Montelukast Sandoz, Tabletki (4 mg)

Ulotka: Montelukast Sandoz, Tabletki (4 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Montelukast Sandoz, 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera montelukast sodowy w ilości odpowiadającej 4 mg montelukastu (Montelukastum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 0,96 mg aspartamu (E 951), 0,7 mg sacharozy (składnik aromatu wiśniowego) i do 0,002 mg azowego barwnika czerwieni Allura (E 129) (składnik aromatu wiśniowego).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka do rozgryzania i żucia

Różowe lub różowe lekko nakrapiane, owalne tabletki oznaczone cyfrą „4” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Montelukast Sandoz jest wskazany jako lek dodatkowy w leczeniu przewlekłej astmy oskrzelowej łagodnej i umiarkowanej u tych pacjentów w wieku od 2 do 5 lat, u których nie można uzyskać wystarczającej kontroli objawów za pomocą wziewnych kortykosteroidów oraz doraźnie stosowanych krótko działających beta-agonistów.

Montelukast Sandoz może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z przewlekłą astmą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające zastosowania doustnych kortykosteroidów i którzy nie są w stanie prawidłowo stosować kortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.2).

Montelukast Sandoz jest również wskazany w zapobieganiu astmie oskrzelowej u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, w której cechą dominującą jest wysiłkowy skurcz oskrzeli.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla dzieci, które mają trudności z przyjęciem tabletki do rozgryzania i żucia, dostępny jest produkt leczniczy w postaci granulatu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Montelukast Sandoz, 4 mg, granulat).

Produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania u dzieci po nadzorem osoby dorosłej.

Zalecaną dawką dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat jest jedna tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg na dobę, przyjmowana wieczorem. Produkt Montelukast Sandoz należy przyjmować 1 godzinę przed jedzeniem lub 2 godziny po jedzeniu. Dostosowanie dawki w tej grupie wiekowej nie jest konieczne.

Zalecenia ogólne
Terapeutyczny wpływ produktu Montelukast Sandoz na wskaźniki kontroli astmy oskrzelowej jest widoczny w pierwszej dobie. Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie produktu Montelukast Sandoz należy kontynuować zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia choroby.
Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z niewydolnością nerek lub łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawka leku jest jednakowa dla kobiet i mężczyzn.

Stosowanie produktu Montelukast Sandoz zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych w leczeniu przewlekłej astmy łagodnej
Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z przewlekłą astmą umiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych u dzieci z przewlekłą astmą łagodną należy rozważyć tylko wtedy, jeśli w ostatnim czasie nie występowały u nich ciężkie napady astmy wymagające podania kortykosteroidów doustnych i jeśli pacjent nie potrafi prawidłowo stosować kortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1). Zgodnie z definicją, przewlekła astma łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż raz w tygodniu, ale rzadziej niż raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż raz w tygodniu oraz prawidłową czynnością płuc w okresie między kolejnymi epizodami. Jeśli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu miesiąca) nie udaje się zadowalająco opanować objawów, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego leku przeciwzapalnego, zgodnie z systemem stopniowania leczenia astmy. Należy okresowo oceniać stopień opanowania objawów.

Stosowanie produktu Montelukast Sandoz w zapobieganiu astmie oskrzelowej u dzieci w wieku od 2 do 5 lat, gdy dominującą cechą astmy jest wysiłkowy skurcz oskrzeli
U pacjentów w wieku od 2 do 5 lat skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym może być głównym objawem przewlekłej astmy oskrzelowej, wymagającym leczenia wziewnymi kortykosteroidami. Stan pacjenta należy ocenić po upływie 2 do 4 tygodni leczenia montelukastem. W razie nie uzyskania zadowalającej odpowiedzi należy rozważyć dodatkowe lub inne leczenie.

Stosowanie produktu Montelukast Sandoz a inne metody leczenia astmy oskrzelowej
Jeśli produkt Montelukast Sandoz jest stosowany jako lek uzupełniający dla wziewnych kortykosteroidów, nie powinno się nagłe zastępować tych leków produktem Montelukast Sandoz (patrz punkt 4.4).

