak np. włókniakomięśniaki zniekształcające jamę macicy;
• Ostra choroba wątroby lub nowotwór wątroby.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku wystąpienia lub pojawienia się po raz pierwszy jakiegokolwiek z niżej wymienionych stanów, system Mirena powinien być stosowany ostrożnie, po konsultacji z lekarzem specjalistą, lub należy rozważyć usunięcie systemu domacicznego:

• migrena, migrena ogniskowa z asymetrycznymi ubytkami pola widzenia lub z innymi objawami wskazującymi na przemijające niedokrwienie mózgu
• wyjątkowo silny ból głowy
• żółtaczka
• znaczne zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi
• ciężka choroba tętnic, jak np. udar mózgu lub zawał serca
• ostra żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.

System Mirena należy stosować ostrożnie u kobiet z wrodzonymi wadami serca lub wadami zastawek serca, zwiększającymi ryzyko zapalenia wsierdzia.

Ponieważ małe dawki lewonorgestrelu mogą wpływać na tolerancję glukozy, u kobiet chorujących na cukrzycę, stosujących system Mirena należy okresowo kontrolować stężenie glukozy we krwi. Jednakże, generalnie nie ma potrzeby modyfikować sposobu stosowania systemu Mirena u kobiet z cukrzycą.

Nieregularne krwawienia mogą maskować pewne objawy związane z występowaniem polipów lub raka endometrium, dlatego w razie ich wystąpienia należy rozważyć odpowiednie działania diagnostyczne.

Badanie lekarskie, konsultacja

Przed założeniem systemu należy poinformować pacjentkę o skuteczności, zagrożeniach — w tym o objawach podmiotowych i przedmiotowych tych zagrożeń opisanych w ulotce dołączonej do opakowania — i działaniach niepożądanych systemu Mirena. Należy przeprowadzić badanie lekarskie, włącznie z badaniem narządów miednicy mniejszej i badaniem piersi. W razie potrzeby należy wykonać badanie wymazu z szyjki macicy, według decyzji lekarza. Należy wykluczyć ciążę i choroby przenoszone drogą płciową, a infekcje dróg rodnych należy wyleczyć przed założeniem systemu. Należy określić położenie macicy i wielkość jamy macicy. Prawidłowe wprowadzenie systemu do dna macicy zapewnia równomierne działanie progestagenu na całą błonę śluzową macicy, a tym samym maksymalną skuteczność działania systemu, jak również chroni przed jego wypadnięciem. Należy więc ściśle przestrzegać wskazówek dotyczących zakładania systemu. Ponieważ technika zakładania systemu jest różna od innych wkładek wewnątrzmacicznych, należy położyć szczególny nacisk na szkolenie prawidłowej techniki zakładania. Zakładaniu oraz usuwaniu systemu może towarzyszyć niewielki ból i krwawienie. Zabieg może wywołać omdlenie na skutek reakcji wazowagalnej lub napad padaczkowy u chorych na padaczkę.

Pacjentkę należy ponownie zbadać w ciągu 4 do 12 tygodni po założeniu systemu Mirena. Można rozważyć przeprowadzenie przezpochwowego badania USG w celu ustalenia prawidłowego położenia systemu. W przypadku, gdy system Mirena nie może zostać zlokalizowany w jamie macicy, należy wziąć pod uwagę, że mogło dojść do wydalenia lub całkowitej perforacji (patrz punkt „perforacja” poniżej) i można przeprowadzić badanie rentgenowskie. Kolejne badania kontrolne przeprowadza się raz w roku lub częściej, jeżeli jest to klinicznie wskazane.

System Mirena nie jest odpowiednim środkiem do antykoncepcji doraźnej do stosowania po stosunku bez skutecznego zabezpieczenia.

Nieregularne krwawienia lub plamienia występują często w czasie pierwszych miesięcy po założeniu systemu, dlatego wszelkie zmiany patologiczne endometrium należy wykluczyć przed założeniem systemu Mirena. Stany patologiczne endometrium należy wykluczyć również w przypadku wystąpienia krwawień u pacjentki, która ma założony system Mirena w celu antykoncepcji, a obecnie stosuje estrogenową hormonalną terapię zastępczą. Jeśli nieregularne krwawienia utrzymują się przez dłuższy czas, należy wdrożyć właściwe postępowanie diagnostyczne.

