Azithromycin Krka, Tabletki powlekane (250 mg)

Ulotka: Azithromycin Krka, Tabletki powlekane (250 mg)

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Azithromycin Krka, 250 mg, tabletki powlekane
Azithromycin Krka, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Azithromycin Krka 250 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg azytromycyny (Azithromycinum), w postaci azytromycyny dwuwodnej.

Azithromycin Krka 500 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg azytromycyny (Azithromycinum), w postaci azytromycyny dwuwodnej.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Azithromycin Krka 250 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera do 0,50 mg sodu.

Azithromycin Krka 500 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera do 1 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

250 mg: białe lub prawie białe tabletki powlekane w kształcie kapsułek (długość: 13,8–14,2 mm, szerokość: 6,3–6,7 mm), oznakowane „S19” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

500 mg: białe lub prawie białe tabletki powlekane w kształcie kapsułek (długość: 16,7–17,3 mm, szerokość: 8,2–8,8 mm), oznakowane „S5” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Azithromycin Krka jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń bakteryjnych, wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na azytromycynę (patrz punkty 4.4 i 5.1):

• ostre bakteryjne zapalenie zatok (właściwie rozpoznane)
• ostre bakteryjne zapalenie ucha środkowego (właściwie rozpoznane)
• zapalenie gardła, zapalenie migdałków
• zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (właściwie rozpoznane)
• lekkie do umiarkowanie ciężkiego pozaszpitalne zapalenie płuc
• lekkie do umiarkowanie ciężkich zakażenia skóry i tkanek miękkich, np. zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, róża
• niepowikłane zakażenia cewki moczowej i szyjki macicy wywołane przez Chlamydia trachomatis.

Należy uwzględnić oficjalne miejscowe wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Produkt Azithromycin Krka należy podawać w pojedynczej dawce dobowej. Czas trwania leczenia poszczególnych zakażeń podano poniżej.

Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 45 kg, pacjenci dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku
Całkowita dawka wynosi 1500 mg, podawana w dawkach podzielonych 500 mg na dobę przez 3 kolejne dni. Alternatywnie, tę samą dawkę całkowitą (1500 mg) można podawać przez okres 5 dni: 500 mg pierwszego dnia i 250 mg od 2. do 5. dnia.

W leczeniu niepowikłanego zakażenia cewki moczowej i szyjki macicy wywołanego przez Chlamydia trachomatis podaje się 1000 mg w pojedynczej dawce doustnej.

Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 45 kg
Lek Azithromycin Krka, tabletki powlekane nie jest właściwy do stosowania u pacjentów o masie ciała poniżej 45 kg. Dla tej grupy pacjentów dostępne są inne postacie farmaceutyczne.

Pacjenci w podeszłym wieku
Pacjentom w podeszłym wieku można podawać takie same dawki, jak innym pacjentom dorosłym. U osób w podeszłym wieku mogą występować stany sprzyjające arytmii, dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko rozwoju zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna u pacjentów z lekkim do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (GFR 10-80 ml/min) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <10 ml/min) (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna u pacjentów z lekkim do umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh). Ponieważ azytromycyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana z żółcią, nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką chorobą wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania azytromycyny u tych pacjentów.

Sposób podawania
Tabletki powlekane można przyjmować z posilkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletki należy przyjmować popijając wodą.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na azytromycynę, erytromycynę, którykolwiek z antybiotyków makrolidowych lub ketolidowych oraz na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podobnie jak w przypadku erytromycyny i innych makrolidów, notowano występowanie rzadkich ciężkich reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego i anafilaksji (rzadko zakończonych zgonem), reakcji skórnych, w tym ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. AGEP), zespołu Stevensa-Johnsona (ang. SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) (rzadko prowadzących do zgonu) i wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS). W przebiegu niektórych z tych reakcji na lek Azithromycin Krka występowały nawroty objawów i konieczny był dłuższy okres obserwacji i leczenia.

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy odstawić lek i wdrożyć odpowiednie leczenie. Lekarz powinien mieć świadomość, że po przerwaniu leczenia objawowego może dojść do nawrotu objawów alergicznych.