Dzieci
Produktu Montelukast Sandoz o mocy 4 mg nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie wiekowej.
Dla dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 15 lat dostępny jest montelukast w tabletkach o mocy 10 mg.
Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są przeznaczone dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat.
Granulat 4 mg jest przeznaczony dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat.

Sposób podawania
Podanie doustne.
Tabletki należy rozgryźć przed polknięciem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy poinformować, że nie wolno stosować montelukastu w postaci doustnej do leczenia ostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni mieć możliwość szybkiego zastosowania odpowiednich leków używanych dotychczas. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy zastosować krótko działającego wziewnego beta-agonistę. Jeśli konieczne jest zastosowanie większej niż dotychczas dawki krótko działającego leku beta-sympatykomimetycznego, należy jak najszybciej zasięgnąć porady lekarza.

Nie należy nagle zastępować montelukastem kortykosteroidów wziewnych lub doustnych.

Brak danych, które wskazywałyby na możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa cozynofilia, niekiedy z klinicznymi cechami zapalenia naczyń, które odpowiadają obrazowi zespołu Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki te wiązały się niekiedy ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem doustnych kortykosteroidów. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem antagonistów receptora leukotrienowego, lekarze powinni zwracać uwagę na takie objawy, jak cozynofilia, wysypka pochodzenia naczyniowego, zaostrzenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatia. Pacjentów, u których występują te objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

Leczenie montelukastem nie zwalnia pacjentów z astmą aspirynową z zakazu stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany w zachowaniu, depresja i skłonności samobójcze były zgłaszane we wszystkich grupach wiekowych przyjmujących montelukast (patrz punkt 4.8). Objawy mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego należy przerwać leczenie montelukastem, jeśli podczas leczenia wystąpią zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym. Pacjentów i (lub) opiekunów należy poinformować, aby zwracali uwagę na zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym i poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich zmian w zachowaniu.

Produkt Montelukast Sandoz zawiera aspartam, azowy barwnik czerwień Allura (E 129), sód i sacharozę.
Ten produkt leczniczy zawiera 0,96 mg aspartamu w każdej tabletee do rozgryzania i żucia. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurłą. Jest to rzadka choroba genetyczna, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie z powodu jej nieprawidłowego wydalania. Ten produkt leczniczy zawiera azowy barwnik czerwień Allura (E 129), który może wywoływać reakcje alergiczne.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletee do rozgryzania i żucia, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast można podawać jednocześnie z innymi lekami zwykle stosowanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków montelukast w zalecanej dawce terapeutycznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących leków: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (efynyloestradiol z noretyndronem 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

Pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) u osób, które otrzymywały jednocześnie fenobarbital, zmniejszało się o około 40%. Ponieważ montelukast jest metabolizowany przez izoenzymy CYP3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność (zwłaszcza u dzieci) podczas jednoczesnego podawania montelukastu z lekami indukującymi aktywność tych enzymów, takimi jak fenytoina, fenobarbital i rytampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C8. Jednak dane z klinicznego badania interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat testowy, reprezentujący leki metabolizowane głównie przez CYP2C8) wykazały, że montelukast nie hamuje in vivo aktywności CYP2C8. W związku z tym nie są spodziewane istotne zmiany w biotransformacji leków metabolizowanych przez ten enzym (takich jak paklitaksel, rozyglitazon i repaglinić).

W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP2C8 oraz w znacznie mniejszym stopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym interakcji leków, w którym zastosowano montelukast i gemfibrozyl (inhibitor zarówno CYP2C8, jak i 2C9), gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększał ogólnoustrojową ekspozycję na montelukast. Dostosowanie dawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP2C8 nie jest zawsze konieczne, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwość nasilenia działań niepożądanych.

Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcji leku ze słabszymi inhibitorami CYP2C8 (tj. trimetoprim). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, nie zwiększało znacząco ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu. Ograniczone dane dotyczące zastosowania leku podczas ciąży nie sugerują istnienia związku przyczynowego między podawaniem montelukastu i występowaniem wad rozwojowych (np. wad kończyn), rzadko opisywanych w skali całego świata po wprowadzeniu leku do obrotu. Montelukast można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Montelukast można stosować u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Montelukast nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci zgłaszali senność lub zawroty głowy.