Perforacja ściany macicy

Może dojść, najczęściej podczas zakładania, do perforacji bądź przebicia trzonu lub szyjki macicy, przy czym fakt ten może zostać wykryty dopiero w późniejszym czasie i może zmniejszyć skuteczność Mirena. W niektórych przypadkach system może znajdować się poza jamą macicy. W takim przypadku system należy usunąć; może w tym celu być konieczne wykonanie zabiegu operacyjnego.

W szeroko zakrojonym prospektywnym, porównawczym, nieinterwencyjnym badaniu kohortowym z udziałem kobiet stosujących antykoncepcję wewnątrzmaciczną (n=61448), obejmującym roczny okres obserwacji, częstość występowania perforacji wyniosła 1,3 przypadku (95% CI: 1,1–1,6) na 1000 założeń w całej kohorcie objętej badaniem, 1,4 przypadku (95% CI: 1,1–1,8) na 1000 założeń w kohorcie kobiet stosujących system Mirena i 1,1 przypadku (95% CI: 0,7–1,6) na 1000 założeń w kohorcie kobiet stosujących wkładkę zawierającą miedź.

W badaniu tym wykazano, że zarówno karmienie piersią w terminie zakładania, jak i poród w okresie do 36 tygodni przed założeniem wiązały się ze zwiększonym ryzykiem perforacji (tabela 2). Oba czynniki ryzyka były niezależne od rodzaju zastosowanej antykoncepcji wewnątrzmacicznej.

Tabela 2. Częstość występowania perforacji na 1000 założeń w całej kohorcie obserwowanej przez 1 rok, ze stratyfikacją ze względu na karmienie piersią i czas, od porodu do założenia (wieloródki)

	Karmienie piersią w terminie zakładania	Niekarmienie piersią w terminie zakładania
Założenie <36 tygodni po porodzie	5,6 (95% CI: 3,9–7,9; n=6047 założeń)	1,7 (95% CI: 0,8–3,1; n=5927 założeń)
Założenie >36 tygodni po porodzie	1,6 (95% CI: 0,0–9,1; n=608 założeń)	0,7 (95% CI: 0,5–1,1; n=41910 założeń)

Po wydłużeniu okresu obserwacji do 5 lat w podgrupie w niniejszym badaniu (N = 39 009 kobiet, którym założono system domaciczny zawierający levonogestrel lub wkładkę zawierającą miedź, u 73% z tych kobiet dostępne były informacje dotyczące pełnego 5-letniego okresu obserwacji), częstość występowania perforacji wykrytej w dowolnym momencie w ciągu całego 5-letniego okresu wyniosła 2,0 (95% CI: 1,6 – 2,5) na 1000 założeń. Potwierdzono, że karmienie piersią w okresie założenia i poród w okresie 36 tygodni przed założeniem były czynnikami ryzyka również w podgrupie obserwowanej przez maksymalnie 5 lat.

Ryzyko perforacji może być zwiększone u kobiet z trwałym tylozgięciem macicy.

Ponowne badanie lekarskie powinno zostać przeprowadzone zgodnie z wytycznymi podanymi w punkcie zatytułowanym „Badanie/konsultacje medyczne” powyżej, w tym rozważenie wykonania badania USG przepochwowego w celu ustalenia prawidłowego położenia systemu po 4 do 12 tygodniach, przy czym wytyczne te należy dostosować do wskazań klinicznych u kobiet z czynnikami ryzyka perforacji.

Brak nitek w ujściu szyjki macicy

Jeśli podczas badania kontrolnego nitki służące do usuwania systemu nie są widoczne w ujściu szyjki macicy, należy wykluczyć ciążę. Nitki mogły schować się do kanalu szyjki lub do jamy macicy i mogą się pojawić z powrotem dopiero w czasie następnego krwawienia miesiączkowego. Jeżeli wykluczono ciążę, nitki zwykle można odnaleźć w kanale szyjki przy pomocy odpowiednich przyżądów. Jeśli nitek nie można znaleźć, należy rozważyć możliwość wydalenia systemu lub perforacji. W celu upewnienia się o prawidłowym umiejscowieniu systemu można wykonać przepochwowe badanie USG. Jeśli badanie USG nie może zostać wykonane lub nie powiodło się, można przeprowadzić badanie rentgenowskie, aby zlokalizować system Mirena.