Ponieważ wątroba jest głównym narządem uczestniczącym w eliminacji azytromycyny, lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Podczas stosowania azytromycyny opisywano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, mogącego prowadzić do zagrażającej życiu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów mogły wcześniej występować choroby wątroby lub mogli oni przyjmować inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak szybki rozwój astenii z występującą żółtaczką, ciemnym zabarwieniem moczu, skłonnością do krwawień lub encefalopatią wątrobową, należy niezwłocznie wykonać badania (testy) czynności wątroby. W razie wystąpienia zaburzeń czynności wątroby, należy przerwać podawanie azytromycyny.

U pacjentów otrzymujących pochodne alkaloidów sporyszu, jednoczesne stosowanie niektórych antybiotyków makrolidowych może powodować przyspieszenie rozwoju zatrucia sporyszem. Brak danych dotyczących możliwych interakcji pomiędzy pochodnymi ergotaminy i azytromycyny. Niemniej jednak nie należy jednocześnie stosować azytromycyny i pochodnych alkaloidów sporyszu, że względu na teoretyczną możliwość wystąpienia zatrucia sporyszem.

Podobnie jak w przypadku każdego produktu zawierającego antybiotyk, zaleca się obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy nadkażenia opornymi drobnoustrojami, w tym grzybami.

W związku ze stosowaniem prawie każdego z leków przeciwbakteryjnych, w tym azytromycyny, notowano występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD, ang. Clostridium difficile associated diarrhoea) o nasileniu od lekkiej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego zgonem. Stosowanie produktów przeciwbakteryjnych zaburza prawidłową florę jelita i prowadzi do nadmiernego wzrostu Clostridium difficile. Bakterie Clostridium difficile wytwarzają toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Hipertoksyny wytwarzane przez szczepy C. difficile powodują zwiększenie chorobowości i umieralności, ponieważ zakażenia te mogą być oporne na leczenie przeciwbakteryjne i może być konieczne wycięcie okrężnicy. Możliwość CDAD należy rozważyć u każdego pacjenta, u którego po zastosowaniu antybiotyku wystąpiła biegunka. Konieczne jest dokładne zebranie wywiadu chorobowego, ponieważ notowano występowanie CDAD po upływie ponad dwóch miesięcy od podania leku przeciwbakteryjnego.

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR od 10 do 80 ml/min). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <10 ml/min), ponieważ zaobserwowano u nich 33% wzrost narażenia organizmu na azytromycynę (patrz punkt 5.2).

Podczas leczenia innymi antybiotykami makrolidowymi, w tym azytromycyną, obserwowano wydłużenie czasu repolaryzacji serca i odstępu QT, z ryzykiem rozwoju zaburzeń rytmu serca, w tym również torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Ponieważ poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu (w tym torsade de pointes), które mogą prowadzić do zatrzymania akcji serca, azytromycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stanami sprzyjającymi arytmii (zwłaszcza u kobiet i osób w podeszłym wieku), tzn. u pacjentów:

• z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem odstępu QT;
• równocześnie otrzymujących inne substancje czynne, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, jak:
  • leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna i prokainamid) i klasy III (dofetylid, amiodaron, sotalol),
  • cyzapryd,
  • terfenadyna,
  • leki przeciwpsychotyczne, np. pimozyd,
  • leki przeciwdepresyjne, np. cytalopram,
  • fluorochinolony, np. moksyfloksacyna i lewofloksacyna; oraz chlorochina lub hydroksychlorochina,
• z zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza z hipokaliemią i hipomagnezemią;
• z istotną klinicznie bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca.

U pacjentów leczonych azytromycyną notowano zaostrzenia objawów miastenii oraz wystąpienie nowego zespołu miastenicznego (patrz punkt 4.8).

Zakażenia wywołane przez paciorkowce. W leczeniu zapalenia gardła i migdałków podniebiennych wywołanych przez Streptococcus pyogenes oraz w zapobieganiu ostrej gorączce reumatycznej lekiem z wyboru jest zwykle penicylina. Azytromycyna jest zwykle skuteczna w leczeniu zakażeń gardła wywołanych przez paciorkowce, nie przeprowadzono badań potwierdzających jej skuteczność w zapobieganiu ostrej gorączce reumatycznej.

Dzieci i młodzież. Bezpieczeństwo i skuteczność w zapobieganiu lub leczeniu zakażenia kompleksem Mycobacterium avium (MAC) u dzieci nie zostały ustalone.

