Ulotka: Leuzek, Kapsułki twarde (400 mg)
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Leuzek, 400 mg, kapsułki twarde
2. Skład jakościowy i ilościowy
Leuzek zawiera 400 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: żółcień pomarańczowa (E110)
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Kapsułka twarda
Średnica 8,5 mm, długość 23,3 mm, w kolorze białym lub białawym, z nadrukiem "400".
4. Szczegółowe dane kliniczne
4.1. Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Leuzek jest wskazany w leczeniu
- dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.
- dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.
- dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang. platelet-derived growth factor receptor – PDGFR)
- dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome – HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia – CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFR.
- dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia – CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.
- dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w przełomie blastycznym
- dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby.
Nie oceniano wpływu produktu leczniczego Leuzek na wynik transplantacji szpiku.
Leuzek jest wskazany w
- leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang. dermatofibrosarcoma protuberans – DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.
U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność imatinibu została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami DFSP. Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Leuzek u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1). Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi.
Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów
Zalecana dawka produktu leczniczego Leuzek dla dorosłych pacjentów w przełomie blastycznym wynosi 600 mg/dobę. Przełom blastyczny jest definiowany, jako stan, w którym odsetek blastów we krwi lub szpiku wynosi ≥ 30% lub jako obecność ognisk hemopoezy pozaszpikowej innych niż w wątrobie i śledzionie.
Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie imatynibem było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej.
U pacjentów z przełomem blastycznym, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 600 mg do maksymalnie 800 mg (podawanej w dawkach po 400 mg dwa razy na dobę) w następujących przypadkach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub strata uprzednio osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w CML u dzieci i młodzieży
Dawkowanie u dzieci i młodzieży należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m2 pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.
U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m2 pc. do maksymalnie 570 mg/m2 pc. (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (w dowolnym czasie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub strata uprzednio osiągniętej odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej. Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów
Zalecana dawka produktu leczniczego Leuzek to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą.
Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Leuzek w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Leuzek może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na imatynib dawała lepsze wyniki.
Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia produktem leczniczym Leuzek w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby.
Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci
Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m² pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m² pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg).
Dawkowanie w MDS/MPD
Zalecana dawka produktu leczniczego Leuzek to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD. Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie imatynibem kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).
Dawkowanie w HES/CEL
Zalecana dawka produktu leczniczego Leuzek wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.
Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na produkt leczniczy, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie.
Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść.
Dawkowanie w DFSP
U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Leuzek to 800 mg na dobę.
Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane
Pozahematologiczne działania niepożądane
W przypadku wystąpienia poważnych pozahematologicznych działań niepożądanych w związku ze stosowaniem imatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ich ustąpienia. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego.
Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu Leuzek do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy. Następnie można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki dobowej produktu Leuzek. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m2 pc. do 260 mg/m2 pc. na dobę.
Hematologiczne działania niepożądane
Zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli.
Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii:
| Wskazanie (dawka) | Kryterium | Postępowanie |
|---|---|---|
| HES/CEL (dawka początkowa 100 mg) | ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytki krwi < 50 x 109/l | 1. Przerwać podawanie produktu Leuzek aż do chwili, gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l, a płytki krwi ≥ 75 x 109/l. 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Leuzek w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). |
| MDS/MPD (dawka początkowa 400 mg) HES/CEL (po dawce 400 mg) | ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytki krwi < 50 x 109/l | 1. Przerwać leczenie produktem Leuzek do czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l i płytki krwi ≥ 75 x 109/l. 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Leuzek w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Leuzek w dawce zmniejszonej do 300 mg. |
| CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m2 pc.) | ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytki krwi < 50 x 109/l | 1. Przerwać leczenie produktem Leuzek do czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l i płytki krwi ≥ 75 x 109/l. 2. Wznowić leczenie produktem Leuzek z poprzednią dawką (podawaną przed wystąpieniem działań niepożądanych). 3. W przypadku powrotu ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, ponownie wykonać krok 1 i wznowić leczenie produktem Leuzek ze zmniejszoną dawką 260 mg/m2 pc. |
| CML w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 600 mg) | ANC < 0,5 x 109/l i (lub) płytki krwi < 10 x 109/l | 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Leuzek do 400 mg. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Leuzek do czasu, gdy ANC ≥ 1 x 109/l i płytki krwi ≥ 20 x 109/l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie podając dawkę 300 mg. |
| CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci (dawka początkowa 340 mg/m2 pc.) | ANC < 0,5 x 109/l i (lub) płytki krwi < 10 x 109/l | 1. Sprawdzić czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu do 260 mg/m2 pc. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m2 pc. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i wciąż nie ma związku z białaczką, należy przerwać leczenie produktem Leuzek do czasu, gdy ANC ≥ 1 x 109/l i płytki krwi ≥ 20 x 109/l, a następnie wznowić leczenie z dawką 200 mg/m2 pc. |
| DFSP (w dawce 800 mg) | ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytki krwi < 50 x 109/l | 1. Przerwać leczenie produktem Leuzek do czasu, gdy ANC ≥ 1,5 x 109/l i płytki krwi ≥ 75 x 109/l. 2. Wznowić leczenie produktem Leuzek w dawce 600 mg. 3. W razie ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Leuzek w dawce zmniejszonej do 400 mg. |
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych. Wartości występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia.