Rzadkie krwawienie miesiączkowe lub brak krwawienia miesiączkowego

Rzadkie krwawienie i (lub) brak krwawienia może wystąpić u około 20% kobiet w wieku rozrodczym, które stosują system Mirena. Pod koniec 8. roku stosowania systemu, rzadkie krwawienie i brak krwawienia występują odpowiednio u 26% i 34% kobiet stosujących system Mirena. Jeśli od ostatniej miesiączki upłynęło więcej niż sześć tygodni, należy rozważyć możliwość ciąży. U kobiet niemiesiączkujących ponawiane wykonywanie testu ciążowego nie jest konieczne, chyba że wystąpią inne objawy ciąży.

Infekcje narządów miednicy mniejszej

Rurka aplikatora pomaga chronić system Mirena przed zanieczyszczeniem mikroorganizmami podczas zakładania systemu. Aplikator systemu Mirena został tak zaprojektowany, by zminiinalizować ryzyko infekcji. U kobiet stosujących wkładki zawierające miedź ryzyko zakażenia jest największe w pierwszym miesiącu po założeniu, a następnie maleje. Niektóre badania sugerują, że częstość infekcji narządów miednicy mniejszej w czasie stosowania systemu Mirena jest mniejsza niż w przypadku stosowania wkładek zawierających miedź. Znanymi czynnikami ryzyka infekcji narządów miednicy mniejszej są kontakty seksualne z wieloma partnerami. Infekcje narządów miednicy mniejszej mogą mieć poważne konsekwencje, tzn. mogą wpływać na płodność i zwiększać ryzyko ciąży pozamacicznej.

Podobnie jak w przypadku innych zabiegów ginekologicznych lub chirurgicznych, również po założeniu systemu terapeutycznego domacicznego może dojść do rozwoju ciężkiego zakażenia lub posocznicy (sepsy) (w tym sepsy wywołanej przez paciorkowce grupy A).

System Mirena należy usunąć, jeśli dochodzi do nawracających infekcji błony śluzowej macicy, narządów miednicy mniejszej lub jeśli występują ostre stany zapalne lub nie ustępują one po kilkudniowym leczeniu.

Badania bakteriologiczne i kontrolne są wskazane, gdy wystąpią nawet nieznaczne objawy wskazujące na infekcję.

Samoistne wypadnięcie systemu

W badaniach klinicznych systemu Mirena we wskazaniu w antykoncepcji, częstość wypadnięcia systemu była niewielka (<4% założonych systemów) i pozostawała w takim samym zakresie jak zgłaszana dla innych wkładek wewnątrzmacicznych i systemów terapeutycznych domacicznych. Objawami częściowego lub całkowitego wypadnięcia systemu Mirena mogą być krwawienie lub ból. Do wydalenia systemu z jamy macicy może również dojść bez wiedzy pacjentki, co prowadzi do utraty właściwości antykoncepcyjnych. Ponieważ system Mirena zmniejsza obfitość krwawień miesiączkowych, nasilenie tych krwawień może być objawem wypadnięcia lub przemieszczenia się systemu.

Ryzyko wypadnięcia jest zwiększone u:

• Kobiet z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi w wywiadzie (w tym kobiet, które stosują system Mirena w leczeniu obfitych krwawień miesiączkowych).
• Kobiet z wyższym niż prawidłowy BMI (ang. Body Mass Index – wskaźnik masy ciała) w momencie zakładania systemu; ryzyko to wzrasta stopniowo wraz ze wzrostem BMI.

Należy poinformować pacjentkę, o możliwych objawach wypadnięcia oraz o sposobie sprawdzenia nici systemu Mirena oraz poinstruować ją, aby skontaktowała się z lekarzem, jeśli nitki nie są wyczuwalne. Należy stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne (takie jak prezerwatywa) do czasu potwierdzenia lokalizacji systemu Mirena.