Azytromycyna nie jest przeznaczona do leczenia ciężkich zakażeń, kiedy konieczne jest szybkie uzyskanie dużych stężeń we krwi.

Zagadnienia, które należy wziąć pod uwagę przed przepisaniem azytromycyny

Przy wyborze azytromycyny w leczeniu danego pacjenta należy wziąć pod uwagę zasadność stosowania antybiotyku makrolidowego w danym zatwierdzonym wskazaniu, po właściwym rozpoznaniu bakteryjnego źródła zakażenia i ustaleniu rozpowszechnienia oporności na azytromycynę lub inne makrolidy.

Na obszarach, na których oporność na erytromycynę A występuje bardzo często, szczególnie istotne jest uwzględnienie stopniowych zmian wrażliwości na azytromycynę i inne antybiotyki. W niektórych krajach europejskich notowano duży odsetek szczepów Streptococcus pneumoniae opornych na azytromycynę (patrz punkt 5.1). Należy wziąć to pod uwagę podczas leczenia zakażeń wywołanych przez bakterie Streptococcus pneumoniae.

Stosowanie azytromycyny w leczeniu bakteryjnego zapalenia gardła jest zalecane tylko wtedy, gdy niemożliwe jest zastosowanie antybiotyków beta-laktamowych, jako leków pierwszego rzutu.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich
Zakażenia tkanek miękkich są najczęściej wywołane przez Staphylococcus aureus, które są często oporne na azytromycynę. Dlatego ważne jest przeprowadzenie badania wrażliwości, jako warunek leczenia zakażeń tkanek miękkich azytromycyną.

Zakażone rany oparzeniowe
Azytromycyna nie jest wskazana w leczeniu zakażonych ran oparzeniowych.

Choroby przenoszone drogą płciową
W przypadku chorób przenoszonych drogą płciową, należy wykluczyć jednoczesne zakażenie przez T. pallidum.

Zaburzenia neurologiczne lub choroby psychiczne
Należy zachować ostrożność podczas stosowania azytromycyny u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub chorobami psychicznymi.

Sód
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki zobojętniające sok żołądkowy. W badaniu farmakokinetycznym, w którym oceniano działanie stosowanych jednocześnie leków zobojętniających i azytromycyny, nie stwierdzono wpływu na całkowitą biodostępność, mimo zmniejszenia się maksymalnych stężeń w surowicy o około 25%. Pacjenci otrzymujący azytromycynę nie powinni jednocześnie przyjmować leków zobojętniających kwas żołądkowy. Jednoczesne podanie azytromycyny w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu i wodorotlenku glinu z wodorotlenkiem magnezu (komagaldroks) w pojedynczej dawce 20 ml nie wpływało na szybkość i zakres wchłaniania azytromycyny. Azytromycynę należy podawać co najmniej godzinę przed podaniem lub 2 godziny po podaniu leków zobojętniających.

Cetyryzyna. U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie przez 5 dni azytromycyny z cetyryzyną w dawce 20 mg nie doprowadziło w stanie równowagi do interakcji farmakokinetycznej ani do istotnych zmian odstępu QT.

Dydanozyna (dideokoksyinozyna). Jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 1200 mg na dobę i dydanozyny w dawce 400 mg na dobę u 6 osób z rozpoznanym zakażeniem HIV nie wpłynęło na farmakokinetykę dydanozyny w stanie równowagi w porównaniu do placebo.

Digoksyna i kolchicyna. Notowano, że jednoczesne podawanie antybiotyków makrolidowych, w tym azytromycyny, z substratami glikoproteiny P, takimi jak digoksyna i kolchicyna, prowadzi do zwiększenia stężenia substratu glikoproteiny P w surowicy. W związku z tym, w przypadku jednoczesnego podawania azytromycyny i substratów glikoproteiny P, takich jak digoksyna, należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia digoksyny w surowicy. W czasie leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu niezbędna jest kliniczna obserwacja pacjenta, a w stosownych przypadkach, oznaczanie stężenia digoksyny w surowicy.

Zydowidyna. Pojedyncze dawki 1000 mg oraz wielokrotne dawki 600 mg lub 1200 mg azytromycyny wywierają niewielki wpływ na farmakokinetykę w osoczu lub wydalanie z moczem zydowudyny lub jej glukuronidowego metabolitu. Jednakże podawanie azytromycyny zwiększało stężenia fosforylowanej zydowudyny, klinicznie czynnego metabolitu, w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Znaczenie kliniczne tego działania jest niejasne, jednak może ono być korzystne dla pacjenta.