4.8 Działania niepożądane

Montelukast był oceniany w następujących badaniach klinicznych u pacjentów z przewlekłą astmą:

• tabletki powlekane 10 mg u około 4000 dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku 15 lat i starszych)
• tabletki powlekane 10 mg u około 400 dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku 15 lat i starszych) z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i astmą
• tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat,
• tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat,
• granulat 4 mg u 175 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat.

Montelukast był oceniany w następującym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z astmą okresową:

• granulat i tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 1038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat.

W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem leku były zgłaszane często (≥1/100 do <1/10) przez pacjentów leczonych montelukastem i występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo:

Klasyfikacja układów i narządów	Pacjenci w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795)	Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201); (dwa badania 56-tygodniowe; n=615)	Dzieci w wieku od 2 do 5 lat (jedno badanie 12-tygodniowe; n=461); (jedno badanie 48-tygodniowe; n=278)	Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat (jedno badanie 6-tygodniowe; n=175)
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	ból głowy		hiperkinezja
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia				astma
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha		ból brzucha	biegunka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej				wypryskowe zapalenie skóry, wysypka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania			pragnienie

Profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego stosowania (do 2 lat u osób dorosłych i do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat) w ramach badań klinicznych u ograniczonej liczby pacjentów. Łącznie 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat było leczonych montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej i 534 przez 12 miesięcy lub dłużej. Również u tych pacjentów profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia. Podczas leczenia trwającego do 3 miesięcy profil bezpieczeństwa nie zmieniał się u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu montelukastu do obrotu wymieniono w poniższej tabeli według klasyfikacji układów i narządów, stosując szczególną terminologię. Kategorie częstości określono na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości*
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych§	Bardzo często
	* Częstość: zdefiniowana dla każdego działania niepożądanego na podstawie częstości notowanej w badaniach klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) § To działanie niepożądane zgłaszane bardzo często u pacjentów otrzymujących montelukast notowano również bardzo często u pacjentów otrzymujących placebo w trakcie badań klinicznych. §§ To działanie niepożądane zgłaszane często u pacjentów otrzymujących montelukast notowano również często u pacjentów otrzymujących placebo w trakcie badań klinicznych. ** Kategoria częstości: rzadko
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zwiększona skłonność do krwawień	Rzadko
	Małopłytkowość	Bardzo rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja	Niezbyt często
	Nacieki eozynofilowe w wątrobie	Bardzo rzadko
Zaburzenia psychiczne	Niezwykłe sny (w tym koszmary senne), bezsenność, lunatykowanie, lek, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogość, depresja, nadmierna aktywność psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie**)	Niezbyt często
	Zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, tiki	Rzadko
	Omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze), jakanie, objawy obsesyjno-kompulsywne	Bardzo rzadko
	** Kategoria częstości: rzadko
	Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, senność, parestezje i (lub) niedoczulica, napady drgawkowe	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Niezbyt często
	Zespół Churga-Strauss (CSS) (patrz punkt 4.4), eozynofilia płucna	Bardzo rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka§§, nudności§§, wymioty§§	Często
	Suchość w jamie ustnej, niestrawność	Niezbyt często
	§§ To działanie niepożądane zgłaszane często u pacjentów otrzymujących montelukast notowano również często u pacjentów otrzymujących placebo w trakcie badań klinicznych.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AIAT, AspAT)	Często
	Zapalenie wątroby (również cholestatyczne, wątrobowo-komórkowe i mieszane uszkodzenie wątroby)	Bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka§§	Często
	Powstawanie siniaków, pokrzywka, świąd	Niezbyt często
	Obrzek naczynioruchowy	Rzadko
	Rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy	Bardzo rzadko
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów, bole mięśni w tym kurcze mięśni	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Enureza	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka§§	Często
	Astenia/uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, obrzęk	Niezbyt często

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9 Przedawkowanie

W długotrwałych badaniach astmy oskrzelowej, w których montelukast podawano dorosłym pacjentom przez 22 tygodnie w dawkach do 200 mg na dobę, a w badaniach krótkotrwałych przez okres około tygodnia w dawkach do 900 mg na dobę, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz w badaniach klinicznych opisywano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Dotyczyły one dawek do 1000 mg u osób dorosłych i dzieci (około 61 mg/kg mc. u 42-miesięcznego dziecka). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci. W większości przypadków nie wystąpiły działania niepożądane.