Częściowe wypadnięcie może zmniejszyć skuteczność działania systemu Mirena.

W przypadku częściowego wypadnięcia systemu Mirena należy go usunąć. Nowy system może być założony od razu po usunięciu poprzedniego, pod warunkiem, że ciąża została wykluczona.

Rak piersi

W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych stwierdzono nieznacznie zwiększone ryzyko względne (RR = 1,24) zachorowania na raka piersi u kobiet aktualnie stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne (ang. combined oral contraceptives – COCs), głównie zaś produkty stanowiące połączenie estrogenu z progestagenem. Owa różnica w ryzyku stopniowo zmniejsza się w okresie 10 lat po zaprzestaniu stosowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi jest rzadko spotykany u kobiet poniżej 40. roku życia, zwiększona liczba przypadków raka piersi u kobiet aktualnie lub w przeszłości stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne jest niewielka w stosunku do ogólnego ryzyka zachorowania na raka piersi. Ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet stosujących tabletki zawierające wyłącznie progestagen jest najprawdopodobniej zbliżone do ryzyka zachorowania na ten nowotwór u kobiet stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne. W przypadku produktów zawierających wyłącznie progestageny dowody naukowe oparte są na dużo mniej licznych populacjach pacjentek i są w związku z tym mniej jednoznaczne niż w przypadku pacjentek stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne.

Ciąża pozamaciczna

U kobiet z przebytą ciążą pozamaciczną, po zabiegach chirurgicznych na jajowodach lub z infekcją narządów miednicy mniejszej zwiększa się ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej. Prawdopodobieństwo wystąpienia ciąży pozamacicznej należy rozważyć w przypadku wystąpienia bólu w podbrzuszu, szczególnie gdy towarzyszy on zatrzymaniu krwawienia miesiączkowego lub pojawieniu się krwawień u kobiet niemiesiączkujących. Ryzyko bezwzględne ciąży ektopowej w przypadku stosowania systemu terapeutycznego domacicznego Mirena jest niskie ze względu na ogólnie obniżone prawdopodobieństwo wystąpienia ciąży u kobiet stosujących system terapeutyczny domaciczny Mirena w porównaniu z kobietami niestosującymi żadnych metod antykoncepcji. W szeroko zakrojonym, prospektywnym, porównawczym, nieinterwencyjnym badaniu kohortowym z okresem obserwacji wynoszącym rok, częstość występowania ciąży ektopowej przy stosowaniu systemu Mirena wyniosła 0,02%. W badaniach klinicznych bezwzględna częstość występowania ciąży ektopowej w przypadku stosowania systemu terapeutycznego domacicznego Mirena wyniosła około 0,1% na rok, podczas gdy w przypadku kobiet niestosujących żadnych metod antykoncepcji wyniosła 0,3-0,5% na rok. Jeśli jednak kobieta zajdzie w ciążę pomimo obecności systemu terapeutycznego domacicznego Mirena w jamie macicy, wówczas względne prawdopodobieństwo tego, że ciąża ta jest ciążą ektopową, jest zwiększone.

Powieszenie pęcherzyków

Właściwości antykoncepcyjne systemu Mirena związane są głównie z jego działaniem miejscowym, tak więc u kobiet w wieku rozrodczym cykle miesiączkowe są zwykle owulacyjne. Dochodzi w nich do pęknięcia pęcherzyka jajnikowego. Niekiedy niepęknięty pęcherzyk przez pewien czas nie zanika i może powiększać się, dając objawy podobne do torbieli jajnika. Powiększone pęcherzyki jajnikowe można stwierdzić u 12% pacjentek stosujących system Mirena. W większości przypadków nie dają one żadnych objawów, czasem jednak mogą powodować ból w obrębie miednicy mniejszej lub ból w czasie stosunku.

W większości przypadków powiększone pęcherzyki zanikają samoistnie w ciągu dwóch do trzech miesięcy. Jeśli to nie nastąpi, zaleca się regularne badania kontrolne USG i wdrożenie postępowania diagnostyczno-leczniczego. Rzadko konieczne jest leczenie chirurgiczne.

