Ulotka: Bortezomib Zentiva, Proszek (3,5 mg)
Spis treści
1. Nazwa produktu leczniczego
Bortezomib Zentiva, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
2. Skład jakościowy i ilościowy
Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego).
Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu.
Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. Postać farmaceutyczna
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.
4.1. Wskazania do stosowania
Bortezomib Zentiva jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego.
Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.
4.2. Dawkowanie i sposób podawania
Leczenie musi być rozpoczęte pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednak produkt Bortezomib Zentiva może być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w stosowaniu chemioterapii. Bortezomib Zentiva musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz punkt 6.6).
Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)
Monoterapia
Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii
Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m2 zmniejszona do 1,0 mg/m2; dawka 1,0 mg/m2 zmniejszona do 0,7 mg/m2). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.
Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia
Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia.
Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.
| Stopień neuropatii | Modyfikacja dawkowania |
|---|---|
| Stopień 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji | Brak |
| Stopień 1. z bólem lub Stopień 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL)) | Redukcja dawki bortezomibu do 1,0 mg/m2 lub zmiana schematu leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m2 raz w tygodniu |
| Stopień 2. z bólem lub Stopień 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki) | Należy przerwać leczenie bortezomibem do momentu ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem Bortezomib Zentiva należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz w tygodniu. |
| Stopień 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna | Należy odstawić bortezomib. |
W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0.
Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną
Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia bortezomibem we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu bortezomibu.
Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.
Skojarzona terapia z deksametazonem
Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem.
Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.
Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim
Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych
Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem
Bortezomib jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia.
W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. Pierwszego tygodnia w każdym cyklu bortezomibu. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.
Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem
Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:
- Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 109/l
- Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy
Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
| Toksyczność | Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku |
|---|---|
| Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie | W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25% |
| Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 109/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) | Należy wstrzymać terapię bortezomibem |
| Jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu) | Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2) |
| Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 | Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i/lub zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1. |
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)
Terapia skojarzona z deksametazonem
Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.
Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem
Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.
Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4).
Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.
Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia
W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.
Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)
Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP)
Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Zaleca się podanie sześciu cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2.
Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem.
Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza
Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:
- Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 500/μl
- Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony
- Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl
- Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy
Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. (patrz także punkt 4.4). Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii.
| Nasilenie zaburzeń czynności wątroby | Stężenie bilirubiny | Aktywność AspAT | Dostosowanie dawki początkowej |
|---|---|---|---|
| Łagodne | ≤ 1,0x GGN | > GGN | Brak |
| > 1,0x – 1,5x GGN | Jakakolwiek | Brak | |
| Umiarkowane | > 1,5x – 3x GGN | Jakakolwiek | Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m2 w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2. |
| Ciężkie | > 3x GGN | Jakakolwiek |
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2).
Sposób podawania
Bortezomib Zentiva proszek o mocy 3,5 mg jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. Bortezomibu Zentiva nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem.
Wstrzyknięcie dożylne
Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Zentiva o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Zentiva powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.
Wstrzyknięcie podskórne
Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Zentiva o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć.
W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym, zaleca się podawać podskórnie roztwór o mniejszym stężeniu (rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne.
4.3. Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.
W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach tych produktów.
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
Podanie dooponowe
Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Nie wolno podawać bortezomibu dooponowo.
Działanie toksyczne na przewód pokarmowy
Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit; z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani.
Toksyczność hematologiczna
Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µl.
Uczynnienie wirusa półpaśca
U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.
Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)
Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML.
Neuropatia obwodowa
Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.
Drgawki
Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki.
Niedociśnienie
Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała.
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)
Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.
Niewydolność serca
Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca.
Badania elektrokardiograficzne (EKG)
W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT.
Choroby płuc
Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii.
Zaburzenia czynności nerek
Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim.
Zaburzenia czynności wątroby
Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Reakcje wątroby
U pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.
Zespół rozpadu guza
Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza.
Skojarzone stosowanie produktów leczniczych
Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4.
Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi
Reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często.
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.
Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35%. Pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir).
Badanie z omeprazolem, silnym inhibitorem CYP2C19, nie wykazało znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.
Badanie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, wykazało średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca).
Badanie z deksametazonem, słabym induktorem CYP3A4, wykazało brak istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.
Badania z melfalanem i prednizonem wykazały zwiększenie średniego AUC bortezomibu o 17%, co nie jest uważane za istotne klinicznie.
U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.
Ciąża
Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. W trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.
Płodność
Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, jeśli wystąpią te objawy.
4.8. Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych – Szpiczak mnogi
Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana.