Objawy przedawkowania

Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i obejmowały m.in. ból brzucha, senność, pragnienie, ból głowy, wymioty i wzmożoną aktywność psychoruchową.

Postępowanie

Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany metodą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania wewnętrznego, antagoniści receptora leukotrienowego.
Kod ATC: R03DC03

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi przez różne komórki, w tym przez komórki tuczne i eozynofile. Te ważne mediatory sprzyjające rozwojowi astmy wiążą się z receptorami dla leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych człowieka i wywołują różne reakcje, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych i napływ eozynofilów.

Działania farmakodynamiczne

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym i wybiórczym powinowactwie do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych montelukast już w małych dawkach (5 mg) hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin od podania doustnego. Montelukast nasilał rozszerzenie oskrzeli spowodowane podaniem leku beta-sympatykomimetycznego. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u dorosłych i u dzieci. W osobnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U pacjentów dorosłych i u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast zmniejszał, w porównaniu z placebo, liczbę eozynofilów we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy oskrzelowej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach u dorosłych montelukast podawany w dawce 10 mg raz na dobę powodował, w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę porannych wartości FEV1 (zmiana w stosunku do wartości początkowej: 10,4% vs. 2,7%), porannego szczytowego przepływu (PEFR; zmiana w stosunku do wartości początkowej: 24,5 l/min vs. 3,3 l/min) oraz znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia beta-sympatykomimetyków (zmiana w stosunku do wartości początkowej: -26,1% vs. -4,6%). Zmniejszenie nasilenia objawów astmy występujących w dzień i w nocy w ocenie pacjentów było istotnie większe niż po podaniu placebo.

Badania u osób dorosłych wykazały, że montelukast może uzupełniać działanie kliniczne wziewnych kortykosteroidów (procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania beklometazonu w postaci wziewnej z montelukastem w porównaniu do stosowania samego beklometazonu wynosiła, odpowiednio, dla FEV1: 5,43% vs. 1,04%, zużycie beta-sympatykomimetyku: -8,70% vs. 2,64%). W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 µg dwa razy na dobę z wykorzystaniem komory inhalacyjnej) montelukast pozwalał uzyskać szybszą odpowiedź początkową, choć w czasie 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (zmiana procentowa w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania montelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiła, odpowiednio, dla FEV1: 7,49% vs. 13,3%, zużycie beta- sympatykomimetyku: -28,28% vs. -43,89%). Jednak w porównaniu z beklometazonem, duży odsetek pacjentów leczonych montelukastem uzyskiwał podobną odpowiedź terapeutyczną (np. 50% pacjentów leczonych beklometazonem uzyskiwało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, a taką samą odpowiedź uzyskiwało w przybliżeniu 42% pacjentów leczonych montelukastem).

W trwającym 12-tygodni badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę poprawiał wskaźniki kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego objawy astmy (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). 60% pacjentów nie otrzymywało żadnych innych leków kontrolujących astmę. W porównaniu z placebo montelukast łagodził objawy dzienne (m.in. kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności) oraz nocne. Ponadto montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał zużycie beta-sympatykomimetyku i kortykosteroidów stosowanych doraźnie w przypadku zaostrzenia objawów astmy. U pacjentów otrzymujących montelukast liczba dni bez objawów astmy była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo. Działanie terapeutyczne uzyskiwano po pierwszej dawce.

W trwającym 12 miesięcy badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat, z łagodną astmą przebiegającą z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę zmniejszał znacząco (p ≤0,001) roczną częstość zaostrzeń choroby w porównaniu z placebo (1,60 vs. 2,34 epizodów). Zaostrzenie definiowano jako objawy dzienne utrzymujące się przez co najmniej 3 dni i wymagające zastosowania beta-sympatykomimetyku lub kortykosteroidów (doustnych lub wziewnych), bądź hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie rocznej liczby epizodów zaostrzenia wynosiło 31,9% (95% CI: 16,9-44,1).