Zaburzenia psychiczne

Obniżony nastrój i depresja to dobrze znane działania niepożądane stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Depresja może mieć ciężki przebieg i jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Jeśli u pacjentki wystąpią zmiany nastroju lub objawy depresji, również krótko po rozpoczęciu leczenia, zaleca się, aby skonsultowała się z lekarzem.

Ważne informacje o niektórych składnikach systemu Mirena

Szkielet w kształcie litery „T” zawiera siarczan baru, dzięki czemu szkielet jest widoczny podczas badania rentgenowskiego.

Środki ostrożności podczas usuwania systemu

Użycie nadmiernej siły/ostrych narzędzi podczas usuwania może spowodować uszkodzenie systemu (patrz punkt 4.2). Po usunięciu systemu Mirena należy go ocenić, aby upewnić się, że nie został uszkodzony i został całkowicie usunięty.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Może dochodzić do interakcji z lekami, które indukują lub hamują enzymy mikrosomalne, co może prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia klirensu hormonów płciowych.

Substancje zwiększające klirens levonorgestrelu, np.:

fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, rytampicyna i być może również okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina i preparaty dziurawea.

Wpływ tych leków na skuteczność działania systemu Mirena nie jest znany, jednak nie powinien mieć dużego znaczenia ze względu na miejscowy mechanizm działania.

Substancje o zróżnicowanym wpływie na klirens levonorgestrelu:

Wiele inhibitorów proteaz i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy wirusa HIV/HCV podawane równocześnie z hormonalmi płciowymi może zwiększać lub zmniejszać stężenie progestagenów w osoczu.

Substancje zmniejszające klirens lewonorgestrelu (inhibitory enzymów), np.:

Silne i umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4, takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. kiarytromycyna, erytromycyna), diltiazem i sok grejpfrutowy moga zwiększać stężenie progestagenów w osoczu.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Częstość

Stosowanie systemu Mirena w czasie ciąży lub przy podejrzeniu ciąży jest przeciwwskazane, patrz punkt 4.3. Pacjentce, która zaszła w ciążę pomimo założonego systemu, należy usunąć system tak szybko, jak to możliwe, ponieważ systemy antykoncepcyjne pozostawione w jamie macicy mogą zwiększać ryzyko poronienia czy porodu przedwczesnego. Usuwanie systemu Mirena lub badanie jamy macicy może również doprowadzić do samoistnego poronienia. Należy wykluczyć ciążę pozamaciczną. Pacjentkę, która zdecyduje się na utrzymanie ciąży, mimo iż nie ma możliwości usunięcia systemu, należy poinformować o ryzyku i konsekwencjach porodu przedwczesnego dla dziecka. Ciążę należy prowadzić pod szczególną kontrolą lekarza. Pacjentkę trzeba poinformować, że wszelkie objawy sugerujące komplikacje ciąży, np. ściskający ból brzucha z towarzyszącą gorączką, należy natychmiast zgłosić lekarzowi.

Ponadto nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wirylizacji płodów żeńskich z powodu wewnątrzmacicznej ekspozycji na lewonorgestrel. Odnotowano pojedyncze przypadki maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych płodów żeńskich w następstwie miejscowej ekspozycji na lewonorgestrel podczas ciąży z założonym systemem terapeutycznym domacicznym uwalniającym lewonorgestrel.

Karmienie piersią

Dobowa dawka lewonorgestrelu i jego stężenie we krwi są mniejsze niż w przypadku stosowania jakiejkolwiek innej hormonalnej metody antykoncepcyjnej, jakkolwiek lewonorgestrel przenika do mleka matki. Około 0,1% dawki lewonorgestrelu może przechodzić z mlekiem do organizmu dziecka. W czasie karmienia piersią antykoncepcja hormonalna nie jest polecana jako metoda „pierwszego wyboru”, natomiast środki antykoncepcyjne zawierające tylko progestageny są metodami „drugiego wyboru”, zaraz po metodach niehormonalnych.

Stosowanie systemu Mirena nie ma szkodliwego wpływu na wzrost i rozwój dziecka, jeśli stosuje się go po sześciu tygodniach od porodu. Nie stwierdzono również, aby produkty zawierające tylko progestagen wpływały na ilość lub jakość pokarmu.