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działanie niepożądane |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Często | półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc, opryszczka zwykła, zakażenie grzybicze |
| Niezbyt często | zakażenie, zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, posocznica (w tym wstrząs septyczny), odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, bakteriemia, jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry, zakażenie ucha, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba | |
| Rzadko | zapalenie opon mózgowych, zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia | |
| Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone | Rzadko | nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Bardzo często | małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość |
| Często | leukopenia, limfopenia | |
| Niezbyt często | pancytopenia, neutropenia z gorączką, koagulopatia, leukocytoza, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna | |
| Rzadko | rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza, zespół nadlepkości, mikroangiopatia zakrzepowa, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Niezbyt często | obrzęk naczyniowy, nadwrażliwość |
| Rzadko | wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja kompleksów immunologicznych Typu III | |
| Zaburzenia endokrynologiczne | Niezbyt często | zespół Cushing’a, nadczynność tarczycy, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego |
| Rzadko | niedoczynność tarczycy | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Bardzo często | zmniejszenie apetytu |
| Często | odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, nieprawidłowa glikemia, hipokalcemia, nieprawidłowe wyniki badań enzymów | |
| Niezbyt często | zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hipernatremia, cukrzyca, retencja płynów | |
| Rzadko | hipermagnezemia, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, nadmiar płynów, hipochloremia, hipowolemia, hiperchloremia, hiperfosfatemia, niedobór witamin B | |
| Zaburzenia psychiczne | Często | zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu |
| Niezbyt często | zaburzenia psychiczne, omamy, zaburzenia psychotyczne, splątanie, niepokój | |
| Rzadko | myśli samobójcze, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido | |
| Zaburzenia układu nerwowego | Bardzo często | neuropatie, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból |
| Często | neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy, zaburzenia smaku, letarg, ból głowy | |
| Niezbyt często | drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, zaburzenia pamięci, encefalopatia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa | |
| Rzadko | krwotok wewnątrzczaszkowy, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych, porażenie, niedowład, zespół Guillain-Barré, polineuropatia demielinizacyjna | |
| Zaburzenia oka | Często | obrzęk oka, nieprawidłowe widzenie, zapalenie spojówek |
| Niezbyt często | krwotok w gałce ocznej, zakażenie powieki, gradówka, zapalenie powieki, zapalenie gałki ocznej, podwójne widzenie, zespół suchego oka, podrażnienie oka, ból oka, nasilone łzawienie | |
| Rzadko | uszkodzenie rogówki, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, neuropatia wzrokowa, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie) | |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Często | zawroty głowy |
| Niezbyt często | zaburzenie słuchu (w tym szumy), zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu | |
| Rzadko | krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego | |
| Zaburzenia serca | Niezbyt często | tamponada serca, zatrzymanie krążenia i oddechu, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), arytmia, tachykardia, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia, kardiomiopatia, dysfunkcja komór, bradykardia |
| Rzadko | trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca | |
| Zaburzenia naczyniowe | Często | niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie |
| Niezbyt często | incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył, zapaść krążeniowa, zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie, krwiak, słabe krążenie obwodowe, zapalenie naczyń | |
| Rzadko | zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn | |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Często | duszność, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych, kaszel |
| Niezbyt często | zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe, skurcz oskrzeli, POChP, niedotlenienie krwi, zapalenie opłucnej, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia | |
| Rzadko | niewydolność oddechowa, ARDS, bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, zwłóknienie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | nudności i wymioty, biegunka, zaparcia |
| Często | krwotok żołądkowo-jelitowy, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból brzucha, zaburzenia w jamie ustnej, wzdęcia | |
| Niezbyt często | zapalenie trzustki, krwawe wymioty, obrzęk warg, niedrożność żołądka i jelit, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, zapalenie jelita grubego, dysfagia, zespół jelita drażliwego | |
| Rzadko | ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzęk języka, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Często | nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych |
| Niezbyt często | hepatotoksyczność, zapalenie wątroby, cholestaza | |
| Rzadko | niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często | wysypka, świąd, rumień, suchość skóry |
| Niezbyt często | rumień wielopostaciowy, pokrzywka, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie skóry, zaburzenia włosów, wybroczyny, siniak, plamica, guzki na skórze, łuszczyca, zwiększona potliwość, trądzik, pęcherze | |
| Rzadko | zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, stwardnienie skóry, łojotok, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Bardzo często | ból mięśniowo-kostny |
| Często | kurcze mięśni, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej | |
| Niezbyt często | drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów, sztywność stawów, miopatie | |
| Rzadko | rabdomioliza, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości | |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Często | zaburzenia nerek |
| Niezbyt często | ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, zakażenie dróg moczowych, krwiomocz, zastój moczu, białkomocz, azotemia, skąpomocz, częstomocz | |
| Rzadko | podrażnienie pęcherza moczowego | |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Niezbyt często | krwotok z pochwy, ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji |
| Rzadko | zaburzenia jąder, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza | |
| Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne | Rzadko | aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często | gorączka, zmęczenie, astenia |
| Często | obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból, złe samopoczucie | |
| Niezbyt często | ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, obrzęk twarzy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia błon śluzowych, ból w klatce piersiowej, wynaczynienie, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego | |
| Rzadko | zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, przepuklina, upośledzone gojenie | |
| Badania diagnostyczne | Często | zmniejszenie masy ciała |
| Niezbyt często | hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi | |
| Rzadko | nieprawidłowe stężenie gazów we krwi, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT), nieprawidłowy wynik INR | |
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Niezbyt często | upadek, kontuzja |
| Rzadko | reakcja poprzetoczeniowa, złamania, dreszcze, uraz twarzy, uraz stawu, oparzenia, skaleczenia | |
| Procedury medyczne i chirurgiczne | Rzadko | aktywacja makrofagów |
Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)
Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240 pacjentów z MCL leczonych w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) w porównaniu z pacjentami leczonymi R-CHOP był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (BR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%).