W kontrolowanym badaniu placebo u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą okresową (ale bez astmy przewlekłej) montelukast w dawce 4 mg podawano przez 12 miesięcy raz na dobę lub w 12-dniowych cyklach, z których każdy rozpoczynał się w momencie wystąpienia epizodu objawów okresowych. Nie obserwowano znaczących różnic miedzy pacjentami otrzymującymi montelukast w dawce 4 mg a placebo w odniesieniu do liczby epizodów astmy prowadzących do napadu astmatycznego, definiowanego jako epizod astmy wymagający pomocy medycznej (np. nieplanowana wizyta u lekarza, na ostrym dyżurze lub w szpitalu, bądź leczenie kortykosteroidem podanym doustnie, dożylnie lub domięśniowo).

W 8-tygodniowym badaniu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg raz na dobę znacząco poprawiał czynność układu oddechowego w porównaniu z placebo (zmiana względem wartości początkowej: FEV1 8,71% vs. 4,16%; poranny PEFR 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) oraz zmniejszał zużycie beta-sympatykomimetyku stosowanego doraźnie (-11,7% vs. +8,2% względem wartości początkowej).

Przeprowadzono 12-miesięczne badanie porównujące skuteczność kontroli astmy po zastosowaniu montelukastu lub wziewnego flutykazonu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z przewlekłą astmą łagodną. Stwierdzono, że skuteczność montelukastu była nie mniejsza niż skuteczność flutykazonu pod względem procentowego zwiększania liczby dni bez objawów astmy (ang. astma rescue-free days, RFD), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy.

Wyrażona w procentach średnia wartość RFD z całego 12-miesięcznego okresu leczenia zwiększyła się od 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast i od 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica między grupami pod względem wyrażonej w procentach RFD, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca statystycznie (-2,8 przy 95% CI: -4,7 do -0,9), ale znajdowała się w granicach zdefiniowanych uprzednio jako „klinicznie nie gorsza”. W 12-miesięcznym okresie leczenia zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły stopień opanowania objawów astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych kryteriów oceny:

• FEV1 zwiększył się od 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz od 1,85 l do 2,14 l w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica wartości FEV1 między badanymi grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 l przy 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie FEV1 w stosunku do wartości początkowej i wyrażone jako procent wartości należnej wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica średnich wartości procentowych zmian należnej wartości FEV1 od początku badania, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca (-2,2% przy 95% CI: -3,6 do -0,7).
• Odsetek dni, w których pacjenci stosowali beta-sympatykomimetyk, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8. Średnia różnica wartości tego parametru pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca (2,7% przy 95% CI: 0,9 do 4,5).
• Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (definiowany jako zaostrzenie astmy, które wymaga zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wyniósł 32,2 w grupie otrzymującej montelukast i 25,6 w grupie leczonej flutykazonem; iloraz szans (95% CI) był istotny: równy 1,38 (1,04 do 1,84).
• Odsetek pacjentów otrzymujących w trakcie badania kortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustne) wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie stosującej flutykazon. Średnia różnica pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca (7,3% przy 95% CI: 2,9 do 11,7).

W trwającym 12 tygodni badaniu z udziałem pacjentów dorosłych wykazano znaczące zmniejszenie powystikowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie leczonej montelukastem i 32,40% w grupie placebo; czas powrotu FEV1 do wartości równej 5% wartości początkowej wynosił 44,22 min vs. 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powyslikowego skurczu oskrzeli wykazano również w krótkotrwałym badaniu przeprowadzonym u dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 18,27% vs. 26,11%; czas powrotu FEV1 do wartości równej 5% wartości początkowej wynosił 17,76 min vs. 27,98 min). W obu badaniach działanie leku stwierdzano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami (dawkowanie raz na dobę).

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylową, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy w postaci wziewnej i (lub) doustnej, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, powodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana względem wartości początkowej: FEV1 8,55% vs. -1,74%, zmniejszenie stosowania beta-sympatykomimetyku -27,78% vs. 2,09).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U osób dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskiwano po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność i wartość Cmax po podaniu doustnym. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od pory posiłku. Po podaniu na czczo osobom dorosłym tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg wartość Cmax uzyskuje się po 2 godzinach. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73% i zmniejsza się do 63% po spożyciu standardowego posiłku. Po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg dzieciom w wieku od 2 do 5 lat wartość Cmax uzyskuje się po 2 godzinach. Średnia wartość Cmax jest o 66% większa, a średnia wartość Cmin mniejsza w porównaniu z wartością tego parametru osiąganą u osób dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg.