Płodność

Usunięcie systemu Mirena przywraca normalną płodność kobiety.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwuje się najczęściej w pierwszych miesiącach po założeniu systemu Mirena i przemijają z upływem czasu. W czasie stosowania systemu działania te przemijają. W uzupełnieniu działań niepożądanych podanych w punkcie 4.4, zanotowano następujące działania niepożądane wśród pacjentek stosujących system Mirena.

Do działań niepożądanych sklasyfikowanych jako bardzo częste (występujące u ponad 10% pacjentek) należą: nieprawidłowe krwawienia z pochwy lub macicy, takie jak: plamienia, skąpe krwawienia lub jego brak oraz łagodne torbiele jajników.

W czasie pierwszych sześciu miesięcy stosowania systemu Mirena średnia liczba dni, w których występowały plamienia, zmniejszyła się stopniowo z dziewięciu do czterech. Z 20% do 3% zmniejszyła się liczba pacjentek, u których w pierwszych trzech miesiącach stosowania systemu krwawienia trwały dłużej niż 8 dni. Badania kliniczne prowadzone w pierwszym roku stosowania systemu wykazały, że u 17% kobiet krwawienie miesiączkowe zanikło na co najmniej trzy miesiące. Pod koniec 8. roku stosowania produktu Mirena przedłużające się i nieregularne krwawienia występują odpowiednio u 3% i 10% kobiet stosujących produkt Mirena; brak krwawienia występuje u 34%, a rzadkie krwawienie u 26% kobiet stosujących produkt Mirena.

Określenie częstości występowania łagodnych torbieli jajnika zależało od zastosowanej metody diagnostycznej. W badaniach klinicznych, u 12% pacjentek stosujących system Mirena, obserwowano powiększone pęcherzyki jajnikowe, jednak większość z nich nie dawała objawów i zanikała w okresie trzech miesięcy.

W tabeli 3 poniżej przedstawiono działania niepożądane według terminologii MedDRA. Częstość występowania jest oparta na danych z badań klinicznych.

Tabela 3. Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często ≥ 1/10	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
zaburzenia psychiczne		nastroje depresyjne/depresja, nerwowość, zmniejszone libido
zaburzenia układu nerwowego		ból głowy	migrena
zaburzenia naczyniowe		zawroty głowy
zaburzenia żołądka i jelit		ból w podbrzuszu, nudności
zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		trądzik	łysienie, hirsutyzm, świąd, wyprysk, ostuda/hiperpigmentacja skóry	wysypka, pokrzywka
zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		ból pleców
zaburzenia układu rozrodczego i piersi	wystąpienie torbieli jajników krwawienie z macicy/dróg rodnych, w tym plamienie, rzadkie krwawienie, brak miesiączki	ból w miednicy, bolesne miesiączkowanie, upławy, zapalenie sromu i pochwy, tkliwość piersi, ból piersi, wypadnięcie systemu	perforacja macicy,* zapalenie organów miednicy mniejszej, zapalenie błony śluzowej trzonu macicy, zapalenie szyjki macicy/rozmaz normalny klasy II Papanicolaou
zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania			obrzęk
badania diagnostyczne		zwiększenie masy ciała

W celu opisania pewnych reakcji i ich objawów oraz związanych stanów użyto najbardziej odpowiednich wyrażeń MedDRA.

*) Podana częstość została ustalona na podstawie szeroko zakrojonego, prospektywnego, porównawczego, nieinterwencyjnego badania kohortowego z udziałem kobiet stosujących antykoncepcję wewnątrzmaciczną, które pokazało, że karmienie piersią w terminie założenia systemu i założenie w okresie 36 tygodni po porodzie są niezależnymi czynnikami ryzyka perforacji (patrz punkt: 4.4). W badaniach klinicznych systemu Mirena, z których wykluczano kobiety karmiące piersią, częstość występowania perforacji określono jako „rzadko”.

Oddzielne badanie z udziałem 362 kobiet, które stosowały system Mirena przez ponad 5 lat, wykazało stały profil działań niepożądanych w latach stosowania 6.-8.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Po założeniu systemu terapeutycznego domacicznego opisywano przypadki sepsy (w tym sepsy wywołanej przez paciorkowce grupy A).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest niezwykle ważne. Pozwala na nieprzerwany monitoring stosunku korzyści do ryzyka produktu leczniczego.

4.9 Przedawkowanie

Nie stwierdzono żadnych objawów przedawkowania po zastosowaniu systemu Mirena. Dawka lewonorgestrelu uwalniana przez system Mirena jest bardzo mała i jest uwalniana bezpośrednio do jamy macicy. Dlatego też nie spodziewa się wystąpienia objawów ogólnoustrojowych, nawet jeśli system zostanie przypadkowo założony u kobiety z małą jamą macicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Środki antykoncepcyjne do stosowania wewnątrzmacicznego, kod ATC: G02BA03

Mechanizm działania: System Mirena uwalnia do jamy macicy lewonorgestrel, który jest silnym progestagenem. Działanie antykoncepcyjne systemu Mirena opiera się głównie na działaniu miejscowym lewonorgestrelu na błonę śluzową macicy (endometrium). W wyniku działania lewonorgestrelu błona śluzowa macicy staje się cienka i nie ulega proliferacji. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia krwawienia miesiączkowego. Wysokie stężenie lewonorgestrelu w jamie macicy powoduje zagęszczenie śluzu szyjkowego, co uniemożliwia przenikanie plemników do jamy macicy. U niektórych kobiet dochodzi do zahamowania owulacji. System Mirena ma skuteczność antykoncepcyjną zbliżoną do sterylizacji chirurgicznej.

Skuteczność antykoncepcyjna: Wskaźnik Pearla, określający skuteczność antykoncepcyjną, wynosi 0,2 na 100 kobiet w ciągu roku stosowania (95% CI: 0,1–0,4). Wskaźnik ten obliczono na podstawie wyników badań klinicznych, w których wzięło udział ponad 5000 kobiet stosujących system Mirena przez okres do 5 lat. Wskaźnik ten obejmuje również przypadki, w których system został założony nieprawidłowo. Skuteczność antykoncepcyjna utrzymuje się przez 8 lat stosowania.

Leczenie idiopatycznych obfitych krwawień miesiączkowych: System Mirena powoduje zmniejszenie utraty krwi miesiączkowej u kobiet z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi. W badaniu z randomizacją, w którym porównywano system Mirena z leczeniem farmakologicznym (kwas traneksamowy), po 3 i 6 miesiącach leczenia systemem Mirena stwierdzono zmniejszenie średniej utraty krwi miesiączkowej o 79% i 90% odpowiednio. W badaniu z randomizacją, w którym porównywano system Mirena z leczeniem farmakologicznym (kwas mefenamowy), po 3 i 6 miesiącach leczenia systemem Mirena stwierdzono zmniejszenie średniej utraty krwi miesiączkowej o 88% i 94% odpowiednio. W badaniu z randomizacją, w którym porównywano system Mirena z ablacją endometrium metodą resektoskopową, po 12 miesiącach leczenia systemem Mirena stwierdzono zmniejszenie średniej utraty krwi miesiączkowej o 92%.

Profilaktyka przerostu endometrium podczas estrogenowej terapii zastępczej: System Mirena zapobiega przerostowi endometrium u kobiet stosujących estrogenową terapię zastępczą. W badaniu z randomizacją, w którym porównywano system Mirena z podawaniem doustnego octanu noretisteronu (1 mg/dobę przez 10 dni w cyklu) u kobiet stosujących estrogenową terapię zastępczą, po 12 miesiącach leczenia systemem Mirena stwierdzono, że u 100% kobiet (95% CI: 96,4%–100%) nie występował przerost endometrium. W innym badaniu z randomizacją, w którym porównywano system Mirena z podawaniem doustnego octanu noretisteronu (1 mg/dobę przez 14 dni w cyklu) u kobiet stosujących estrogenową terapię zastępczą, po 36 miesiącach leczenia systemem Mirena stwierdzono, że u 100% kobiet (95% CI: 94,9%–100%) nie występował przerost endometrium.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Absorpcja: Po założeniu systemu Mirena, lewonorgestrel jest uwalniany do jamy macicy w ilości 20 mikrogramów na 24 godziny. Ta dawka początkowo stopniowo zmniejsza się do około 11 mikrogramów na 24 godziny po 5 latach i do około 9 mikrogramów na 24 godziny po 8 latach. Stężenie lewonorgestrelu w osoczu u kobiet stosujących system Mirena wynosi od jednej czwartej do jednej trzeciej stężenia obserwowanego u kobiet stosujących doustne tabletki zawierające lewonorgestrel w dawce 150 mikrogramów.

Rozprowadzanie: Objętość dystrybucji lewonorgestrelu wynosi około 1,8 l/kg. Lewonorgestrel wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami i globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Tylko 1,5% całkowitego stężenia lewonorgestrelu w osoczu występuje w postaci wolnej, a 65% jest ściśle związane z SHBG.

Metabolizm: Lewonorgestrel ulega całkowitemu metabolizmowi. Klirens metaboliczny lewonorgestrelu z osocza wynosi około 1 ml/min/kg. Lewonorgestrel nie ulega aromatyzacji, ale w osoczu stwierdza się wiele metabolitów, w tym zredukowane, uwodnione i sprzężone metabolity.

Wydalanie: Okres półtrwania lewonorgestrelu w osoczu wynosi kilkanaście godzin. Lewonorgestrel i jego metabolity są wydalane głównie z moczem i w mniejszym stopniu z kałem. T1/2 w terminalnej fazie wynosi około jednego dnia.

Równowaga: Farmakokinetyka lewonorgestrelu po zastosowaniu systemu Mirena zależy od tempa uwalniania lewonorgestrelu z systemu i jest niezależna od rasy i masy ciała. Stężenie lewonorgestrelu w osoczu osiąga stan równowagi po około 2 tygodniach od założenia systemu.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane toksykologiczne nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi, opierając się na konwencjonalnych badaniach toksyczności po podaniu pojedynczej dawki, powtarzanego podawania dawek, genotoksyczności, potencjału karcynogennego i toksyczności dla rozrodczości.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że lewonorgestrel ma działanie embriotoksyczne i teratogenne, jednak tylko w dawkach, które wywoływały objawy nadmiernej farmakodynamiki. W badaniach na szczurach i królikach, w których stosowano lewonorgestrel w dawkach powodujących nadmierną farmakodynamikę, obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozrodczość.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

• Rdzeń zawierający hormon: poli(dimetylosiloksan) / poli(metylosilseskwioksan)
• Membrana kontrolująca uwalnianie: poli(dimetylosiloksan) / poli(metylosilseskwioksan)
• Rurka prowadząca: polietylen
• Płyta poprzeczna: polietylen / siarczan baru
• Nitki: polietylen

6.2 Niezgodności

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

System Mirena jest jałowy i pakowany pojedynczo w blister z folii. Blister jest zapakowany w kartonik zawierający jedną sztukę.

6.6 Instrukcja użycia i postępowania

System Mirena jest przeznaczony do jednorazowego użytku. System Mirena należy założyć zgodnie z instrukcją użycia. Szczegółowe instrukcje dotyczące zakładania i usuwania systemu Mirena znajdują się w ulotce dla personelu medycznego.

Każdy system Mirena jest pakowany jałowo w blister. System Mirena należy otworzyć bezpośrednio przed założeniem. System Mirena należy założyć w warunkach aseptycznych.

System Mirena należy usunąć po upływie 8 lat, jeśli jest stosowany w celu antykoncepcji; po upływie 5 lat, jeśli jest stosowany w leczeniu idiopatycznych obfitych krwawień miesiączkowych; lub po upływie 5 lat, jeśli jest stosowany w celu profilaktyki przerostu endometrium podczas estrogenowej terapii zastępczej.

Jeśli system Mirena jest stosowany w celu antykoncepcji, nowy system można założyć natychmiast po usunięciu poprzedniego systemu.

Wszelkie niewykorzystane produkty lecznicze lub odpady należy usunąć zgodnie z przepisami lokalnymi.

7. POSIADACZ POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bayer AG
51368 Leverkusen
Niemcy

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/145/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 września 2000 r.
Data ostatniego przedłużenia: 27 września 2010 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

17.06.2024