Bortezomib Zentiva, Proszek (1 mg)

Ulotka: Bortezomib Zentiva, Proszek (1 mg)

1. Nazwa produktu leczniczego

Bortezomib Zentiva, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. Skład jakościowy i ilościowy

Każda fiolka zawiera 1 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego).

Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. Postać farmaceutyczna

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

4.1. Wskazania do stosowania

Bortezomib Zentiva jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego.

Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie musi być rozpoczęte pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednak produkt leczniczy Bortezomib Zentiva może być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w stosowaniu chemioterapii. Bortezomib Zentiva musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)

Monoterapia

Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii

Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4).

Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m² zmniejszona do 1,0 mg/m²; dawka 1,0 mg/m² zmniejszona do 0,7 mg/m²). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia

Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.

Stopień neuropatii	Modyfikacja dawkowania
Stopień 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji	Brak
Stopień 1. z bólem lub Stopień 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL))	Redukcja dawki bortezomibu do 1,0 mg/m2 lub zmiana schematu leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m2 raz w tygodniu
Stopień 2. z bólem lub Stopień 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki)	Należy przerwać leczenie bortezomibem do momentu ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie produktem Bortezomib Zentiva należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz w tygodniu.
Stopień 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna	Bortezomib należy odstawić.

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia bortezomibem we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu bortezomibu.

Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli.

Skojarzona terapia z deksametazonem

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem.

Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Bortezomib jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. Pierwszego tygodnia w każdym cyklu bortezomibu. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10⁹/l
• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy

Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku
Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu – jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie	W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%
Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 109/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię bortezomibem
Jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu)	Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)
Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3	Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i/lub zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii)

Terapia skojarzona z deksametazonem

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.

Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.

Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP)

Bortezomib podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Zaleca się podanie sześciu cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu.

Rytuksymab podaje się w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² i doksorubicyna w dawce 50 mg/m² dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu. Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m² we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii.

Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Nasilenie zaburzeń czynności wątroby	Stężenie bilirubiny	Aktywność AspAT	Dostosowanie dawki początkowej
Łagodne	≤ 1,0 x GGN	> GGN	Brak
	> 1,0 x – 1,5 x GGN	Jakakolwiek	Brak
Umiarkowane	> 1,5 x – 3 x GGN	Jakakolwiek	Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m2 w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2.
Ciężkie	> 3 x GGN	Jakakolwiek

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m² pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy.

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania

Bortezomib Zentiva proszek o mocy 1 mg jest dostępny do sporządzania wyłącznie roztworu do wstrzykiwań dożylnych. Bortezomibu Zentiva nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem.

Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach tych produktów.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży.

Podanie dooponowe

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu bortezomibu dooponowo. Bortezomib podaje się wyłącznie dożylnie. Nie wolno podawać bortezomibu dooponowo.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit; z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani.

Toksyczność hematologiczna

Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości.

Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µl.

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.

Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV)

Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML.

Neuropatia obwodowa

Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki.

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT.

Choroby płuc

Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii.

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych.

Reakcje wątroby

U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza.

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4.

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Obserwowano niezbyt często reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35%. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir).

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, wykazało średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca).

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. W trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni.

Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib w badaniach klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc, opryszczka zwykła, zakażenie grzybicze
	Niezbyt często	zakażenie, zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, posocznica (w tym wstrząs septyczny), odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu, bakteriemia, jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry, zakażenie ucha, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba
	Rzadko	zapalenie opon mózgowych, zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość
	Często	leukopenia, limfopenia
	Niezbyt często	pancytopenia, neutropenia z gorączką, koagulopatia, leukocytoza, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna
	Rzadko	rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza, zespół nadlepkości, mikroangiopatia zakrzepowa, skaza krwotoczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	obrzęk naczyniowy, nadwrażliwość
	Rzadko	wstrząs anafilaktyczny, amyloidoza, reakcja kompleksów immunologicznych Typu III
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	zespół Cushing’a, nadczynność tarczycy, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego
	Rzadko	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
	Często	odwodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, nieprawidłowa glikemia, hipokalcemia, nieprawidłowe wyniki badań enzymów
	Niezbyt często	zespół rozpadu guza, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hipernatremia, cukrzyca, retencja płynów
	Rzadko	hipermagnezemia, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, hipochloremia, hipowolemia, hiperchloremia, hiperfosfatemia
Zaburzenia psychiczne	Często	zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu
	Niezbyt często	zaburzenia psychiczne, omamy, zaburzenia psychotyczne, splątanie, niepokój
	Rzadko	myśli samobójcze, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	neuropatie, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból
	Często	neuropatia ruchowa, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy, zaburzenia smaku, letarg, ból głowy
	Niezbyt często	drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, zaburzenia pamięci, encefalopatia, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa
	Rzadko	krwotok wewnątrzczaszkowy, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych, porażenie, niedowład, zespół Guillain-Barré, polineuropatia demielinizacyjna
Zaburzenia oka	Często	obrzęk oka, nieprawidłowe widzenie, zapalenie spojówek
	Niezbyt często	krwotok w gałce ocznej, zakażenie powieki, gradówka, zapalenie powieki, zapalenie gałki ocznej, podwójne widzenie, zespół suchego oka, podrażnienie oka, ból oka
	Rzadko	uszkodzenie rogówki, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, neuropatia wzrokowa, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy
	Niezbyt często	zaburzenie słuchu (w tym szumy), zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu
	Rzadko	krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego
Zaburzenia serca	Niezbyt często	tamponada serca, zatrzymanie krążenia i oddechu, migotanie serca, niewydolność serca, arytmia, tachykardia, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia, kardiomiopatia, dysfunkcja komór, bradykardia
	Rzadko	trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, Torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca
Zaburzenia naczyniowe	Często	niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie
	Niezbyt często	incydent naczyniowo-mózgowy, zakrzepica żył głębokich, krwotok, zakrzepowe zapalenie żył, zapaść krążeniowa, zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie, krwiak, zapalenie naczyń
	Rzadko	zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, niewydolność żylna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	duszność, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych, kaszel
	Niezbyt często	zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc, krwawienie pęcherzykowe, skurcz oskrzeli, POChP, niedotlenienie krwi, zapalenie opłucnej, czkawka
	Rzadko	niewydolność oddechowa, ARDS, bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, zwłóknienie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności i wymioty, biegunka, zaparcia
	Często	krwotok żołądkowo-jelitowy, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból brzucha, wzdęcia
	Niezbyt często	zapalenie trzustki, krwawe wymioty, obrzęk warg, niedrożność żołądka i jelit, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelit, zapalenie żołądka, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, zapalenie jelita grubego, dysfagia, zespół jelita drażliwego
	Rzadko	ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzęk języka, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych
	Niezbyt często	hepatotoksyczność, zapalenie wątroby, cholestaza
	Rzadko	niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	wysypka, świąd, rumień, suchość skóry
	Niezbyt często	rumień wielopostaciowy, pokrzywka, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, zapalenie skóry, zaburzenia włosów, wybroczyny, siniak, plamica, łuszczyca, zwiększona potliwość, odleżyny, trądzik, pęcherze
	Rzadko	zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, stwardnienie skóry, łojotok, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból mięśniowo-kostny
	Często	kurcze mięśni, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej
	Niezbyt często	drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów, sztywność stawów, miopatie
	Rzadko	rabdomioliza, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zaburzenia nerek
	Niezbyt często	ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, zakażenie dróg moczowych, krwiomocz, zastój moczu, białkomocz, azotemia, skąpomocz, częstomocz
	Rzadko	podrażnienie pęcherza moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	krwotok z pochwy, ból narządów płciowych, zaburzenia erekcji
	Rzadko	zaburzenia jąder, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, ból w miednicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Rzadko	aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka, zmęczenie, astenia
	Często	obrzęki, dreszcze, ból, złe samopoczucie
	Niezbyt często	ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego, obrzęk twarzy, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, wynaczynienie
	Rzadko	zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, przepuklina, upośledzone gojenie
Badania diagnostyczne	Często	zmniejszenie masy ciała
	Niezbyt często	hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego
	Rzadko	nieprawidłowe stężenie gazów we krwi, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT), nieprawidłowy wynik INR
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	upadek, kontuzja
	Rzadko	reakcja poprzetoczeniowa, złamania, uraz twarzy, uraz stawu, oparzenia, skaleczenia
Procedury medyczne i chirurgiczne	Rzadko	aktywacja makrofagów

Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych BR-CAP w badaniu klinicznym

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	zapalenie płuc
	Często	posocznica, półpasiec, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenia bakteryjne, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych, zakażenie grzybicze, opryszczka zwykła
	Niezbyt często	zakażenie WZW B, odoskrzelowe zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	trombocytopenia, neutropenia z gorączką, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia
	Niezbyt często	pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	nadwrażliwość
	Niezbyt często	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
	Często	hipokaliemia, nieprawidłowa glikemia, hiponatremia, cukrzyca, retencja płynów
	Niezbyt często	zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Często	zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, nerwoból
	Często	neuropatie, neuropatia ruchowa, utrata świadomości, encefalopatia, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku, neuropatia autonomiczna
	Niezbyt często	brak równowagi układu autonomicznego
Zaburzenia oka	Często	nieprawidłowe widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zaburzenie słuchu (w tym szumy)
	Niezbyt często	zawroty głowy, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie)
Zaburzenia serca	Często	migotanie serca, arytmia, niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór
	Niezbyt często	zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny)
Zaburzenia naczyniowe	Często	nadciśnienie, niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	duszność, kaszel, czkawka
	Niezbyt często	ARDS, zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności i wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, zaparcia
	Często	krwawienie z żołądka i jelit, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit, ból brzucha
	Niezbyt często	zapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	hepatotoksyczność
	Niezbyt często	niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	zaburzenia włosów
	Często	świąd, zapalenie skóry, wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	kurcze mięśni, ból mięśniowo-kostny, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka, zmęczenie, astenia
	Często	obrzęki, dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Często	hiperbilirubinemia, nieprawidłowy proteinogram, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9. Przedawkowanie

U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem.

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi (podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym) oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała.

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę.

Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. Jest jednocześnie ponad 1 500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu.

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-kB).

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego

Przeprowadzono badanie MMY-3002 VISTA z udziałem 682 pacjentów. Mediana czasu obserwacji przy końcowej aktualizacji wynosiła 60,1 miesięcy. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P.

Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA

Punkt końcowy badania skuteczności terapii	B + M + P n = 344	M + P n = 338
Czas do progresji choroby – Zdarzenia n (%)	101 (29)	152 (45)
Mediana (95% CI)	20,7 mo (17,6; 24,7)	15,0 mo (14,1; 17,9)
Współczynnik ryzyka (95% CI); wartość p	0,54 (0,42-0,70); 0,000002
Liczba pacjentów, którzy przeżyli bez progresji – Zdarzenia n (%)	135 (39)	190 (56)
Mediana (95% CI)	18,3 mo (16,6; 21,7)	14,0 mo (11,1; 15,0)
Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli – Zdarzenia (zgony) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Mediana (95% CI)	56,4 mo (52,8; 60,9)	43,1 mo (35,3; 48,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI); wartość p	0,695 (0,567-0,852); 0,00043

Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem (BDx, n=240) porównano ze skojarzeniem winkrystyna-doksorubicyna-deksametazon (VDDx, n=242). Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem.

Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01

Punkty końcowe	BDx	VDDx	OR; 95% CI; wartość p
RR (po indukcji) CR+nCR / CR+nCR+VGPR+PR %	14,6 (10,4; 19,7) / 77,1 (71,2; 82,2)	6,2 (3,5; 10,0) / 60,7 (54,3; 66,9)	2,58 (1,37; 4,85); 0,003 / 2,18 (1,46; 3,24); <0,001
RR (po przeszczepieniu) CR+nCR / CR+nCR+VGPR+PR %	37,5 (31,4; 44,0) / 79,6 (73,9; 84,5)	23,1 (18,0; 29,0) / 74,4 (68,4; 79,8)	1,98 (1,33; 2,95); 0,001 / 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia bortezomibem w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem (BTDx, n=130) porównano z terapią talidomid-deksametazon (TDx, n=127).

Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010

Punkty końcowe	BTDx	TDx	OR; 95% CI; wartość p
RR (po indukcji) CR+nCR / CR+nCR+PR %	49,2 (40,4; 58,1) / 84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0) / 61,4 (52,4; 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); <0,001 / 3,46 (1,90; 6,27); <0,001
RR (po przeszczepieniu) CR+nCR / CR+nCR+PR %	55,4 (46,4; 64,1) / 77,7 (69,6; 84,5)	34,6 (26,4; 43,6) / 56,7 (47,6; 65,5)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001 / 2,66 (1,55; 4,57); <0,001

Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu były oceniane w badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem, obejmującym 669 pacjentów oraz w badaniu II fazy z 202 pacjentami. Leczenie bortezomibem doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem.

Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy – wyniki wskazują na przewagę bortezomibu w zakresie czasu do progresji (TTP), przeżywalności rocznej oraz odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do deksametazonu.

Bortezomib w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001)

Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45% u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib i pegylowana liposomalna doksorubicyna. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię bortezomibem w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących leczenie skojarzone.

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL)

Badanie LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo terapii BR-CAP (n=243) z terapią R-CHOP (n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL.

Tabela 15: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002

Punkt końcowy skuteczności	BR-CAP	R-CHOP
Liczba pacjentów ITT	243	244
Przeżycie bez progresji (IRC) – Zdarzenia n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)
Mediana (95% CI) (miesiące)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu) n(%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)
Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR) n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)

Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 90,7 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l. Stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%.

Metabolizm

Bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów.

Eliminacja

Średni okres połowicznej eliminacji (t1/2) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin.

Zaburzenia czynności wątroby

Znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne bortezomibu były porównywalne dla wszystkich grup pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek.

Wiek

Klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików teście aberracji chromosomalnych wykazał dodatnią aktywność klastogenną. Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy.

Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki.

W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet.

W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, obwodowa neuropatia oraz niewielkie zmiany w nerkach.

Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem.

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E421)

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3. Okres ważności

Zamknięta fiolka

3 lata

Roztwór po rozcieńczeniu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 dni w temperaturze 25°C, przy 60% wilgotności względnej lub 15 dni w temperaturze 5±3°C, przechowywany w miejscu bez dostępu światła, zarówno w fiolce jak i w strzykawce z polipropylenu.

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Bortezomib Zentiva 1 mg jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła typu I 6R (objętość nominalna 6 ml) z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką (zamknięcie typu flip-off), w tekturowym pudełku.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku.

6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Ogólne środki ostrożności

Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu Bortezomib Zentiva. By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną.

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Zentiva dooponowo.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania

Zawartość każdej fiolki 6 ml produktu Bortezomib Zentiva musi zostać odtworzona w 1 ml, 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.

Usuwanie produktu leczniczego

Produkt Bortezomib Zentiva jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Praga 10, Dolni Měcholupy 102 37, Republika Czeska

8. Numer pozwolenia na dopuszczenie do obrotu

Pozwolenie nr: 22836

9. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i data przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.11.2015

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20.01.2020