Azytromycyna nie wchodzi w istotne interakcje poprzez układ wątrobowy cytochronu P450. Uważa się, że nie wchodzi ona w interakcje farmakokinetyczne, obserwowane dla erytromycyny i innych antybiotyków makrolidowych. W przypadku azytromycyny nie zachodzi indukcja ani inaktywacja wątrobowego cytochromu P450 poprzez kompleks metabolitów cytochronu.

Pochodne ergotaminy. Ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia alkaloidami sporyszu (ergotyzm) nie zaleca się jednoczesnego stosowania azytromycyny i pochodnych ergotaminy (patrz punkt 4.4).

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne pomiędzy azytromycyną a wymienionymi poniżej lekami, które są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów układu cytochromu P450.

Asternizol, alfentanyl. Brak danych dotyczących interakcji z asternizolem lub alfentanylem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów z azytromycyną, ponieważ wiadomo, że nasila się ich działanie, gdy są stosowane razem z antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną.

Atorwastatyna. Jednoczesne podawanie atorwastatyny (w dawce 10 mg na dobę) i azytromycyny (w dawce 500 mg na dobę) nie prowadziło do zmiany stężenia atorwastatyny w osoczu (na podstawie próby zahamowania reduktazy HMG-CoA). Jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących azytromycynę razem ze statynami.

Karbamażepina. W badaniu interakcji farmakokinetycznej u zdrowych ochotników nie obserwowano żadnego istotnego wpływu na stężenia karbamazepiny lub jej czynnego metabolitu w osoczu podczas jednoczesnego stosowania azytromycyny.

Cyzapryd. Cyzapryd jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP3A4. Antybiotyki makrolidowe hamują działanie tego enzymu, dlatego jednoczesne stosowanie azytromycyny z cyzaprydem może powodować wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu i torsade de pointes.

Cymetydyna. W badaniu farmakokinetycznym oceniano wpływ na farmakokinetykę azytromycyny pojedynczej dawki cymetydyny podawanej 2 godziny przed podaniem azytromycyny i nie obserwowano żadnych odchyleń parametrów farmakokinetycznych azytromycyny.

Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. W badaniu interakcji farmakokinetycznych, podawanie azytromycyny nie powodowało zmiany działania przeciwzakrzepowego warfaryny zastosowanej w pojedynczej dawce 15 mg u zdrowych ochotników. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano przypadki nasilenia działania przeciwzakrzepowego po jednoczesnym podaniu azytromycyny i doustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego tego zjawiska, należy zwrócić uwagę na właściwą częstość kontrolnych oznaczeń czasu protrombinowego podczas stosowania azytromycyny u pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny.

Cyklosporyna. W badaniu farmakokinetycznym, w którym zdrowym ochotnikom podawano doustnie azytromycynę w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni, a następnie cyklosporynę w pojedynczej dawce doustnej 10 mg/kg mc., stwierdzono istotne zwiększenie Cmax i AUC0-5 cyklosporyny. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie azytromycyny i cyklosporyny, należy monitorować stężenia cyklosporyny i odpowiednio modyfikować jej dawkę.

Efawirenz. Jednoczesne podawanie azytromycyny w pojedynczej dawce 600 mg i efawirenzu w dawce 400 mg na dobę przez 7 dni nie spowodowało żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.

Flukonazol. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie wpłynęło na parametry farmakokinetyczne pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu. Całkowite narażenie na działanie azytromycyny i jej okres półtrwania nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu, jednakże obserwowano nie mające znaczenia klinicznego zmniejszenie wartości Cmax (18%).

Indynawir. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie wywierało istotnego statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne indynawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy na dobę przez 5 dni.

Metyloprednizolon. W badaniach interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników azytromycyna nie wykazała istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne metyloprednizolonu.

Midazolam. U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni nie wywarło istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne midazolamu podawanego w pojedynczej dawce 15 mg.

Nelfinawir. Podawanie azytromycyny (1200 mg) jednocześnie z nelfinawirem w stanie stacjonarnym (750 mg trzy razy na dobę) prowadziło do zwiększenia stężenia azytromycyny. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych i nie była konieczna modyfikacja dawki.

Ryfabutyna. Jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny nie miało wpływu na stężenia w osoczu żadnej z tych substancji czynnych. U pacjentów, u których zastosowano jednoczesne leczenie azytromycyną i ryfabutyną obserwowano neutropenie. Chociaż występowanie neutropenii było związane ze stosowaniem ryfabutyny, nie potwierdzono związku przyczynowego z jednoczesnym stosowaniem z azytromycyną (patrz punkt 4.8).

Syldenafil. U zdrowych ochotników płci męskiej nie stwierdzono wpływu azytromycyny (stosowanej w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC i Cmax syldenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu.

Terfenadyna. W badaniach farmakokinetycznych nie uzyskano dowodów na występowanie interakcji pomiędzy azytromycyną a terfenadyną. Opisywano rzadkie przypadki, w których nie można było całkowicie wykluczyć możliwości interakcji obu produktów; jednak brak jednoznacznych dowodów na występowanie takich interakcji.

Teofilina. Nie ma dowodów na występowanie klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania azytromycyny i teofiliny zdrowym ochotnikom. Ponieważ obserwowano interakcje podczas jednoczesnego stosowania teofiliny z innymi antybiotykami makrolidowymi, zaleca się obserwację objawów świadczących o zwiększaniu się stężenia teofiliny we krwi.

Triazolam. W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 500 mg w 1. dniu i 250 mg w 2. dniu oraz triazolamu w dawce 0,125 mg w 2. dniu nie wywarło istotnego wpływu na którykolwiek z parametrów farmakokinetycznych triazolamu, w porównaniu do triazolamu podawanego z placebo.

Trimetoprim z sulfametoksazolem. Stosowanie trimetoprimu z sulfametoksazolem (w dawce 160 mg i 800 mg) przez 7 dni jednocześnie z azytromycyną w dawce 1200 mg w 7. dniu nie miało wpływu na jej maksymalne stężenia, całkowite narażenie na działanie leku i wydalanie nerkowe trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Stężenia azytromycyny w osoczu były porównywalne z obserwowanymi w innych badaniach.

Substancje, które wydłużają odstęp QT: Azytromycyny nie należy stosować jednocześnie z innymi substancjami czynnymi, które wydłużają odstęp QT np. hydroksychlorochina i chlorochina (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Działania niepożądane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane ze stosowaniem azytromycyny, na podstawie badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			drożdżyca, zakażenie pochwy, zapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie bakteryjne, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zaburzenia oddechowe, zapalenie błony śluzowej nosa, drożdżakowe zakażenie jamy ustnej			rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			leukopenia neutropenia cozynofilia			małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego			obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość			reakcja anafilaktyczna (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne			nerwowość, bezsenność	pobudzenie		agresja, niepokój, majaczenie, omamy
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy	zawroty głowy, senność, zaburzenie smaku, parestezja			omdlenia, drgawki, niedoczulica, nadaktywność psychomotoryczna, brak węchu, brak smaku, zaburzenia węchu, miastenia (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia oka			zaburzenie widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika			zaburzenia ucha, zawroty głowy pochodzenia obwodowego			zaburzenia słuchu, w tym głuchota i (lub) szumy uszne
Zaburzenia serca			kołatanie serca			zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4), arytmia (patrz punkt 4.4), w tym tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QT w EKG (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe			uderzenia gorąca			niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			duszność, krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	wymioty, ból brzucha, nudności	zaparcie, wzdęcia, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania, odczucie rozdęcia brzucha, suchość w jamie ustnej, odbijanie się, owrzodzenie jamy ustnej, nadmierne wydzielanie śliny			przebarwienia języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			nieprawidłowa czynność wątroby, żółtaczka cholestatyczna			niewydolność wątroby (niekiedy kończąca się śmiercią, patrz punkt 4.4)** , piorunujące zapalenie wątroby, martwica wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			wysypka, świąd, pokrzywka, zapalenie skóry, suchość skóry, nadmierne pocenie się	reakcja nadwrażliwości na światło, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP)	wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS)	zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej			zapalenie kości i stawów, ból mięśni, ból pleców, ból szyi			bóle stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			bolesne oddawanie moczu, ból nerkowy			ostra niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			krwotok maciczny, zaburzenia jąder
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania			obrzęk, osłabienie, złe samopoczucie, uczucie zmęczenia, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból, obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie liczby eozynofilów,	zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi, zwiększenie liczby bazofilów, zwiększenie liczby monocytów, zwiększenie liczby neutrofilów	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AIAT), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, nieprawidłowe stężenie potasu we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia chlorków, zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie liczby płytek krwi, zmniejszenie hematokrytu, zwiększenie stężenia wodorowęglanów we krwi, nieprawidłowe stężenie sodu

Działania niepożądane, których związek ze stosowaniem azytromycyny w zapobieganiu i leczeniu zakażenia kompleksem Mycobacterium avium jest możliwy lub prawdopodobny, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych i z obserwacji po wprowadzeniu azytromycyny do obrotu. Działania te różnią się od notowanych podczas stosowania azytromycyny w postaci o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu albo pod względem rodzaju, albo do częstości.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		jadłowstręt
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zaburzenie smaku
Zaburzenia oka		zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika		głuchota	zaburzenia słuchu, szumy uszne
Zaburzenia serca			kołatanie serca
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, ból brzucha, nudności, wzdęcia, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej,
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		uczucie zmęczenia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy
Działania niepożądane, które występowały po przyjęciu produktu w dawkach większych niż zalecane, były podobne do tych, które opisywano po podaniu zwykle stosowanych dawek. Charakterystyczne objawy po przedawkowaniu antybiotyków makrolidowych to: przemijająca utrata słuchu, silne nudności, wymioty i biegunka.

Leczenie
W razie przedawkowania zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego czynności życiowe, jeśli to konieczne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy, kod ATC: J01FA10

Mechanizm działania
Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym, należącym do grupy azalidów. Jej cząsteczka powstała w wyniku dodania atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A. Mechanizm działania azytromycyny polega na zahamowaniu syntezy białka bakteryjnego na skutek wiązania z podjednostką 50 S rybosomu i zahamowaniu przemieszczania się peptydów.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne
Dla azytromycyny głównym parametrem zależności PK/PD, najlepiej korelującym ze skutecznością azytromycyny, jest wartość AUC/MIC.

Mechanizm powstawania oporności
Opcność bakterii Gram-dodatnich na makrolidy zazwyczaj polega na zmianie miejsca wiązania leku przeciwbakteryjnego. Oporność typu MLS (patrz poniżej), która może być konstytutywna u gronkowców lub indukowana działaniem niektórych makrolidów u gronkowców i paciorkowców, jest wywołana działaniem szeregu nabytych genów (rodziny erm) kodujących metylazę skierowaną na miejsca wiązania 23S rybosomalnego RNA. Metylacja utrudnia wiązanie leku przeciwbakteryjnego do rybosomu i prowadzi do oporności krzyżowej na makrolidy (wszystkie makrolidy, gdy występuje oporność konstytutywna), linkozamidy i streptograminy typu B, ale nie streptograminy typu A. Do rzadszych mechanizmów oporności należą degradacja leku przeciwbakteryjnego poprzez dezaktywację enzymów, takich jak esteraza, oraz aktywne usuwanie antybiotyku z wnętrza bakterii.

Bakterie Gram-ujemne mogą mieć oporność naturalną na makrolidy z powodu braku zdolności makrolidu do przenikania przez zewnętrzną część błony komórkowej. Makrolidy o lepszym przenikaniu mogą wykazywać działanie na niektóre bakterie Gram-ujemne. Bakterie Gram-ujemne mogą również wytwarzać metylazę rybosomalną lub enzymy inaktywujące makrolidy.

Wartości graniczne
Poniżej przedstawiono wartości graniczne stężeń azytromycyny, określające przedziały wrażliwości typowych patogenów bakteryjnych, wg. EUCAST (Europejski Komitet ds. Oznaczania Wrażliwości Drobnoustrojów, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Drobnoustroje	Graniczne wartości wrażliwości [mg/l]
	Wrażliwe (mg/l)	Oporne [mg/l]
Staphylococcus spp.	≤1	>2
Streptococcus spp. (grupy A, B, C, G)	≤0,25	>0,5
Streptococcus pneumoniae	≤0,25	>0,5
Haemophilus influenzae	≤0,12	>4
Moraxella catarrhalis	≤0,25	>0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤0,25	>0,5

Wrażliwość
Rozpowszechnienie występowania oporności nabytej poszczególnych gatunków może różnić się w zależności od obszaru geograficznego oraz zmieniać wraz z upływem czasu, w związku z tym zaleca się korzystanie z lokalnych informacji na temat oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć porady ekspertów, gdy rozpowszechnienie oporności w danym regionie jest na tyle duże, że przydatność produktu w leczeniu co najmniej niektórych rodzajów zakażeń jest wątpliwa.

Tabela wrażliwości

Gatunki zwykle wrażliwe

Gram-dodatnie bakterie tlenowe
Mycobacterium avium^©
Streptococcus pyogenes¹

Gram-ujemne bakterie tlenowe
Haemophilus influenzae⁵
Moraxella catarrhalis^©
Neisseria gonorrhoeae

Inne drobnoustroje
Chlamydophila pneumoniae^©
Chlamydia trachomatis^©
Legionella spp.^©
Mycoplasma pneumoniae^©

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Gram-dodatnie bakterie tlenowe
Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycyline)
Staphylococcus aureus (oporne na metycyline)⁺
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus agalactiae

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Bakterie Gram-ujemne
Escherichia coli
Klebsiella spp.
Pseudomonas aeruginosa

^© W czasie przygotowania publikacji brakowało aktualnych danych. W literaturze podstawowej, w standardowych publikacjach i wytycznych dotyczących leczenia zakłada się występowanie wrażliwości.
¹ W niektórych badaniach współczynnik wrażliwości wynosi ≥10%.
⁵ Gatunki, które wykazują pośrednią naturalną wrażliwość, w przypadku braku mechanizmów oporności nabytej.
⁺ Oporność większa niż 50% w co najmniej jednym kraju Unii Europejskiej.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Biodostępność azytromycyny po podaniu doustnym wynosi około 37%. Największe stężenie w osoczu osiągane jest po 2-3 godzinach. Stężenie maksymalne (Cmax) po podaniu doustnym jednorazowej dawki 500 mg wynosiło około 0,4 µg/ml.

Dystrybucja
Po doustnym przyjęciu, azytromycyna przenika do wielu tkanek organizmu. W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że stężenia azytromycyny w tkankach są znacząco większe (do 50-krotnie) niż w osoczu, co świadczy to o tym, że azytromycyna jest w znacznym stopniu wiązana w tkankach. Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg stężenie w tkankach docelowych, np. w płucu, migdalku i gruczole krokowym, przekracza MIC90 dla prawdopodobnych patogenów. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach znaleziono duże stężenia azytromycyny w fagocytach. Zaobserwowano również, że w czasie aktywnej fagocytozy azytromycyna jest uwalniana w stężeniach wyższych niż podczas uwalniania z nieaktywnych fagocytów. W związku z tym stężenia azytromycyny zmierzone w ogniskach zapalnych podczas badań na zwierzętach, były wysokie. Wiązanie się azytromycyny z białkami osocza jest zmienne, zależnie od stężenia w surowicy, i waha się od 12% przy stężeniu 0,5 µg/ml do 52% przy stężeniu 0,05 µg/ml. Obliczono, że średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi (VVss) wynosi około 31,1 l/kg.

Metabolizm i eliminacja
Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza jest ściśle związany z okresem półtrwania w tkankach, wynoszącym od 2 do 4 dni. Około 12% dawki po podaniu dożylnym wydalane jest w niezmienionej postaci w moczu w ciągu 3 dni. Szczególnie wysokie stężenie niezmienionej azytromycyny stwierdzono w żółci. W żółci wykryto również dziesięć metabolitów, które powstawały przez N- i O-demetylację, hydroksylację dezozaminy i pierścieni aplikonowych oraz poprzez rozszczepianie koningatów kladynozowych. Porównanie wyników ciekłej chromatografii i analizy mikrobiologicznej wskazuje, że metabolity azytromycyny nie mają aktywności mikrobiologicznej.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek
Po podaniu azytromycyny w jednorazowej dawce doustnej 1 g, wartości Cmax i AUC0-120 zwiększały się, odpowiednio, o 5,1% oraz 4,2% u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR – współczynnik przesączania klebuszkowego 10-80 ml/min) w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością nerek (GFR >80 ml/min). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek średnie wartości Cmax i AUC0-120 zwiększały się, odpowiednio, o 61% i 35% w porównaniu do wartości prawidłowych.

Niewydolność wątroby
Nie ma dowodów na wyraźną zmianę parametrów farmakokinetycznych azytromycyny w surowicy u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U tych pacjentów wydalanie azytromycyny z moczem wydaje się zwiększać, prawdopodobnie w celu kompensacji zmniejszonego klirensu wątrobowego.

Pacjenci w podeszłym wieku
Farmakokinetyka azytromycyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zbliżona do opisywanej u młodych dorosłych; jednakże u pacjentek w podeszłym wieku maksymalne stężenia były większe (zwiększone o 30-50%), ale nie dochodziło do znaczącej kumulacji leku. Po 5-dniowym leczeniu azytromycyną u ochotników w podeszłym wieku (>65 lat), zawsze występowały większe wartości AUC (29%), niż u młodych ochotników (<45 lat). Różnice te nie są jednak klinicznie istotne, w związku z czym nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.

Dzieci i młodzież
Farmakokinetykę azytromycyny badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat, którym podawano lek w postaci kapsułek, granulatu lub zawiesiny. Azytromycynę podawano w dawce 10 mg/kg mc. w pierwszym dniu badania, następnie w dawce 5 mg/kg mc. od 2. do 5. dnia badania, osiągnięte stężenia maksymalne Cmax, wynoszące 224 µg/l u dzieci w wieku od 7,5 miesiąca do 5 lat oraz 383 µg/l u dzieci w wieku od 6 do 15 lat, były nieznacznie mniejsze niż stężenia u osób dorosłych. Wartość t1/2 (36 godzin) u starszych dzieci mieściła się w zakresie wartości występujących u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach azytromycynę podawano w dawkach 40-krotnie przekraczających kliniczne dawki terapeutyczne i stwierdzono, że powodowała ona przemijającą fosfolipidozę, ale zasadniczo bez występujących w następstwie objawów toksyczności.

W badaniach elektrofizjologicznych wykazano, że azytromycyna wydłuża odstęp QT.

Rakotwórczość
Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego, ponieważ produkt leczniczy jest wskazany jedynie do krótkotrwałego stosowania. W innych badaniach nie obserwowano objawów wskazujących na działanie rakotwórcze.

Genotoksyczność
Nie wykazano mutagennego działania azytromycyny w standardowych badaniach mutacji genowych i chromosomowych w warunkach in vivo oraz in vitro.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa
W badaniach embriotoksyczności u myszy i szczurów nie stwierdzono działania teratogennego. U szczurów podawanie azytromycyny w dawce 100 do 200 mg/kg mc. na dobę prowadziło do niewielkiego opóźnienia kostnienia u płodu oraz przybierania masy ciała u matek. W badaniach na szczurach, dotyczących okresu okołoporodowego i pourodzeniowego, obserwowano lekkie opóźnienie w rozwoju fizycznym i ruchowym w wyniku podawania azytromycyny w dawce co najmniej 50 mg/kg mc. na dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna
Skrobia żelowana, ziemiaczana
Sodu laurylosiarczan
Hypromeloza 4,0-6,0 mPa s
Kroskarmeloza sodowa
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian

Otoczka tabletek o mocy 250 mg
Opadry Y-1-7000 o składzie:
Hypromeloza 5 cP
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 400

Otoczka tabletek o mocy 500 mg
Opadry QX321A180025 White o składzie:
Kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poli(winylowego)
Tytanu dwutlenek (E 171)
Talk
Glicerolu monokaprylokapronian
Alkohol poliwinylowy

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowań

Azithromycin Krka, 250 mg, tabletki powlekane
4 lub 6 powlekanych tabletek umieszczonych w blistrach PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku

Azithromycin Krka, 500 mg, tabletki powlekane
2, 3 lub 30 powlekanych tabletek umieszczonych w blistrach PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto
Śmarięska cesta 6
8501 Novo mesto
Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Azithromycin Krka, 250 mg, tabletki powlekane
Pozwolenie nr 21968

Azithromycin Krka, 500 mg, tabletki powlekane
Pozwolenie nr 21969

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02.07.2014 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14.02.2020 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

08.08.2022 r.