Dzieci i młodzież
Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL jest bardzo ograniczone.
W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Niewydolność wątroby
Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.2).
Klasyfikacja zaburzeń wątroby:
| Zaburzenia czynności wątroby | Próby czynnościowe wątroby |
|---|---|
| Łagodne | Bilirubina całkowita: = 1,5 GGN; AspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN) |
| Umiarkowane | Bilirubina całkowita: > 1,5–3,0 GGN; AspAT: dowolna wartość |
| Ciężkie | Bilirubina całkowita: > 3–10 GGN; AspAT: dowolna wartość |
GGN = górna granica normy w danym ośrodku; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa
Niewydolność nerek
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.
Sposób podawania
Zalecaną dawkę należy podawać doustnie wraz z posiłkiem i dużą szklanką wody, aby zminimalizować ryzyko podrażnień przewodu pokarmowego. Dawki 400 mg lub 600 mg powinny być podawane raz na dobę, natomiast dawkę dobową 800 mg należy podawać w dawce 400 mg dwa razy na dobę, rano i wieczorem.
Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać kapsułek, ich zawartość można rozpuścić w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Należy zachować odpowiednią ilość napoju dla wymaganej liczby kapsułek (około 50 ml na 100 mg kapsułki, 200 ml dla 400 mg) i wymieszać za pomocą łyżki. Zawiesina powinna być podawana od razu po przygotowaniu.
Ponieważ badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, a potencjalne ryzyko dla płodu ludzkiego nie jest znane, kobiety w wieku rozrodczym, które będą otwierać kapsułki, powinny zachować szczególną ostrożność i unikać kontaktu zawartości kapsułki ze skórą lub oczami (patrz punkt 4.6). Natychmiast po kontakcie z otwartą kapsułką należy dokładnie umyć ręce.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku stosowania imatynibu równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania imatynibu z inhibitorami proteaz, azolami o działaniu przeciwgrzybicznym, niektórymi makrolidami (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5).
Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na produkt leczniczy Leuzek, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5).
Niedoczynność tarczycy
W czasie leczenia imatynibem, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). Należy ściśle monitorować aktywność hormonu tyreotropowego (ang. Thyroid-Stimulating Hormone, TSH) u takich pacjentów.
Hepatotoksyczność
Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.
Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Zatrzymanie płynów
U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwane, szybkie zwiększenie masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne. W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.
Pacjenci z chorobami serca
Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca wymagają oceny lekarskiej i leczenia.
U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem. Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL.
Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy. Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu.
Krwawienie z przewodu pokarmowego
W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.
Ponadto, po wprowadzeniu do obrotu imatinibu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (ang. gastric antral vascular ectasia, GAVE), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Leuzek.
Zespół rozpadu guza
Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem leczenia produktem Leuzek, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające zwiększone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8).
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.
U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Leuzek. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Leuzek, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).
Fototoksyczność
Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).
Mikroangiopatia zakrzepowa
Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu produktu leczniczego Leuzek (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego Leuzek wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Leuzek nie należy wznawiać.
Badania laboratoryjne
U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Leuzek należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem Leuzek pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się zmniejszonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę produktu leczniczego, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2.
U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Leuzek należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (AGP, ang. alpha-acid glycoprotein), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2).
Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi.
Dzieci i młodzież
Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).
Substancje pomocnicze:
Leuzek 400 mg zawiera barwnik – żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Substancje czynne, które mogą ZWIĘKSZAĆ stężenie imatynibu w osoczu:
Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości Cmax i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania produktu Leuzek z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4.
Substancje czynne, które mogą ZMNIEJSZAĆ stężenie imatynibu w osoczu:
Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum – ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na imatynib potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki imatynibu w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie Cmax i AUC(0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem podczas przyjmowania produktów leczniczych przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi produktów leczniczych przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.
Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem imatynibu
Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chinidyna). Imatynib może zwiększać stężenie innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych).
Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie produktów leczniczych przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.
In vitro Leuzek hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym Cmax i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne.
In vitro Leuzek hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu 400 mg imatynibu oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki imatynibu i paracetamolu nie były badane. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki imatynibu i paracetamolu.
U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.
Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie imatynibu w połączeniu z innymi produktami leczniczymi wymaga szczególnej ostrożności.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia imatinibem.
Ciąża
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały imatynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Produktu Leuzek nie stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt leczniczy Leuzek jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Karmienie piersią
Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety stosujące imatynib nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia imatinibem.
Płodność
W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów otrzymujących imatynib, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8. Działania niepożądane
Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych.
W badaniach klinicznych z CML przerwanie stosowania badanego produktu leczniczego ze względu na wystąpienie działań niepożądanych związanych z leczeniem odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST stosowanie badanego produktu leczniczego przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem.
Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (CTC, ang. Common Toxicity Criteria) w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem.
Do najczęściej zgłaszanych (≥ 10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka. We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.
Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.
Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u pacjentów pediatrycznych nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych.
Działania niepożądane
Poniżej podano wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych.
Działanie niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1.
Tabela 1 Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych
| Klasyfikacja / częstość | Działania niepożądane |
|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | |
| Niezbyt często | Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc1, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica |
| Rzadko | Zakażenia grzybicze |
| Częstość nieznana | Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B* |
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | |
| Rzadko | Zespół rozpadu guza |
| Częstość nieznana | Krwawienie z guza/martwica guza* |
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
| Częstość nieznana | Wstrząs anafilaktyczny* |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
| Bardzo często | Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość |
| Często | Pancytopenia, neutropenia z gorączką |
| Niezbyt często | Trombocytoza limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych |
| Rzadko | Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |
| Często | Jadłowstręt |
| Niezbyt często | Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia |
| Rzadko | Hiperkaliemia, hipomagnezemia |
| Zaburzenia psychiczne | |
| Często | Bezsenność |
| Niezbyt często | Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk |
| Rzadko | Stan splątania |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| Bardzo często | Ból głowy2 |
| Często | Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica |
| Niezbyt często | Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy |
| Rzadko | Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwu wzrokowego |
| Częstość nieznana | Obrzęk mózgu* |
| Zaburzenia oka | |
| Często | Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie |
| Niezbyt często | Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki |
| Rzadko | Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa |
| Częstość nieznana | Krwotok do ciała szklistego* |
| Zaburzenia ucha i błędnika | |
| Niezbyt często | Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu |
| Zaburzenia serca | |
| Niezbyt często | Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca3, obrzęk płuc |
| Rzadko | Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy |
| Częstość nieznana | Zapalenie osierdzia*, tamponada serca* |
| Zaburzenia naczyniowe4 | |
| Często | Zaczerwienie twarzy, krwotok |
| Niezbyt często | Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda |
| Częstość nieznana | Zakrzepica/zator* |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
| Często | Duszności, krwawienie z nosa, kaszel |
| Niezbyt często | Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani, zapalenie gardła |
| Rzadko | Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny |
| Częstość nieznana | Ostra niewydolność oddechowa11*, choroba śródmiąższowa płuc* |
| Zaburzenia żołądka i jelit | |
| Bardzo często | Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha6 |
| Często | Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka |
| Niezbyt często | Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego7, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia, zapalenie trzustki |
| Rzadko | Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego |
| Częstość nieznana | Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka – tzw. żołądek arbuzowaty (GAVE)* |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | |
| Często | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych |
| Niezbyt często | Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka |
| Rzadko | Niewydolność wątroby8, martwica wątroby |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
| Bardzo często | Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka |
| Często | Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło |
| Niezbyt często | Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkanki tłuszczowej (w tym rumień guzowaty) |
| Rzadko | Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP, ang. acute generalised exanthematous pustulosis) |
| Częstość nieznana | Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)*, pseudoporfiria* |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | |
| Bardzo często | Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni9, bóle stawów i bóle kości10 |
| Często | Obrzęk stawów |
| Niezbyt często | Sztywność stawów i mięśni |
| Rzadko | Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia |
| Częstość nieznana | Martwica jałowa/martwica stawu biodrowego*, opóźnienie wzrostu u dzieci* |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |
| Niezbyt często | Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu |
| Częstość nieznana | Przewlekła niewydolność nerek |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | |
| Niezbyt często | Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularna menstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny |
| Rzadko | Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |
| Bardzo często | Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia |
| Często | Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni |
| Niezbyt często | Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie |
| Badania diagnostyczne | |
| Bardzo często | Zwiększenie masy ciała |
| Często | Zmniejszenie masy ciała |
| Niezbyt często | Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi |
| Rzadko | Zwiększenie aktywności amylazy we krwi |
* Wymienione działania niepożądane, zgłaszane w związku ze stosowaniem imatynibu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Należą do nich pojedyncze doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane z nadal trwających badań, programów z rozszerzonym dostępem, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe.
1. Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST.
2. Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST.
3. W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.
4. Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC).
5. Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.
6+7. Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST.
8. Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem.
9. Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu.
10. Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST.
11. Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, silnymi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi.
Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych
Hematologia
We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami imatynibu ≥ 750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 109/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 109/l) była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 109/l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 109/l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę produktu leczniczego lub okresowo przerywa się leczenie imatynibem. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania produktu leczniczego. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia.
W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych sześciu tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie.
Biochemia
U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML.
U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny nie przekraczało 3%.
Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonami, w tym między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu.
Opis wybranych działań niepożądanych
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301. Faks: + 48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania imatynibu były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, zgłaszano następujące zdarzenia:
Pacjenci dorośli
1200 do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu.
1800 do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.
6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności aminotransferaz.
8 do 10 g (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym.
Dzieci i młodzież
U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka.
W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.
5. Właściwości farmakologiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe