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działanie niepożądane |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Bardzo często | zapalenie płuc |
| Często | posocznica, półpasiec, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenia bakteryjne, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, opryszczka zwykła | |
| Niezbyt często | zakażenie WZW B, odoskrzelowe zapalenie płuc | |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Bardzo często | trombocytopenia, neutropenia z gorączką, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia |
| Niezbyt często | pancytopenia | |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Często | nadwrażliwość |
| Niezbyt często | reakcja anafilaktyczna | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Bardzo często | zmniejszenie apetytu |
| Często | hipokaliemia, nieprawidłowa glikemia, hiponatremia, cukrzyca, retencja płynów | |
| Niezbyt często | zespół rozpadu guza | |
| Zaburzenia psychiczne | Często | zaburzenia snu |
| Zaburzenia układu nerwowego | Bardzo często | obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból |
| Często | neuropatie, neuropatia ruchowa, utrata świadomości, encefalopatia, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku, neuropatia autonomiczna | |
| Niezbyt często | brak równowagi układu autonomicznego | |
| Zaburzenia oka | Często | nieprawidłowe widzenie |
| Zaburzenia ucha i błędnika | Często | zaburzenie słuchu (w tym szumy) |
| Niezbyt często | zawroty głowy, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie) | |
| Zaburzenia serca | Często | migotanie serca, arytmia, niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór |
| Niezbyt często | zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny) | |
| Zaburzenia naczyniowe | Często | nadciśnienie, niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Często | duszność, kaszel, czkawka |
| Niezbyt często | ARDS, zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry) | |
| Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | nudności i wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zaparcia |
| Często | krwawienie z żołądka i jelit, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit, ból brzucha | |
| Niezbyt często | zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile) | |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Często | hepatotoksyczność |
| Niezbyt często | niewydolność wątroby | |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo często | zaburzenia włosów |
| Często | świąd, zapalenie skóry, wysypka | |
| Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | Często | kurcze mięśni, ból mięśniowo-kostny, ból kończyn |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Często | zakażenie dróg moczowych |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często | gorączka, zmęczenie, astenia |
| Często | obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie | |
| Badania diagnostyczne | Często | hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała |
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
4.9. Przedawkowanie
U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem.
Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).
5.1. Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01
Mechanizm działania
Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci.
Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. Hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne (t1/2 wynoszący 20 minut).
Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB).
Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego
Przeprowadzono badanie MMY-3002 VISTA z udziałem 682 pacjentów porównujące bortezomib w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (B+M+P) vs. melfalan z prednizonem (M+P). Stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy B+M+P. Mediana przeżywalności w grupie B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy M+P.
| Punkt końcowy badania skuteczności terapii | B + M + P n = 344 | M + P n = 338 |
|---|---|---|
| Czas do progresji choroby – Mediana (95% CI) | 20,7 mo (17,6; 24,7) | 15,0 mo (14,1; 17,9) |
| Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli – Mediana (95% CI) | 56,4 mo (52,8; 60,9) | 43,1 mo (35,3; 48,3) |
| CR n (%) | 102 (30) | 12 (4) |
| PR n (%) | 136 (40) | 103 (31) |
| CR + PR n (%) | 238 (71) | 115 (35) |
Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych
W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem (BDx) porównano ze skojarzeniem winkrystyna-doksorubicyna-deksametazon (VDDx). Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie BDx.
| Punkty końcowe | BDx | VDDx | OR; 95% CI; wartość p |
|---|---|---|---|
| RR (po indukcji) CR+nCR / CR+nCR+VGPR+PR % | 14,6 (10,4; 19,7) / 77,1 (71,2; 82,2) | 6,2 (3,5; 10,0) / 60,7 (54,3; 66,9) | 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 / 2,18 (1,46; 3,24); <0,001 |
| RR (po przeszczepieniu) CR+nCR / CR+nCR+VGPR+PR % | 37,5 (31,4; 44,0) / 79,6 (73,9; 84,5) | 23,1 (18,0; 29,0) / 74,4 (68,4; 79,8) | 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 / 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 |
W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem (BTDx) porównano z terapią talidomid-deksametazon (TDx).
| Punkty końcowe | BTDx | TDx | OR; 95% CI; wartość p |
|---|---|---|---|
| RR (po indukcji) CR+nCR / CR+nCR+PR % | 49,2 (40,4; 58,1) / 84,6 (77,2; 90,3) | 17,3 (11,2; 25,0) / 61,4 (52,4; 69,9) | 4,63 (2,61; 8,22); <0,001 / 3,46 (1,90; 6,27); <0,001 |
| RR (po przeszczepieniu) CR+nCR / CR+nCR+PR % | 55,4 (46,4; 64,1) / 77,7 (69,6; 84,5) | 34,6 (26,4; 43,6) / 56,7 (47,6; 65,5) | 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 / 2,66 (1,55; 4,57); <0,001 |
Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego
W badaniu klinicznym III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem (669 pacjentów) leczenie bortezomibem doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem.
Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL)
Badanie LYM-3002 porównywało BR-CAP (n=243) z R-CHOP (n=244) u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL. Mediana PFS wg IRC wyniosła 24,7 miesięcy w grupie BR-CAP wobec 14,4 miesięcy w grupie R-CHOP (HR=0,63; p<0,001).
| Punkt końcowy skuteczności | BR-CAP | R-CHOP |
|---|---|---|
| Liczba pacjentów ITT | 243 | 244 |
| Przeżycie bez progresji – Zdarzenia n (%) | 133 (54,7%) | 165 (67,6%) |
| Mediana (95% CI) (miesiące) | 24,7 (19,8; 31,8) | 14,4 (12; 16,9) |
| Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu) n(%) | 122 (53,3%) | 95 (41,7%) |
| Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR) n(%) | 211 (92,1%) | 204 (89,5%) |
Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 90,7 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP (HR=0,66; p=0,001).
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkt 4.2).
5.2. Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m2 lub 1,3 mg/m2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml.
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l. Stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%.
Metabolizm
Bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, nieaktywnych jako inhibitory proteasomu 26S.
Eliminacja
Średni okres połowicznej eliminacji (t1/2) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin.
Specjalne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby
Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek
Parametry farmakokinetyczne bortezomibu były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek.
Wiek
Klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bortezomib w teście aberracji chromosomalnych in vitro wykazał dodatnią aktywność klastogenną. Bortezomib nie działał genotoksycznie w testach mutagenności (test Ames) i in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy.
Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki.
W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet.
W badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, obwodowa neuropatia oraz niewielkie zmiany w nerkach.
Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem.
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Mannitol (E421)
6.2. Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
6.3. Okres ważności
Zamknięta fiolka
3 lata
Roztwór po rozcieńczeniu:
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki, w jakich był przechowywany przed użyciem odpowiada użytkownik. Roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 dni w temperaturze 25°C, przy 60% wilgotności względnej lub przez 15 dni w temperaturze 5±3°C, przechowywany w miejscu bez dostępu światła, zarówno w fiolce jak i w strzykawce z polipropylenu.
6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5. Rodzaj i zawartość opakowania
Bortezomib Zentiva 3,5 mg jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła typu I 10R (objętość nominalna 10 ml) z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką (zamknięcie typu flip-off), w tekturowym pudełku.
Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku.
6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Ogólne środki ostrożności
Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu Bortezomib Zentiva. By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną.
Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem Bortezomib Zentiva, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.
Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Zentiva dooponowo.
Instrukcje dotyczące rozcieńczania
Wstrzyknięcie dożylne
Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Zentiva musi zostać rozpuszczona w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.
Wstrzyknięcie podskórne
Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Zentiva musi zostać rozpuszczona w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu.
Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić.
Usuwanie leku
Produkt Bortezomib Zentiva jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu
Zentiva k.s., U kabelovny 130, Praga 10, Dolni Měcholupy 102 37, Republika Czeska
8. Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu
Pozwolenie nr: 22837
9. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.11.2015
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20.01.2020