Dystrybucja

Monfelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji monelukastu w stanie stacjonarnym wynosi średnio od 8 do 11 litrów. Badania na szczurach, którym podawano monelukast znakowany radioizotopem, wskazują na minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto stężenia znakowanego radioaktywnie leku po 24 godzinach po podaniu dawki były minimalne we wszystkich innych tkankach.

Metabolizm

Monelukast jest w znacznym stopniu metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawek leczniczych stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych i dzieci były niewykrywalne. Głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu jest CYP450 2C8. Mniejszy jest udział izoenzymów CYP 3A4 i 2C9. W badaniach in vitro stwierdzono, że montelukast w stężeniach terapeutycznych nie hamuje cytochromów CYP 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6.

Eliminacja

Klirens plazmatyczny montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po podaniu doustnym montelukast znakowany radioizotopem był w 86% wydalany z kałem w ciągu 5 dni i w mniej niż 0,2% z moczem. Okres półtrwania montelukastu u osób dorosłych wynosi od 2,7 do 5,5 godziny.

Grupy szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku: farmakokinetyka montelukastu u pacjentów w podeszłym wieku po podaniu pojedynczej dawki 10 mg była podobna do farmakokinetyki u młodszych osób dorosłych.

Płeć: farmakokinetyka montelukastu u mężczyzn i kobiet była podobna.

Niewydolność nerek: u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie przeprowadzono badań farmakokinetyki.

Niewydolność wątroby: u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce montelukastu. Klirens montelukastu zmniejsza się u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby, co prowadzi do zwiększenia AUC o 41% i 87%, odpowiednio. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) nie przeprowadzono badań.

5.3 Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane toksykologiczne nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki, toksyczności po podaniu powtarzanych dawek, genotoksyczności i potencjału kancerogennego.

W badaniach toksyczności po podaniu powtarzanych dawek u szczurów i małp stosowanie montelukastu w dawkach do 200 mg/kg/dobę i 400 mg/kg/dobę, odpowiednio, nie powodowało działań toksycznych. W tych dawkach stężenia leku w osoczu były, odpowiednio, około 130 i 190 razy większe niż stężenie leku w osoczu u ludzi po podaniu dawki 10 mg na dobę.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że montelukast przenika do mleka szczurzych matek.

W badaniu kancerogenności przeprowadzonym u samców szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów wątroby (gruczolaków i raków) oraz gruczolaków płuc. W badaniu kancerogenności przeprowadzonym u myszy nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania nowotworów. W badaniach in vitro i in vivo nie wykazano genotoksyczności montelukastu.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu montelukastu na płodność samic i samców.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Tabletki powlekane 10 mg: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian. Otoczka: hypromeloza, hydroksypropyloceluloza, tytanu dwutlenek (E171), talk, żelaza tlenek czerwony (E172), wosk carnauba.

Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg: mannitol, celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza sodowa, wiśniowy aromat, żelaza tlenek czerwony (E172), magnezu stearynian.

Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg: mannitol, celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza sodowa, wiśniowy aromat, żelaza tlenek czerwony (E172), magnezu stearynian.

Granulat 4 mg: mannitol, hydroksypropyloceluloza, magnezu stearynian, wiśniowy aromat.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne przechowywanie

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj opakowania i wielkość opakowania

Tabletki powlekane 10 mg: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 lub 100 tabletek w blistrach z folii PVC/Al lub Al/Al. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 lub 100 tabletek w blistrach z folii PVC/Al lub Al/Al. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 lub 100 tabletek w blistrach z folii PVC/Al lub Al/Al. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Granulat 4 mg: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 lub 100 saszetek w blistrach z folii Al/Al. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności podczas usuwania lub stosowania produktu leczniczego

Nie ma specjalnych wymagań.

7. POSIADACZE POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia

8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tabletki powlekane 10 mg: 15725
Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg: 15726
Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg: 15727
Granulat 4 mg: 15728

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA ODNOWIENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16.01.2003 r.
Data odnowienia pozwolenia: 16.01.2008 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

20.05.2021 r.

11. NUMER WERSJI CHARAKTERYSTYKI

2021-05-20